Способ получения производных фенилуксусной кислоты

 

Все .:.,с.вйтбнтг: i...: ..} :зя

1 бнолиот».-,,":, ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (») 425394

Союз Советских

Социалистииеских

Реслублик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 14.07.70 (21) 1459139/1636482/

23-4 (51) М. Кл. С 074 7, 00

С 07г1 65/00

С 07с 63/54 (32) Приоритет 18.07,69 (31) 6924537 (33) Франция

Опубликовано 25.04.74. Бюллетень № 15

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547 812.07 (088.8)

547.818. 1.07 (088.8) Дата опубликования описания 18.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Андрэ Аллэ, Жак Дюббе (Франция) и Жан Мейер (Швейцария) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕН ИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

На1 R

СН- СООН (0- У

Предлагается способ получения новых производных фенилуксусной кислоты общей формулы где Х вЂ” атом кислорода или серы;

R — линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1 — 4 атома углерода;

Hal — атом хлора, брома или фтора, а также сложных эфиров этих кислот или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Полученные соединения могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получения галоидпроизводных фенилуксусной кислоты, заключающийся в том, что галоидзамещенный бензилгалогенид подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла с последующим гидролизом полученного .нитрила до галоидзамещенной фенилуксусной кислоты.

Однако сведения о получении производных фенилуксусной кислоты указанной формулы в л и те р а туре отсутствуют.

Предлагаемый способ заключается в том, 5 что соединение общей формулы

10 где Х, R u На1 имеют указанные значения, конденсируют с алкиловым эфиром галоидзамещенной ускусной кислоты в безводной среде в присутствии щелочного реагента конденсации, такого как алкоголят или амид щелочного металла, и полученное:при этом соединение общей формулы

На1 R

Х С вЂ” СН вЂ” СО-МК вЂ” . б где Х, R u Hal имеют указанные значения;

Alk — алкил, подвергают щелочному гидролизу, предпочтительно при помощи щелочи, например ед425394 кого натра или кали, затем подкисляют, например соляной или серной кислотой, полученную кислоту общей формулы

На1 8

Х С вЂ” СН-СООН б

0 где Х, R u Наl имеют указанные значения, декарбоксилируют, например, нагреванием соли щелочного металла этой кислоты в присутствии извести и получают соединение общей формулы

ЗО

Н01 В

СН- СНО где Х, Наl u R имеют указанные значения, которое обрабатывают окислителем, например сульфохромовой смесью, с получением соединения общей формулы

На1 8

СН вЂ” СбоН где Наl и R имеют указанные значения, Х вЂ” атом кислорода или окисленной серы, и в последнем случае образовавшийся продукт обрабатывают восстановителем, например железом, оловом или цинком в присутствии водного раствора соляной или уксусной кислоты, хлористым оловом (П) в присутствии концентрированной соляной кислоты или предпочтительно трифенилфосфином или треххлористым фосфором.

Целевой продукт выделяют в виде кислоты, соли или сложного эфира, в виде рацемата или оптически активного антипода известными способами.

Пример. 4- (4 -Тетрагидропиранил) - 3хлорфенилуксусная кислота.

А. 4-(4 -Тетрагидропиранил) ацетофенон.

При 10 С в 450 смз хлористого метилена вводят во взвешенном состоянии 189 r хлористого алюминия, а затем прибавляют в течение 5 мин 45 см хлористого ацетила. Постепенно приливают раствор 90 г 4-фенилтетрагидропирана в 450 см хлористого метилена и, наконец, 90 см хлористого метилена.

Смесь перемешивают в течение 2 час при

10 С, а затем в течение 4 час при комнатной температуре. Прибавляют к ней раствор

144 см соляной кислоты в 820 см воды. Декантируют органический слой, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, промывают водой соединенные органические слои, а затем насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия, и, наконец, водой, сушат .над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в теплом состоянии в 115 см изопропилозого эфира, охлаждают в течение одной ночи, фильтруют под разрежением, промывают осадок ледяным изопропиловым эфиром и сушат в вакууме. Таким образом получают 81,2 г

4- (4 -тетрагидропиранил) ацетофенона, выход

72о/о, т, пл, 79 — 80 С.

Для анализа соединение перекристаллизовывают из изопропилового эфира. 4-(4 -Тетрагидропиранил) ацетофенон имеет вид бесцветных кристаллов, растворим в метиловом спирте и в хлористом метилене, нерастворим в воде, плавится при 80 С.

Найдено, /о. С 76,2; Н 7,5.

С зН оО (204,26) .

Вычислено, /о. С 76,44; Н 7,90.

ИК-спектр (хлор форм) указывает на присутствие сопряженного кетона (1679 см — ), СОСН (1360 см †), ароматического соединения (1608 и 1573 см- ).

Исходный 4-фенилтетрагидропиран может быть получен .по известному способу.

Б. 4- (4 -Тетрагидропиранил) -3 - нитроацетоф енон.

100 см серной кислоты растворяют 20 r

4- (4 -тетрагидропиранил) ацетофенона и доводят раствор до — 10 С, прибавляют 20 см азотной кислоты (плотность 1,49) в течение

2 час, оставляют стоять еще в течение 1 час при — 10 С, выливают раствор в смесь воды со льдом при перемешивании и в атмосфере азота, осадок экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои, а затем промывают их насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия и, наконец, водой до нейтральных промывных вод.

Затем сушат над сернокислым натрием, выпаривают в вакууме досуха и получают 23,18 г сырого 4- (4 -тетрагидропиранил) - 3-нитроацетофенона, выход 95о/о, т. пл. около 70 С.

Для анализа перекристаллизовывают 2,4 г соединения в метаноле и получают 1,15 г 4(4 -тетрагидропиранил)-3-нитроацетофенона.

Соединение имеет вид светло-коричневых кристаллов, растворимых в горячем состоянии в хлороформе, хлористом метилене и спиртах, нерастворимых в воде, плавящихся при 78 C.

Найдено, о/о. .С 62,6; Н 5,9; N 5,3.

С зН<зО (249,26).

Вычислено, /о. С 62,64; Н 6,07; N 5,62.

ИК-спектр (хлороформ) указывает на присутствие СООСНэ (1696 см — ), NOg (1534 и

1357 см — ), ароматического соединения, содержащего гетероатом.

В. 4- (4 -Тетрагидропиранил) -3 - аминоацетофенон.

В 290 см соляной кислоты вводят в взвешенном состоянии 35 г 4-(4 -тетрагидропиранил)-3-,нитроацетофенона, прибавляют 93 г двуххлористого олова и нагревают реакционную смесь при 60 С в течение 6 час, доводят температуру до комнатной и оставляют на одну ночь при перемешивании. Затем массу обрабатывают льдом в течение 30 мин, фильтруют под разрежением, промывают осадок водой, вводят его во взвешенном состоянии в

30 см 2 н, едкого натра и оставляют в тече425394

5 нее 4 час при перемешивании и 25 С. Смесь фильтруют под разрежением, промывают водой и сушат в вакууме, получают 24,7 г

4- (4 - тетрагидропиранил) -3 - аминоацетофенона, плавящегося при 164 С.

Для анализа:перекристаллизовывают 820 мг соединения в метаноле и получают 570 мг

4-(4 -тетрагидропиранил)-3 - аминоацетофенона в виде кристаллов цвета охры, растворимых в горячем состоянии в хлороформе и спиртах, нерастворимых в воде, плавящихся при 164 С.

Найдено, /о. С 71,1; Н 7,5; N 6,7.

С зНп1х10 (219,17).

Вычислено, /о. С 71,20; Н 7,82; N 6,39.

ИК-спектр (хлороформ) указывает на присутствие NH> (3475 и 3395 см — ) COCH> (1675 и 1357 см — ).

Г. 4- (4 -Тетрагидропиранил) -3 - хлорацетофенон.

В трехгорлую колбу вводят смесь, состоящую из 1440 см воды и 900 см соляной кислоты, которую охлаждают до 10 С, и прибавляют к ней 89,9 г 4-(4 -тетрагидропиранил)З-аминоацетофенона, охлаждают еще до 5 С и прибавляют раствор 29,25 r нитрита натрия в 55 см воды. Смесь перемешивают в течение

30 мин, поддерживая температуру 5 С, медленно прибавляют раствор 119 r хлористой меди (1) в 2070 см соляной кислоты и оставляют реакционную массу на ночь при перемешивании и при комнатной температуре.

Смесь фильтруют под разрежением, промывают осадок водой, сушат в вакууме и получают

71,76 г сырого 4- (4 -тетрагидропиранил) -3хлорацетофенона, плавящегося при 57 С, который очищают перекристаллизацией в изопропиловом эфире.

Таким образом выделяют 46,4 г чистого соединения цвета охры, растворимого в спиртах и в хлороформе, нерастворимого в воде, плавящегося при 59 С, выход 47О/О. Концентрированием маточных растворов получают еще 7,7 г продукта, т. пл. 59 С, общий выход 55 /о.

Найдено, /о.. С 65,2; Н 6,2; С1 14,5.

С зН С10 (238,71)

Вычислено, /О. С 65,41; Н 6,33; С1 14,85.

ИК-спектр (хлороформ) указывает на присутствие сопряженного кетона (1688 см ), СОСНЗ (1356 см †), ароматического соединения.

Таким же образом известньгми способами, исходя из 4-(4 -тетрагидропиранил) -3-аминоацетофенона, получают разложением соответствующего бромистого диазония бромистой медью (1) 4-(4 -тетрагидропиранил)-3-бромацетофенон, термическим разложением соответствующего фторбората диазония 4-(4 -тетрагидропиранил) -З-фторацетофенон.

Д. Получение 4-(4 -тетрагидропиранил)-3хлорфенил-а,P - эпокси-P - метилэтилпропионата., 5

6 Раствор, полученный в результате растворения 2,01 r натрия в 55 мл безводного этанола, вводят по каплям при перемешивачии в атмосфере инертных газов в смесь 6,54 г

4-(4 - тетрагидропиранил)-3 - хлорацетофенона, 60 мл безводного толуола и 9,3 мл этилхлорацетата. Массу охлаждают до — 10 С, промывают 5 мл этанола, отделяют осадок, выпаривают раствор досуха, извлекают осадок с помощью смеси эфира и льда, отделяют эфирную вытяжку, промывают ее водой до нейтральной среды, сушат над сульфатом натрия, обрабатывают углем и выпаривают досуха. Получают 7,99 г сырого 4-(4 -тетрагидропиранил) -З-хлорфенил-а,g — эпокси-Р-метилэтилпропионата.

ИК-спектр указывает на присутствие

СООС Н (1735 см — ).

Е. Получение 4-(4 -тетрагидропиранил)-3хлорфенил-а,P — эпокси - P - метилпропионата натрия.

Раствор 570 мг натрия в 60 мл безводного этанола вводят при перемешивании в раствор

7,99 г 4-(4 -тетрагидропиранил)-3-хлорфенила,р-эпокси+метилэтилпропионата в 10 мл этанола, промывают 10 мл этанола и добавляют 0,45 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают в течение 48 час при комнатной температуре, затем выпаривают досуха,под вакуумом, извлекают осадок эфиром, фильтруют его, промывают эфиром, сушат под вакуумом и получают 7 г сырого

4-(4 -тетрагидропиранил)-3 - хлорфенил -а,рэпокси+метилпропионата натрия.

Ж. Получение 4- (4 -тетрагидропиранил) -3хлор-2-фенилпропионового альдегида.

К раствору 7 r пропионата в 200 мл воды добавляют 200 мл воды и 1,5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в присутствии инертных газов в течение 6 час, затем охлаждают, экстрагируют эфиром, промывают эфирную вытяжку водой, 10 /О-ным раствором карбоната натрия .и водой до нейтральной среды. Затем сушат над сульфатом натрия, обрабатывают углем и получают

4,75 г сырого 4 (4 -тетрагидропиранил) -3-хлор2-фенилпропионового альдегида.

ИК-спектр указывает на присутствие С=О (1720 см — )

3. Получение 4-(4 -тетрагидропиранил)-3хлор-2-фенилпропионовой кислоты.

4,146 r альдегида, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 42 мл этанола, добавляют раствор 8,35 г азотнокислого серебра в 17 мл воды, медленно по каплям прибавляют раствор 5 г едкого натра в 10 мл воды, далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, фильтруют и осаждают путем прибавления хлористоводородной кислоты после удаления этанола.

Смолистый осадок извлекают эфиром, промывают его водой, обрабатывают углем и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха под вакуумом. Получают 3,1 г

425394

Предмет изобретения

На1 К

СН-СООН

На1 R

СН вЂ” СООН

На1

,Π— H

Составитель Т. Титова

Техред Л. Акимова

Редактор О. Кузнецова

Корректор А. Васильева

Заказ 2791у2 Изд. _#_o 933 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

4- (4 -тетрагидропиранил) — 3 - хлор-2-фенилпропионовой кислоты, т. пл. 128 †1 С.

ИК-спектр (хлороформ) указывает на присутствие С вЂ” Π— С циклической, ароматики (1608 см †), карбонила (1718 и 1686 см- ).

Способ получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы где Х вЂ” атом кислорода или серы;

R — линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1 — 4 атома углерода;

Hal — атом хлора, брома или фтора, а также сложных эфиров этих кислот или солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

X R u Hal имеют указанные значения, конденсируют с алкиловым эфиром галоидзамещенной уксусной кислоты в безводной среде в присутствии щелочного реагента кон5 денсации, такого как алкоголят или амид щелочного металла, и полученное при этом соединение последовательно подвергают щелочному гидролизу, например с помощью едкого натра, подкислению, например соляной кисло10 той, декарбоксилированию, окислению, например сульфохромовой смесью, с получением соединения общей формулы где R u Hal имеют указанные значения;

20 Х вЂ” атом кислорода или атом окисленной серы, и в последнем случае подвергают полученный продукт действию восстановителя, например трифенилфосфина или треххлористого фосфора, с последующим выделением целево25 го продукта в виде кислоты, соли или сложного эфира, в виде рацемата или оптически активного антипода известным способом.