Фосфоновой кислоты или ее производных

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

306629

Союз Советскиз

Социалистическик

Республик

Зависимый от патента М

МПК С 07f 9/38

С 07I 9)40

Заявлено 12.V 1969 (-М 1329408/23-4) Приоритет 15Л .1968, ¹ 729422, США

Комитет по делаю изобретений и открытий при Совете Мииистрса

СССР

УДК 547.341.273.26 118/07 (088,8) Опубликовано 11 VI.1971. Б!Оллстснь с 19

Дата опубликования описания 19 VII.1971

Автор изобретения

Иностранец

Раймонд Армонд Файерстоун (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк энд Компани, Инк (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (ЦОС-!,2-ЭПОКСИПРОПИЛ)*

ФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ,0

СН-„. — CH — CH — Р— ОК, !

ОК2

0 — 0 — S —, — 0 — S=-0

Изобретение относится к спосо6у получени>! алкилфосфоновых кислот, а именно (IIuc-1,2эпоксипропил) -фосфоновой кислоты или ее производных общей формулы где К! и К2 — водород, катион металла, замещенный аммоний, замещенный или незамещенньш алифатический, циклоалифатпческпй, аралифатический или гетероциклическ1ш радикал. Цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновая кислота и ее соли являются полезными антимикробными средствами, тормозящими рост как грамм-положительных, TBK и грамм-Отрицательных патогенных бактерий. Это дает возможность использовать (11ис-1,2-эпоксппропил) -фосфоновую кислоту или ее органические и неорганические соли в качестве антисептиков для удалеш1я микроорганизмов с фармацевтического, зубоврачебного и другого медицинского оборудования. Они также эффективно тормозят размножение нежелательных бактерий в воде, используемой в бумажном и лакокрасочном производствах.

Известен способ получения (11ис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты илп ее произ!

1оди1,!х, закс!1О !1!!О1!1!1йся в гом, что 1,2-пропеш1лфосфоновую кислоту пли ее производные подвергают взаимодействию с окислителем.

Предлагаемый способ получения (цис-1,25 эпоксипропил)-фосфоновой кислоты илп ее производных предусматривает использование друп1х фосфорных соединений, отличных от

1,2-пропеш1лфосфоповой кислоты илп ее производных. Это позволяет расширllть cûpül .ÂÓþ

10 базу для получения ценных антибиотиков.

Способ получсшгя (11!тс-1,2-эпоксипропил)фосфоново1! кислоты плп ее производных заключается в том, что соединения общей формулыы

15 или — Л -Л вЂ” и R — водород, катион металла, замещенный аммоний, замещенный или незаме3Q щенный алифатический, циклоалифатический, ЗОЕ5112И

II О

0 О О Г,Н,— СН- CH Р— 08, 08, Кч

0 !! ,S, 0 О 0

СН -- «Н — СН вЂ” Р— OR

ОВ;, 0.б г

В,,0 ОН= ОН вЂ” ОН, +

„8,, /

О Х 0

Ф

H,C— - (, H-- «Н — P- OR, 0Rg

<<А, ф г",, В.,О Он(1

+ 8-Ж.. ароматический или гетероциклический радикалы, подвергают lr llpeBall»lo пли об»y«eIIHIO ультрафиолетовым светом.

Нагрсванис циклических карбонатов, сульфитов, сульфатов или производных Л = — 1,2,3оксадиазолина общей формулы Il, соировожда)оlцсеся вы,(слсни см дв окиси ) глер одеl, двуокиси серы, трсхокиси серы или азота соОтвс Ствссllilo, проводят lip H Гемператуpe вы— ше 100 С. Однако предпочтительная температура нагревания изменяется в зе!висимости от пс. Одного IlpoJA:i

Удаление двуокиси углерода, двуокиси серы, трсхокиси серы или азота из соотвстству)ощих цеlе< ilH Iecl

Циклические сульфиты (Пб) можно приго) овить по реакции 1,2-диоксипропилфосфокислоты, се соли или эфира с молярпым колиПроизводные 1,2,3-оксадиазолина (формулы

Пг) не выделяют Н3-за их неустойчивости, а реакционную смесь подвергают дальнейшему зию исходного вещества воздействию источника коротковолновых ультрафиолетовых лучей (ртутной ла<х|пы). 1<,роме того, можно проводить облучение раствора или суспензии циклического соедипе)шя, которое предварительно было сенсибилизировано, путем добавления примерно 10,p Ilo весу подходящего сепсибилизатора, например бензофеноиа или ацсгофенона. Облучение проводят при темпсра10 туре от — 10 до +50 С в таке<к растворителях как вода, гексан, циклогексап, низший спирт, четыреххлористый углерод, диоксан, ацетонитрил.

Если в исходном соединении OI< †гидро)5 ксилье<ая иле< эфирн2я Группа, полученную («ис-1,2-эпоксипропил) -фосфоиовую кислоту или ес эфир предпочитают выделять в виде соли, например в виде натриевой или бензиламмонийной соли. 1хопс и)ые продукты предgO ставляют собой рацемические смеси, которы. мо)кно разделить па оптически активиыс формы.

Исходные циклические продукты получают следу!ощим образом. чеством тако<о агента циклизации, как хло" ристьш, бромистый или фтористый тиошЕЛ, в присутствии акцептора хлористого водорода, например такого третичного амина, как пиридин или триэтиламин. В качестве растворите3o;IeH используются эфиры, ароматические, алифатические или алициклические углеводороды.

Для получения цикли1еского сульфата (IIB) в качестве агента циклизации сульфата примсня<от хлористый, бромистый или фтористый

35 сульфурил.

Для получешЕя исходных производных 1,2,3-оксадиазолииа формулы Пг можно исполь-!

Ове! 1 с 1< ду!Оецп<- p< !кцип:

l1ai ревапик) или облучению для получения («ис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты и сс производных, 306629

Пример 1. К 16,5 г (0,1 моль) (цис-1,2диоксипропил)-фосфоновой кислоты в 125 31л толуола, содержавшего 41,3 г (0,3,11оль) триэтиламина, добавили при перемешиваннн 11 (0,11 моль) фосгена, растворенного в 25 ял толуола. Смесь охладили для поддержания комнатной температуры. После внесения всеl о раствора фосгена реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 5 час, а затем нагрели на паровой бане I час. Выпавший в осадок хлористоводородный Tpn»CTnламмоний отфильтрова IH и объем фильтрят,1 уменьшили наполовину путем испарения прн пониженном давлении. Этот раствор экстрагировали равным объемом воды, содержавшим эквивалентное количество (0,1 11оль) гндроокиси натрия. Водный экстракт лиофнлизовали до получения натриевой соли (+)-(цис5-метил -2- оксо- 1,3- диоксолан-4-ил) -фосфоновой кислоты в виде сиропа или иногда в форме аморфного порошка.

Лналогично, но с применением метил-, днэтил- или дибензил-1,2-диоксипропилфосфоната вместо 1,2-диоксипропилфосфоновой кислоты и без использования гидроокиси натрия или с 0,2 л1оль ее вместо 0,1 поль получилч метил-, диэтил- или дибензил- (+1-) - (цис-5-метил-2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил) -фосфонат илн динатриевую соль (1-) -(цис-5-метил-2-оксо1,3-диоксолан-4-ил) -фосфоновой кислоты соответственно.

Лналогичным образом, но с применением эквивалентного количества гидроокисн кальция вместо гидроокиси натрия, или бензиламина вместо триэтиламиnà получили кальций- или бензиламмоний- (+) -цис-5-метил-2оксо-!,3-диоксолан-4-ил) -фосфонат соответственно.

Пример 2. К 16,5 г (0,1,ноль) 1,2-диоксипропилфосфокислоты в 150 мл пиридина добавили 6 г хлористого тионила, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший в осадок гидрохлорид пиридина удалили фильтрованием и избыток пиридина удалили в вакууме.

Остаток, содержавший пиридиниевую соль (+1-) -(цис-5-метил -1,3,2- диоксатиол-4-ил) -фосфоновая кислота-S-оксида растворили в этиловом эфире и раствор обработали одним эквивалентом метилатя натрия до образования натрий - (+) - (цис-5-метил - 1,3,2-диоксатиол -4ил) -фосфонат-S-оксида, который отфильтровали и высушили.

Натрий- (1-) - uc - 1,3,2- диоксятиол -4- ил)фосфонат-S-диоксид приготовили в соответствии с вышеописаннон процедурой, Iiо вместо хлористого тионила применили эквивалентное количество хлористого сульфурила.

Таким же образом, но с применением эквивалентного количества кальций-, метил-, диэтил- или дибензил- 1,2-диоксипропилфосфоната вместо 1,2-диоксипропилфосфокислоты и без применения метилата натрия получили кальций-, метил-, диэтнл- или дибензил-(+)(цис-5-метил-1,3,2-диоксатиол -4-ил) -фосфонат5

S-окснд нлн кальций-, мет11л-, диэтнл- нлн днбензнл-(1-) - (ци-5-метил -1,3,2- дноксатнол-4пл) -фосфонат-$,S-диоксчд соответственно.

При нспользоваllnn дву« эквивалентов метилата натрия получили дннятрий-(+-)-(IIIIc-5i1CTn.1- 1,3,2 — д! 1 оI C ятн0л -4- II, I ) -ф0Cф 0113 T $ -Oil сид нлн -S,S-днокснд соответственно.

Лналогп1но, но с применением эквивалентного количества бе1гзпламш я вместо метнлатя натрия получ нл11 бензнля ммон11й - (+) - (цпг-5метил -1,3,2- диоксатнол-4-пл) -фосфонат -$-оксид нли -$,$-днокснд cOOTBетственно.

Пример 3. Струю кислорода, содержавшего около 3 — 4", озона, пропуска iH через раствор 0,01 .11оль днэтнлвиннлфосфонята в

25 11л смеси метанола li «ëîðîôîðì3 (2: 1), поддерживая температуру — 5 С, до прекращения поглощения озона. К полученному раствору, содержавшему днэтплформнлфосфонат, дооавн III раствор 0,62 г диазоэтяна в 25 11л этилового эфира. Реакционную смесь перемешивали при температуре — 5 C примерно

1 чпс. Образовавшийся днэтнл-(+) -(I(uc-5метил-!,2.3-оксяднязолпн-4-нл) -фосфонат тотчас превратнлся в диэтнл-(+)-(цпс-1,2-эпоксипропил)-IIIocIIIOH3T. Лналнз части реакционного раствора методом «ромагографнн в паровой фазе показя1 присутствие диэтнл(+-) -(цис-1,2-эпоксипронпл) -фосфоната.

Лналогн1но. I!0 с применением эквнвалснтn0C0 IiO, IH 1ества 1 3,1bljn II -, 3n1I 3TpnII-, бензн 1ям. 1оннй-, метил-, днэтнл- плн днбснзнлвнннлфосфоната вместо диэтнлвнннлфосфоната получили кальций-, дннатрпй-, бензпламмоннй-, метил-, диэти1- нлн днбензн1 (+) -(цпс-1,2эпоксип ропнл) -фосфонат соответствеш10.

Пример 4. К 25 .11л циклогексяна, содержавшегося в бомбе, добявнлн 1,78г (0,01 11оль)

1-пропеш1лфосфоновой кислоты. Бомбу нягрслн до 300 С и ввели в нее под давлением закись азота до давления, равного примерно

500 ат.1к Образовавшу octal (—;) -(цис-5-метил1,2,3-оксадиазолнн-4-11л) -фосфоновую кислоту, немедленно подвергли нагреванию до получен 11 H (т- ) - (L(w c - 1, 2 - э г1 0 к с н и р о и 11 1 ) - III o c III o H o B o H кислоты. Через 2 час бомбу о«ладили п удалнлп Н3 нее содержимое. Полученный раствор темного цвета обработали древесным углем, который затем отфнльтровали и раствор упарили при пош1женном давлении. Остагок представлял () - (цпс-1,2-эпокснпропил) -фосфоновую кислоту. Часть этого остатка превратилн в метиловый эфир по реакции с дназометано;I, растворенным в смеси метанола н этилового эфира.

Лна1оги 1ным оорязом, но с примеnc нием эквивалентного количества кальций-, !Hn ITрий-, бензнламмоний-. метил-, днэтнл- илн дибензил-1-пропеннлфосфоната вместо 1-пропенилфосфоновой кислоты получнлн кальций-, динатрий-, бензиламмоннй-, метил-, диэтплили дибензил- (+) - (цпс-!,2-эпокснпропнл)фосфон ат.

Пример 5. Натрий-(+-)-(цис-5-метил-2оксо-> ..3-диоксолан-4-нл) -фосфонат. получен306629

65 ный в виде спропообразного продукта в примере 1, нагрели во вращающейся колбе при температуре от 200 до 250 С на масляной бане при атмосферном давлении. После выделения всей двуокиси углерода образовался остаток, который экстрагирова IH водой. Нерастворимые вещества удалили из экстракта фильтрованием. После диофилизации водного раствора получили натрий- (+-) - (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

АналогH E>10, Ilo с нрпмснс цис м кальций-, динатрий-. бензиламмоний-, метил-, диэтилпли дибензил (t+-) - (цис-5-»етил-2-оксо-1,3лиоксолан-4-ил)-фосфоната вместо натрий ()-(иис-5-метил-2-оксо -1,3-диоксолан-4-ил)— фосфоната получили кальций-, динатрпй-, и >зз»ла»мои ий-, метил-, дпэтнл- илп либаи изил-(+-) -(цис-1,2-эпоксппропил) -фосфонат соответственно.

Пример 6. Натрий (+-) -(иис-5-метил-1,3,2диоксатиол-4-ил)-фосфонат-S-оксид, полученньlEI llo примеру 2, нагрели во вращающейся колбе при температуре 250 — 300 C и атмосфср ом давлении до прекращения выделения двуокиси серы. Полученный остаток темного цвета растворили в воде и раствор обесцветили древесным углем. В результате диофплизации водного раствора получили натрий- (+-)— (иис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат.

Таким же образом, по с применением натрий-(+-)-(Leuc-5-метил -1,3,2-диоксатиол -4-ил)фосфонат-S-диоксида, полученного по примеру 2, вместо натрий (+-) †(иис-5-метил-1,3,2диоксатиол-4-ил)-фосфонат-S-оксида, использованного ранее, получили натрий-(+)-(цис1,2-эпоксипропил) -фосфонат. Вместо двуокиси серы, выделялась трекокись серы.

Аналогично, по с применением кальций-, дипатрий-, бензиламмоний-, мстил-, диэтилили дибензил - (+-) - (цис -1,3,2- диоксатиол-4пл) -фосфонат-S-оксида или (+-) - (v LLC-5-метил1,3,2-диоксатиол-4-ил) -фосфоновая кислота-Sоксида вместо натрий- (+-) - (иис-5-метил-1,3,2диоксатиол-4-ил)-фас@онат-S-оксида, использованного ранее, получили кальций-, динатрий-, бепзиламмоний-, метил-, диэтил- или дибензил -(+) — (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат или (+-) - (L>LLC-1,2-эпоксипропил) -фосфонову>О кислоту.

Аналогично при применении кальций-, динатрий-, бсцзиламмоний-, метил-, диэтил-, дибензил- (+-) - (иис- 5 -метил 1,3,2-диоксатиол-4ил) -фосфопат-S,S-диоксида или (+-) - (цис-5метил-1,3,2-диоксатиол-4-ил) -фосфоновая кислота-S.S-диоксида вместо натрий- (+-) - (LLuc-5метил - 1,3,2 - диоксатпол-4-ил) - фосфонат-S,Sдиоксида получили кальций, — динатрий-, бензиламмонии-, метил-, диэтил-, дибевзил- (+W)(иис-1,2-эпоксппропил) -фосфонат или (+)(иис-2-эпоксппропил)-фосфоновую кислоту соответственно.

Пример 7. Раствор, содержавший 3 г натрий- (+) - (иис -5- метил -2- оксо -1,3- диоксо;IBFl-4-ил)-фосфопата в 50,ил смеси этанола и бензола (1: 3), облучили при перемешивании

55 в кварцевой колбе емкостью 100 лл с помощью ртутной лампы мощностью 200 вг, при этом температуру поддерживали от 0 до 50 С с помощью бани со льдом. Об Iy leIIHe продолжали до прекращения выделения двуокиси углерода. Затем реакционную cllecl сконцентрировали до образования натрий-(+)-(иис-1,2эпоксипропил)-фосфоната.

Аналогично, но с применением натрий-(+)(цис -5-метил - 1,3,2- диоксатиол -4-ил) — фосфонат-S-оксида, натрий-(+)-(uuc-5-метил-1,3,2диоксатиол-4-ил)-фосфо >ат-S,S-диоксида или (+-)-(цис- 5-метил -1,2,3 - оксадиазо IHII-4- ил )— фосфоната вместо FIHTpHH-(+-) — (иис-5-метил2-оксо-1,3-дпоксолан-4-ил) -фосфоната получиIH натрий-(>-) -(цис-!,2-эпоксипроппл) -фосфонат и диэтил (+)-(иис-1,2-эпоксппропил)-фосфопат соответственно.

Аналогичным образом, но при облуче кальций-,динатрий-, бен>илам»опий-, метил-, дпэтил- или дибензилсолп H;IH эфира (+-) -(цис5-метил -2- оксо -13-диоксолан -4-ил) -фосфоновой кислоты, (+-) -иис-5-метил-1„3,2-дпоксатиол-4-ил) -фосфоновая кислота-S-оксида, (+-)— (цис-5-метил-1,3,2- диоксатиол-4-ил) -фосфоновая кислота-S,S-диоксида или (+-) - (иис-5-метил-1,2,3-оксадиазолин-4-пл) -фосфоновой кислоты полу IH;IH кальций-, динатрий-, безиламмоний-, диэтил- или дибензиловый эфир или соль (+-) - (е(ис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты соответственно.

Пример 8. В круглодон ую колбу из стекла пирекс емкостью 250 .чл, снабженную магнитной мешалкой и тер»ометром, загрузили

3,0 г бензиламмоний-(+-) -(иис-5-метил-2-оксо1,3-диоксолан-4-ил)-фосфоната, 100 .чл водного диоксана и 0,25 г бензофецона. Реакцио.lную смесь облучили ртутной лампой мощностью 200 8Т при этом температуру поддерживали от 10 до 20 С с помощью бани со льдом. Облучение продолжали до прекращения выделения двуокиси углерода и получили бензиламмоний- (+-)-(иис-1,2 - эпоксипропил)фосфонат.

Аналогично, но при облучении кальций-, динатрий-, бензиламмопий-, мегил-, диэтил- ил:< дибензилового эфира или соли (- -) - (uuc-5-»етил -2- оксо — 1,3 - диоксолан -4-ил)- фосфоновой кислоты, j +)-(цис-5-»етил-1,3,2-диоксатиол-4-ил) -фосфоновая кислота-S-оксида, (+-)(LlLLc-5-метил-1,3,2- диоксатиол-4-ил) - фосфоцовая кислота-S,S-диоксида или (+) --(L(uc-5-метил-1,2,3-оксидиазолин-4-ил) -фосфоновой кислоты получили кальций-, динатрий-, бензиламмоний-, метил-, диэтил- или дибспзиловый эфир или соль (+) - (иис-1,2-эноксипропил)фосфоновой кислоты соответственно.

Предмет изобретения

1. Способ получения (иис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты или ее производных общей формулы

306629

10 — N=N —, Составитель Л, Каруннна

Редактор Л. К. Ушакова Тскред А. А. Камышннкова Корректор T. А. Китаева

Заказ 1968)5 Изд. ¹ 849 Тираж 473 Подписное

ЦИИ14ПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

0 0

СН,— СН вЂ” СН вЂ” Р— OR, ОК, где Ri и R2 — водород, катион металла, замещенный аммоний, замещенный или незамещенный алифатический, циклоалифатический, aралифатический или гетероциклический радикал, отличающийся тем, что, с целью расширения сырьевой базы и упрощения способа получения (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты или ее производнык, циклические карбонаты, циклические сульфиты, циклические сульфаты или производные Л =-1,2,3-оксадиазолина общей формулы

Z — 0 б 0

СН,— СН вЂ” CH — Р— 0R, ОК, 0 0 0 ц 0

rare Z — — 0 — С вЂ”, — 0 — S —, — 0 — S— и Яв — водород, катион металла, замещенный аммош1й, замещенный или незамещегп1ый алифатнческпй, цпклоалифатический, ароматический пли гетероциклический ради5 кал, подвергают нагреванию или облучению ультрафиолетовым светом с последующим выделением или переводом (цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты и ее эфиров в соли известными методами.

10 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что нагреванпе ведут при температуре выше 100 С.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что нагревают пскодное вещество в виде его

15 суспензии в минеральном масле нли высококипящем растворителе.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что облучение ультрафиолетовым светом ведут

20 прп температуре от — 10 до 50 С.

5. Способ по пп. 1, 4, отличающийся тем, что облучение ведут в присутствии сенсибилизпрующего вещества.