Патент ссср 379083

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик

379083

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 14.Ч11.1970 (№ 1459139/23-4)

Приоритет 18.VII.1969, № 6924537, Франция

Опубликовано 18.1V;1973. Бюллетень № 19

Дата опубликования описания 25.Ч1.1973

М. Кл. С 07с 63/54

С 07с1 7/00

С 07с1 65/00

Комитет ло делам изобретений и открытий ври Совете тйинистров

СССР

УДК 547.812.07:547.818.1.07(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Андрэ Аллэ (Франция) Жан Мейер (Швейцария) и Жак Дюббе (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛУКСУСНОИ

КИСЛОТЫ

HaI

СН COOH

СОСН.

15 со СН3

Изобретение касается получения новых соединений фенилуксусной кислоты общей формулы.. где Х вЂ” атом кислорода или серы;

На! — атом хлора, брома или фтора.

Эти соединения п р именяют в качестве веществ, обладающих фармакологическими авойствами.

Известен способ полу че ния галои>допроизаодных фенилу ксу сной кислоты, по кото рому галоидза мещен ный бензнлгалаген ид подвергают взаимодействию с ц ианлдом щелочного металла и гидролизуют полученный нитрил до галоидзамещенной фенилу исусной кислоты.

По п редложенному способу соединение общей формулы

2 где Х вЂ” атом;кислорода или серы ацетилируют производным — уксусной кислотой, назтрнмер ацетилхлори дом в тхриаутствиы кислоты Льюиса,до образования соединения фор5

Полученное ацетилпроизвадное соединение нитруют нитрующим а гентом, например смесью азотной и серной кислот, до образо.вания соединения фсрмулы и,далее нитрогруппу в соединении восстанавливают в аминотруглу с помощью восстановителя,,например двуххлори стого олова, в соляной кислоте до образования соединения

25 формулы

379083

СОСН3

Пол ученнэе аминоцроизводное соединение пе,реводят в соль диазония и,диазо-группу с !оМОЩЬЮ, HBIIIр ксМЕр МЭНОПаЛОндНОй МЕДИ (рЕаКция Зандмайе ра), в растворе галолдоводорода замещают на BTci! галоида до образования соединения фэвр.мулы

На1

ООСН

Галоидацетильнэе производное обрабатывают серой и втсричным или первичным амином,,в результате чего получают THQBMHg, который об рабатывают кислотой или щелочью и получают соответствующий целевой продукт (I). Выделяют целевой продукт либо в виде свободной кислоты, либо ее соли или же в виде сложного эфира.

П ри м е р 1. Ф а з à A. 4-(4 -тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусная кислота, 4- (4 тетрагидропиранил) -ацетофенон.

П ри плюс 10 С в 450 смз хлористого метилена вводят 189 г хлористого алюмлния и затем,прибавляют в течение 5 мая 45 слР:лори стого ацетила. Поотвпенно лр ибавляют раствор 90 г фенил-4-тетрагидропирана в 450 см хлористого метилена и 90 смз хлористого метил е н а. Раствор перемешивают в течение

2 час,п ри плюс 10 С, и затем — ia течение

4 час.при комнатной температуре.

Далее прибавляют раствор 144 см соляной кHlcJIQTbf в 820 см воды. Декантируют органический слой, эиспрагируют водный слой хлористым метиленам, соединенные органические слои промывают водоК затем — насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия и водой, сушат Hа сернокислом натрии и вьппаривают дссуха в вакууме. ОстаTofH растворяют в 115 см теплого изопропилового эфира. охлаждают в холодильнике в течение одной ночи, фильтруют пэд разреже:нием, промывают осадочек ледяным:(зэпропи.ловым эфиром и сушат IB вакууме.

Получают 81,2 г 4-(4 -тетрагидрэпи ранил)ацетофенона (выход 72% ), плавящегося при

79 — 80 С, который употребляют в данном виде в следующейл фазе.

Для анализа соединение крHtcTaллизуют в изэпропилэ вом эфире, получают бесцветные кристаллы, которые растворяются 8 метиловам спи рте и в хлсристом метилене, не растворяются в воде,и пла вятся п ри 80 С.

Вычислено, %: С 76,44, Н 7,90

С дН160 — — (204.26)

Найдено, %". С 76,2, Н 7,5

Спектр ЯМР подтверждает положение пара-группы СОСН . ИК-спектр- (хлороформ):

Соединение имеет вид светло- коричневых кристаллов, распворимых IB воле. плавящихся

30 п.р и 78 C.

Вычислено, %: С 62,64, Н 6,07, 1х1 5,62.

С, зН „NQ4 —— 249,26

Найдено, /О.. С 62,6, Н 5,9, N 5,3.

ИК-спектр-,хлсроформ):,п рисутствие

СОСН,при 1696" при сутствие ХО2 при

534 см — 1 и 1357 с — 1

Ф а з а В. 4- (4 -тетрагидропиранил) -3-аминоацетофенсн. В 290 смз соляной кислоты НВодят 35 г полученного выше прсду1кта, пр оаа40 ляют 93 г д вуххлор|лстого олова и нагревают реакционную смесь при 60 С в течение 6 час.

До водят до комнатной температуры и оставляют на одну ночь при перемешивании. Обрабатывают льдом в течение 30 мин, фильтруют под разрежением, промывают осадочек водой и вводят его,в 300 см 2 kl-едкого HBTlpa. Оставляют в течение 4 час прН перемеыива нии и при температуре 25 С. Флльпруют под paageжением, промывают водой и сушат B вакууме.

Собирают 24,7 г 4-(4 -тетрагидроп лранил)-3аминоацетофенона, плавящегося при 164 С (в данном виде его употребляют,в следующей фазе).

Для анализа иристаллизуют 820 мг coegHнения в метаноле, получают 570 мг 4-(4 -тетрагидрсп иранил) -3-амино-ацетэфенона в виде кристаллов коричневого цвета, растворимых н горячем хлорофор ме и спяртах, не растворимых .в ваде, плавящихся при 164 С.

@ Вычислено, %: С 71,20, Н ",82, N 6,39

С1зН17 N 02 — — 219, 17

Найдено, %". С 71,1, Н 7,5, N 6,7

ИК-спектр- (хлороформ): присутствие NH2 при

3475 и 3395", присутствие СОСНЗ при 1675 б5 и 1357":-, 5

l5

25 присутствие сопряженного кетона при 1679" присутспвие СОСНз Нр!4 1350 "-, присутствие а роматиче ского соединения цри 1608 и 1573 " .

И сходный продукт 4-фенилтетрагидр пиран может быть получен II3 описанному способу.

Ф а.з а Б. 4- (4 -тетрагидрспиранил) -З-,нитроацетофенон. В 100 см серной кислоты растворяют 20 г полученного выше продукта и доводят раствор до минус 10 С. В течение 2 час п рибавляют 20 см азотной клслэты (плотность 1,49), оставляют в контакте на 1 час kl

15 мин прн мин ус 10 С, PBOTIBC/p вылива1от в смесь воды со льдом при перемешивании и в атмс офере азота. Осадок экст рагируют хлористым метиленом, органичеокие слои промывают водой, а затем — насыщенным в.-дHbfì

fpaIcTvopolI кислого углекислого натр ия и водой до нейтральности промывочных вод. Сушат на сернокислсм натрии и выпаривают в вакууме досуха, собирают 23, 18 г сырого 4-(4 -тетра гидрс пиранил) -3-ни1роацетофенона (выход

95% ), пла вящего ся ирли 70 С.

Для анализа кристаллизу ют 2,4 г соединения в метаноле, получают 1,15 г 4-(4 -тетрагидропи ранил) -З нитроацетэфенона.

379083

Ф а, з а Г. 4-(4 -тетрагидропиранил) -3-хлорà <егсфенон.

В трехгсрлую колбу вводят смесь, состоящую;1з 1440 с,1Р воды и 900 сл вол явой к1ислоты, которую охлаждают до плсс 10 С и нрибавляют 89,8 г полученного выше продукта, охлаждают =o плюс 5 С и прибавляют раствор 29,25 г нитрита натрия в 55 с,1Р,во1ды.

Перемешивают в течение 30 .чин п р I тем пературе плюс 5 С, медленно п риба вляют раствор

119 г хлористой меди (1) в 2070 сл со lSBHQII кислоты и оставля1от реакциснную смесь на ночь, перемешивая ее при комнатной температуре, Ф ильпруют .по1д разрежением, промывают осадок водой и сушат в вакууме. Собирают

71,76 г сырого 4- (4 -тетраги1дропиранил) -3хл о рацетофенона, плавящегося при 57 С, который очишают перекристаллизацией в изонрониловом эфире.

Таким образо м получают 46,4 г чистого соединения в виде к р исталлов ко1ричнезого цвета, распворимых в спиртах и в хлсроформе, нерастворимых в ваде, плавящихся при 59 С (выход 47%). Концентрацией маточных растворов зан."во собирают 7,7 г продукта. Т. лл.

59 С. Обуй iaыход 55%.

Вычислено, %: С 65,41, Н 6,33, Cl 14,85

Найдено, %: С 65,2, Н 6,2, С! 14,5

С1з Н15С!Π— — 238,71

ИК-с пектр- (хлороформ): присутствие сонряженнс1го кетана |при 1688 ", присутствие

СООНз при 1356" — .

Так им же образом, исходя из 4-(4 -тетрагидропиранил) -З-аминоацетофенона, получают: разложением соответствующего б|ромистого диазония бромистой медью (1) — 4-(4 тетрагидропиранил) -Зчбромацетофенон, термическим разложением соответст1вующего фторобората диазония — 4- (4 -тет рагидропира нил)3- фто1р а це то ф ен он.

Ф а з а Д: 4-(4 -тетрагидро1пиран ил)-3-хлорфен:Iлуисуоная кислота.

Направают в теченне 3 час с обратным холодильником смесь, состоящую из 6 г полученного выше продукта, 800 лг серы, 96 мг итолу олсульфс кислоты и 5 cr1L морфолина.

Охлаж да1от о пл1ос 15 С и п ри|бавляют смесь, состоящую из 150 с.11З уксусной кислоты, 50 сл сер ной кислоты .и 25 смз .воды. Нагревают с обратным холодильником при перемеILèBBHHH и в атмосфере азота1втечение 20 час.

Заново довс дят температуру до 15 С, и выли1вают,реа кц ионную смесь в воду. 31

25 зо

45 таллы фильтр уют под разрежением, промывают лзопрсгиловым эфи1ром и сушат,в вакууме. Получают 2,92 г 4-(4 -тетрагидроииранпл)3-хлорфенилу ксусной кислоты в виде аветлокоричнезь х кристаллов, растворимых в ацетоне, нерастворимых B воде, плавящ1ихся прН

137 С.

После перекри сталлизации точка плавления остается неизменной.

Вычи|слено, % : С 61,30, Н 5,93, Cl 13.92

Найдено, %". С 61,3, Н 5,8, Cl 13,9

С1:,Н1дС10з —— 254,72

ИК-спектр-(хлороформ): присутствие С=О при 1712 "-, присутствие ароматическогосоединепия при 1608, 1558 и 1490 "

Лнологичным об разом получают 4- (4 -тет рагидрапнранил) -3-фторфенилуксусную кислоту.

П ри м е р 2. 4-(4 -тет рагидротиопиранил)З-хлорфенилуксусная,кислота.

Ф a з а Л: 4-(4 -тетрагидротиочиранил)-ацетофенон.

Ввсдят 187 г хлористого алюминия

IB 1500 сл хлористого метилена, охлаждают до 0 плюс 5 С и,прибавляют 623 сл хлористого ацетила. Затем к полученному раст1зору прибавля1от при температуре не более пл1ос

10 С при перемешива нии раствор 62,3 г 4-фенилтиациклогексана s 390 слР хлористого метилен а, реакционную омесь перемешивают .в течение 2 час при плюс 10 С, .доводят до комнатной температуры и оставляют на 4 час.

Затем охлаждают до 0 плюс 5 С, прибавляют раст1вор 320 сл1З соляной кислоты и 980 ся1 воды, экспрагируют водный слой хлористым метиленом, промывают органические слои насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия, а затем водой, сушат на сернокислом натрии и вы паривают досуха в вакууме. Остаток распирают с метанолом до полной кристаллизации, фильтруют под разрежением кристаллы,,которые промывают метанолом и сушат в вакууме. Получают 51,7 г сырого продукта (выход 67%), плавящегося нри 151 С.

Для анализа растворяют 0.70 г сырого п ро1дукта в 4 см метанола с обратным холад ильни ком, фильтруют в горячем состоянии, возбуж дают кристаллизацию, замораживают в течение 20 лин, фильтруют под разрежением, промывают ледяным метанолом и сушат в вакууме. Получают 0,657 г 4- (4 -тетрагидротиопаранил) ацетофенсна в виде бесцветных кристаллов, распвс римых в хлороформе и хлористом метилене, нерастворимых в воде и пла1вящихся при 152 С.

Вычислено, %". С 70,87, Н 7, 32, S 14,55

Найдено, %". С 70,6, Н 7,3, S 14,2

С1зН16OS = 220,33

ИК-с пектр- (хлороформ): присутствие ароматичес кого соединения, присутствие сопряжен,,ого кетона и-хи 16. 1" - .

Ф а з а Б: S-окись-4- (4 -тетрагидротиопиранил) -3 итроцетофенона.

379083

При перемешивании и при комнатной температуре ра створяют 50 г получен ного продукта в 226 смз серной кислоты и охлаждают распвор до минус 10 С. Затем медленно прибавляют 22,6 смз азотной кислоты (плотность = 1,49) и оставляют на 45 лшн при минус 10 С. До водят .реа кционную смесь до минус 20 С, выли|вают в смесь воды со льдом, пвремеши вают B течение 10 мин и экстрапируют хлористым метиленом. П ромывают хло рометиленовые соли насыщенным водным

ipacTBopai» кислого углекислого натрия, а затем,водой, сушат на серн окислом натрии ивыпаривают досуха в вакууме. Остаток растирают с метанолом до полной кристаллизации.

Кристаллы фильтруют под разрежением, промывают их в метаноле и сушат в вакууме. Получают ЗО г сырого п роиэводного (выход

47 / ), .плавящегося п ри 187 С.

Для анализа растворяют 1 г сырого совдинен ия в 8 см метанола с обратным холодильником, фильтруют в горячем oocToÿlíèè, возбуждают кристаллизацию, замораживают в течение 30 мин, фильтруют под разрежением, промывают ледяным метанолом и сушат в вакууме. Получают 0,58 г S-окиси 4- (4 -тетрагидротиопиранил) -З-,нитроацетофенона в виде светло-желтых призм, растворимых в «лороформе и хлористом метилене, нерастворимых в воде и плавящихся при 188 С.

Вычислено, /О". С 55,50, Н 5,37, N 4,98, S

11,40

Найдено, % . С 55,7, Н 5,2, М 5,1, S 11,3

С!зНд04К$ = 281,32

ИК-спектр-хлороформ: присутствие NO>, приоутспвие S О при 1052, 1024 и 1000 " .

Ф а з а В: 4- (4 -тет рагидротиопиранил) -3аминоацетофенон.

30 г полученного продукта растворяют цри пвремешива нии ЗО г в 90 слР концентриро ван ной соляной кислоты и доводят раствор до

1плюс 15 С, при температуре не более 20 С приба вляют раство р 192 г двухлористого олова:в 960 см соляной кислоты и перемешивают в течение 18 час ири комнатной температуре.

Заморажи вают 1 час, фильпруют под разрежением Осадок, который вводят в раствор

150 см едкого напра и 150 смз воды, перемешивая B течение 1 час. Фильтруют под разрежением нерастворимый остаток, промывают осадок водой и сушат его в вакууие. Получают 21,6 г 4- (4 -тетраги(дротиопи ранил) -3амин оацетофенона, плавящегося при 120 С.

Соединение имеет вирд желтых к ристаллов, растворимых в хлороформе и хлористом метилене и,нера спворимых в воде.

Вычислено, о/о. С 66,34, Н 7, 28, N 5,95, S

13,62

Найдено, /о". С 66,0, Н 7,3, N 5,8, S 13,3

С1зН 70И$ = 235,35

ИК-aIIexTip- (хлороформ): отсутствие МО2, отсутствие $0, присутспвие сопряженного кетона IIlpH 1681 ", полосы при 1625, 1604, 1573 и 1505 " (ароматическая область), присутствие NH при 3470 и 1987 " .

l5

Зо

Ф а з а Г: 4- (4 -тетрагидротиопиранил) -3хлора цетофенон.

В водят 23 г,полученного продукта,в 370 слР вэды и 230 см соля ной кислоты, доводят суспензию до плюс 3 С и прибавляют распвор

6,68 г н|итрита натрия в 12 см воды. Перемешивают в течение 30 мин при плюс 3 С, .прибавляют раствор 27,83 г хлористой меди (1) в 500 слР соляной кислоты, затем 5 см эфира и оставляют до восстановления комнатной

TenIlIIeip.ату1ры. Затем перемешивают в течение

18 час, фильтруют под ра зрежением, промывают осадочек водой. Получают комплекс хло,ристой (1) меди и 4-(4 -тетрагидрот IO BHqaнил) -З-,хло роацетофенона, пла|вящегося при

210 С.

Вычислено, /о". С 20,0, CU 17,9

Найдено, о/о. С 18,9 — 19,2, Си 16,7 — 16,8

CI3HI 0CI2SCu = 353,77

В этот комелекc в водят в 120 см аммиачной IBclgbI, 100 смз воды и 20 см эфира, перемеши вают в течение 1 час, зкстрагируют хлориeTbllhI метиленом, промывают .водой хлорметпленовые слои, сушат на сернокислсм натрии и выпаривают дооуха. Собирают 24,6 г сырого трихлорного соединения (выход 99С/о), KoTolpoe очищают кристаллизацией в изо про,питовом эфире. Получают 17 г 4-(4 -тетрагидротиопиргнил) -З-хлорацетофенона, плавящегося,при 66 С (выход 69О/о).

Соединение немеет вид светло-коричневых кристаллов, распворимых IB метаноле, хлороформе и хлористом метилвне, нерастворимых в воле и плавящихся при бб С.

Вычислено, % : С 61,28, Н 5,93, Cl 13,92, S 12,58

Найдено, /о. С 61,5, Н 5,0, Cl 14,1, $12,4

CIqHIgOC1S = 254,78

ИК-опвкпр-клороформ:.:цриоутствпе сопряженного кегона при 1678 "

Ф а з а Д: 4- (4 -тепра ги(дротиопиранил) -3хлор фен илук сус|н ая кислота.

На гре вают с об ратным холодильником з течение 24 час смесь, состоящую,из 14,5 г полученного иродукта, 3,648 г осажден ной серы, 58 см морфолина и 230 яг и-ToJIyoлсульфокислоты, охлаждают, прибавляют 200 см хлористого метилена, про мыьают ТрН раза хлороiìåTHëàHoBûé слой с 250 см воды, сушат на сврнокислом,наприи и выпаривают досуха в ва -ylyile, Собирают 29,1 г сырого тиоамида, который напрввают с обратным холодильником в течение 18 час с раствором 24,3 г едкого кали в 243 смз этанола; охлаждают, фильт руют и выпархивают досуха lB вакууме. Растворяют остатак в 200 см воды и прибавляют

35 слР соляной кислоты. Эистра гируют осадок .:.".ори-.тым метиленом, йромывают хлорометиленовый слой водой, cyiIIIar его на сернокислом натрии и вьвпарилвают досуха. Хро1матографнруют совокупность остапка, весящего

20,38 г, на силикагеле, элюир уют смесью бвнзол-этилсвыйл эфир уисусной кислоты-уксусHàÿ кислота (49 — 49 — 2). После выпа,ривания досуха элюата остаток растворяют в водном

379083

СОСЯ

10 полученное соединение нипруют известным способом до образавания соединения формулы

СО нз и далее восстанавливают известным способом до образования соединения формулы

NH.

СОСН, Предмет изобретения

25 полученное соединение подвергают замещению ами ногруппы на атом галоида известным способом через диазо произвадное до образования соединения формулы

СН СООН

На1 пде Х вЂ” атом кислорода или серы;

Hal — атом .хлора, брома или фтора, а так- 35 же эфиров этих кислот или их солей, отличаюи1ийся тем, что соединения общей фор|мулы

Составитель А. П лато шки н

Техред Е. Борисова

Корректор Е. Михеева

Редактор Е. Кравцова

Заказ 337/1076 Изд. № 482 Тпраж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред, «Патент» распв о ре кислого углек:.,слого натрия (содержащего 20 г/л), обрабатывают акти в ным углем, фильтруют, прибавляют 8 смз соляной кислоты, охлаж1дают в течение 20 лшн, фильтруют под разрежецием, промывают осадок надой и сушат в вакууме. Получают 9,585 Г 4- (4 - тетрапидротиапиранил) - 3- хлорфен илуысусной кислоты.

Для а нализа соединение кри сталлизуют в циклогекса не, соед и нение имеет вид светло IKO ричневььх,кристаллов, pBIcTIBоримых в хлороформе, метаноле и хлористом метилене, нераст1вар имых в ваде и пла|вящихся при 128 С. ,Вычислено, %: С 57,66, Н 5,58, Cl 13,09, S

11,84

Найдено, %". С 57,4, Н 5,5, Сl 13,1, S 11,8

ClgHI(OgCIS = 270,78

И К- спектр (хлароформ): п риоутств ие,несопряже нной кислоты при 1706 ", присутствие а раматического соединения, замешенного гетероатамом при 1606 и 1557 " — .

С пособ получения производных фенилуксусной KIHслоты общей фон мулы.

На1 где Х вЂ” атом кислорода или серы, ацетилируют в присутствии кислоты Льюиса до образования соеди нен ия формулы,где Х и На! — имеют вышеуказанные значения, и это соединение подвергают взаимодействию в безводной среде с серой и .первичным или вторичным амином или аммиаком с последующим кислотным или щелочным гидролизом до целевого продукта, который .в случае необходимости переводят в соль или сложный эфир известнь|ми опособами.