Способ получения тиопроизводных (—)-(цис-1,2-эпоксипропил)- фосфоновой кислоты

 

307570

ОП ИСАЙИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союа Советских

Социалистических

Республик

К П АТЕ НТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 26.XI.1968 (№ 1285882/1385067/23-4) МПК С 071 9/38

Приоритет 06.IX.1968 и 18.IX.1968, ¹ 758149 и 760684, США

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 21.VI.1971. Бюллетень ¹ 20

УД К 547.341.07 (088.8) Дата опубликования описания 19ХП1.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Бартон Грант Кристинсен, Маикл Уолтер Фордайс и Дэвид Брюс Рэндольф Джонстон (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк энд Ко, Инк» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

CIIOC05 l1OJIY IEH149 ТИОПРОИЗВОДИЫ (, (— )-(QHC-1,2ЭПОКСИ ПРОПИЛ)-ФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ,,о. о

СНЗ вЂ” СН вЂ” СН вЂ” Р— Х

"у

Изобретение относится к новому способу получения тиопроизводных (— ) — (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты общей формулы где Х вЂ” SR, У вЂ” NR<, Rg, SR, OR, галоид, R — углеводородный радикал, К и R2 — водород, углеводородный радикал.

Способ получения не описанных в литературе соединений основан на известном способе получения тиопроизводных фосфоновых кислот взаимодействием галоидангидридов соответствующих кислот с меркаптанами.

Эти соединения относятся к эффективным средствам ингибирования роста различных микроорганизмов и могут использоваться при лечении заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями у животных.

Способ получения тиопроизводных (— )(Чис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты заключается в том, что соответствующее галоидпроизводное подвергают взаимодействию с меркаптаном с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Процесс ведут в органическом растворителе, например бензоле, метаноле, пиридине, при охл аждении.

5 . Дитиоэфиры (— ) - (т(ис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты получают из дигалоидангидридов соответствующей кислоты, которые, в свою очередь, получают из (— ) - (цис-1,2эпоксипропил)-фосфоновой кислоты или ее со10 лей путем пх взаимодействия с галоидирующим агентом. В качестве галоидирующего агента используют треххлористый фосфор, пятихлористый фосфор, тионилхлорид, тионилфторид или тионилбромид и процесс ведут в

15 органическом растворителе, таком как хлороформ, бензол, толуол, а также пиридин, триэтиламин.

Взаимодействие дигалоидангидрида (— )(цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты с

20 меркаптаном осуществляется при охлаждении с помощью бани со льдом.

Соединения, для которых в формуле Х представляет SR, а У вЂ” OR, могут быть получены по следующему методу.

25 Сначала фосфоповую кислоту подвергают взамодействию с солью тяжелого металла, например нитрата серебра или нитрата золота. Полученную при этом диметаллическую соль фосфоновой кислоты обрабатывают за30 тем галоидным алкилом, например йодистый

307570 метил или этил, в результате образуется диэфир (— ) - (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, этот диэфир подвергается частичному гидролизу путем обработки щелочью с образованием эфиросоли фосфоновой кислоты. Это соединение обрабатывают галоидирующим агентом с образованием моногалоидапгидрида фосфоновой кислоты, а затем меркаптаном.

Пример 1. N N-диметиламид, хлорангидрид (— ) - (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты растворяют в 0,1 моль в 100 мл бензола, содержащего 0,1 моль триэтиламина.

Полученный раствор охлаждают до 5 С и к нему прибавляют при перемешивании 0,1 моль бензилмеркаптана с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси в процессе прибавления не поднималась выше 5 — 10 С.

После прибавления всего количества бензилмеркаптана реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

1 час. Выпавший в осадок хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают и после удаления растворителя из фильтрата получают желаемый $-бензил-N,N-диметиламид (— ) - (иис1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты.

При использовании в вышеописанной методике вместо бензилмеркаптана других меркаптанов — этилмеркаптана, тиофенола и метилмеркаптана, получены следующие производные фосфоновой кислоты:

S-этил-N,N-диметиламид (— ) - (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты;

S-фенил-N N-диметиламид (— ) - (иис-1,2эпоксипропил) -фосфоновой кислоты и

S-метил-N,N-диметиламид (— ) - (иис-1,2эпоксипропил) -фосфоновой кислоты.

Пример 2, 20 г сильнокислотной катионо-. обменной смолы сульфополистирольного типа (Дауэкс-50) в Н+-форме тщательно промывают этанолом. Затем смолу суспендируют в метаноле и полученную суспензию охлаждают до 0 С. Фенетиламмонийную соль (— ) - (иис1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (2 г) растворяют в 15 — 20 мл метанола, полученный раствор охлаждают до 0 С. Этот охлажденный раствор и суспензию катионообменной смолы смешивают и энергично встряхивают в течение 60 сек, после чего фильтруют в 20 мл метанола, содержащего два эквивалента пиридина. Затем к фильтрату прибавляют избыток пиридина и раствор упаривают почти досуха. К остатку после упаривания прибавляют избыток пиридина и фильтрат снова упаривают досуха, Операцию повторяют дважды, каждый раз прибавляя к остатку после упаривания свежую порцию пиридина. Остаток после последнего упаривания снова растворяют в пиридине и полученный раствор охлаждают до 0 С с помощью ледяной бани. К охлажденному раствору прибавляют при перемешивании и охлаждении два эквивалента (плюс 10 jq -ный избыток) тионилхлорида.

После завершения этой операции ледяную баню удаляют и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Полученный раствор дигалоидангидрида фосфоновой кислоты переносят в капельную воронку и медленно прибавляют при перемешивании и охлаждении ледяной баней к двум эквивалентам метилмеркаптана в 30 мл бензола.

После прибавления всего количества раствора ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Затем смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха. К остатку посл упаривания прибавляют аликвотные порции толуола и снова упаривают досуха. Операцию повторяют несколько раз для полного удаления из вещества следов пиридина. Полученный остаток обрабатывают эфиром и после упаривания эфира получает желаемый S,Sдиметил- (— ) - (иис - 1,2 - эпоксипропил) - фосфонат, При использовании в вышеописанной методике вместо метилмеркаптана других меркаптанов — тиофенола, бензилмеркаптана и этилмеркаптана получают $,$-фенил-(†)(иис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат, S,S-дибензил-(†)-(иис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат и

S,S-диэтил-(†)-(иис - 1,2-эпоксипропил)-фосфонат соответственно.

П р имер 3. 62 г фенетиламмонийной соли (— ) — (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты помещали в 390 мл водного раствора, содержащего 18,8 г (один эквивалент) бикарбоната натрия. К полученному раствору прибавляют по каплям при перемешивании водный раствор нитрата серебра (76,16 г; два эквивалента) . После прибавления всего количества нитрата серебра полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин. Затем эту смесь фильтруют и осадок на фильтре тщательно промывают водой, ацетоном и эфиром. Полученную таким образом дисеребряную соль (— ) - (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (74 г) суспендируют в 500 мл диметоксиэтана и к полученной суспензии прибавляют при перемешивании

64 г (два эквивалента) йодистого метила. Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании, поддерживая температуру 50—

60" С, после чего фильтруют и полученный фильтрат упаривают досуха. Остаток, содержащий диметиловый эфир (32 г), хроматографируют на колонке с 90 г силикагеля с использованием в качестве элюирующей жидкости хлороформа. Выделенный в результате хроматографии (18 г) диметиловый эфир (— ) - (uuc-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты растворяют в 50 мл воды и к полученному раствору медленно прибавляют при перемешивании 2,6 н. раствор гидроокиси натрия (0,9 эквивалента) . Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании, а затем упаривают досуха. В остатке после упаривания получено 15,7 г эфиросоли и 1,3 г

307570

Предмет изобретения

0 0

СН,— СН вЂ” CH — P — Х у

10 где Х вЂ” SR, У вЂ” NR, R>, SR, OR, галоид, R — углеводородный радикал, 15

Составитель Л. Карунина

Редактор Л. Г. Герасимова Техред 3. Н. Тараненко Корректоры: Е. Ласточкина и Л. Корогод

Заказ 2158/18 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 диметилового эфира. Эфиросоль (3 г) суспендируют в 100 мл бензола при перемешивании и полученную суспензию охлаждают ледяной баней. К охлажденной суспензии прибавляют при перемешивании один эквивалент (плюс

10 -ный избыток) тионилхлорида и после завершения прикапывания всего количества хлорирующего агента реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Затем реакционную смесь снова охлаждают на ледяной бане и с помощью барботера пропускают большой избыток бензилмеркаптана. Далее перемешивание и охлаждение смеси продолжают в течение 0,5 час, а затем ледяную баню убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре еще

0,5 час. Полученную реакционную смесь фильтруют и после упаривания фильтрата досуха получают 0-метил-S-бензил- (— ) - (иис1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

При использовании вместо бензилмеркаптана тиофенила, этилмеркаптана или бутилмеркаптана аналогично получают:

0-метил-S-фенил-(†) †(иис - 1,2 - эпоксипропил) -фосфонат;

0-метил-S - этил - (— ) - (иис - 1,2 - эпоксипропил) -фосфонат или

0-метил-S" áóòèë - (— ) - (иис - 1,2 - эпоксипропил) -фосфонат.

1. Способ получения тиопроизводных (— )— (иис-1,2-эпоксипроппл)-фосфоповой кислоты общей формулы

R, и R> — водород, углеводородный радикал, отличающийся тем, что соответствующее производное галоидангидрида (— ) - (иис-l,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты подвергают взаимодействию с меркаптаном в органическом растворителе, например бензоле, с последующим выделением целевого продукта изве25 стными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при охлаждении, например до

0 С.