Всесоюзная i

 

376940

ОП И САНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 7/00

С 07d 65/00

С 07с 63/54

Заявлено 14 1/!!.1970 (№ 1459139/1636484/23-4)

Приоритет 18Х11.1969, № 6924537, Франция

Опубликовано 05.IV.1973, Бюллетень № 17 йомитет по делан изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.812.07(088.8)

547,818.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 31.V.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Андрэ Аллэ, )Как Дюббе (Франция) и Жан Мейер (Швейцария) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛУКСУСНОИ

КИСЛОТЫ

На1

Х

СН>- СО01

Ha1 B, !

CH-СООЯ

На1 R, 1 с-сО,АЯ

О=С-СО2Л1К

20

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных фенилуксусной кислоты общей формулы где Х вЂ” кислород или сера;

Кт — линейный или разветвеленный

Сх — С4-алкил;

Hal — хлор, бром или фтор, а также сложных эфиров этих кислот или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения галоидпроизводных фенилуксусной кислоты взаимодействием галоидзамещенного бензилгалогенида с цианидом щелочного металла и последующим гидролизом полученного нитрила до галоидзамещенной фенилуксусной кислоты.

Предлагаемый способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что алкиловый эфир соединения общей формулы

5 где Х и На! имеют вышеуказанные значения, обрабатывают алкиловым эфиром щавелевой кислоты в безводной среде в присутствии щелочного основания, например алкоголята, такого, как трет-амилат натрия или трет-бутилат калия, или амида металла, полученный продукт конденсации обрабатывают галоидалкилом R> Y, где R имеет вышеуказанное значение, Y — хлор, бром или йод, образующееся соединение общей формулы где Х, R и На1 имеют вышеуказанные значения, Alk — алкил, обрабатывают щелочным основанием, например алкоголятом или амидом металла, в безводной среде с последующим,376940

На1 К„ (CH — COOH омылением полученного алкилового эфира общей формулы где Х, Наl и К имеют вышеуказанные,значения, известными способами, например в присутствии едкого патра или едкого кали в водно-спиртовой среде, и выделением соответствующего целевого продукта в виде кислоты, соли, сложного эфира, рацемата или оптически активного антипода.

Пример. а-Метил-4-(4 -тетрагидропиранил)-3-хлорфенилуксусная кислота.

Калиевая соль метилового эфира (4"-(4"тетрагидропиранил) -3 - хлор) - 3 - фенилщавелевоуксусной кислоты.

3,09 г метилового эфира 4- (4 -тетрагидропиранил)-3-хлорфенилуксусной кислоты, 2,3 г трет-бутилата калия, 2,3 г метилового эфира щавелевой кислоты и 30 мл бензола нагревают 4 час с обратным холодильником, охлаждают, выпаривают досуха в вакууме, обрабатывают остаток 50 лл безводного эфира в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют под разрежением, промывают осадок безводным эфиром и сушат. Получают

5,07 г калиевой соли метилового эфира (4 (4"-тетрагидропиранил) -3 - хлор) -3-фенилщавелевоуксусной кислоты, представляющей собой вещество светло-коричневого цвета, растворимое в воде и нерастворимое в эфире и хлороформе.

Исходный метиловый эфир 4-(4 -тетрагидропиранил)-3-хлорфенилуксусной кислоты получают из диазометана и 4-(4 -тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусной кислоты с выходом

99% в виде аморфного продукта. Содержание хлора 13,3% (теоретически 13,19).

Метиловый эфир 2-оксо- (4 - (4"-тетрагидропиранил) -3 - хлор) -3-фенил - 3-метилянтарной кислоты.

Перемешивают 5 г калиевой соли метилового эфира 4 - ((4"-тетрагидропиранил) -3-хлор)3-фен илщавелевоуксусной кислоты с 3 мл йодистого метила в 100 мл диметилформамида, выдерживают 4 час при комнатной температуре, нагревают 3 час при 95 С, выпаривают досуха в вакууме, перемешивают остаток с 200 мл метиленхлорида в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют, промывают фильтрат водой, сушат над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме.

Получают 39 г (92%) сырого продукта, который очищают хроматографически на силикагеле и элюируют смесью эфир — петролейный эфир (50 — 50). Получают 1,065 г метилового эфира 2-окса- (4 - (4"-тетрагидропиранил) -3 хлор)-3-фенил-3-метилянтарной кислоты в ви5

60 де твердого, светло-коричневого продукта, растворимого в хлороформе, метиленхлориде и изопропиловом эфире и нерастворимого в воде. Т. пл. — 50 С.

Метиловый эфир а-метил-4- (4 -тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусной кислоты.

870 мг метилового эфира 2-оксо-(4 -(4"-тетрагидропиранил) -3 - хлор)-3-фенил-3 - метилянтарной кислоты в 17 мл диметилформамида, обрабатывают 1,6 мл раствора метилата натрия (получен из 50 мл метилового спирта и

1,71 г натрия) в течение 2 час при 100 С. После охлаждения выпаривают досуха в вакууме, обрабатывают остаток раствором 1,2 мл 2 н. соляной кислоты в 30 мл воды, экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой органические слои, сушат над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью эфир — петролей эфир (75 — 25), и получают 200 мг метилового эфира а-метил-4(4 -тетрагидропиранил) -3 - хлорфенилуксусной кислоты в виде светло-коричневых кристаллов, растворимых в хлороформе, метаноле, эфире и метиленхлориде и нерастворимых в воде.

Т.. пл. 78 С. Выход 30%.

Вычислено, %: С 63,71; Н 6,77; Cl 12,54.

СыНиС10з (282,78)

Найдено, %; С 63 5; Н 6,6; CI 12,8.

В ИК-спектре, снятом в хлороформе, присутствуют полосы поглощения, характерные для ароматического соединения, простого и сложного эфира. я-Метил - 4-(4 -тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусная кислота.

Нагревают 1 час с обратным холодильником смесь 145 мг метилового эфира а-метил-4-(4 тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусной кислоты, 1,5 мл этанола и 0,15 лл раствора едкого кали (48 Бе), отгоняют этанол в вакууме, обрабатывают остаток 2 мл воды, подкисляют полученный раствор до рН 1 с помощью

0,15 мл соляной кислоты и экстрагируют осадок хлористым метиленхлоридом. Органические слои промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме.

К 130 мг полученного продукта добавляют

0,5 мл изопропилового эфира, фильтруют под разрежением, промывают изопропиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 44 мг а-метил — 4- (4 -тетрагидропиранил) -3 - хлорфенилуксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метиленхлориде и нерастворимых в воде. Т. пл. 121 С, Вычислено, %: С 62,57; Н 6,37; CI 13,19.

С Н ;С10з (268,74) .

Найдено, %: С 62,5; Н 6,2; Cl 13,1; 13,2.

В ИК-спектре, снятом в хлороформе, присутствуют полосы поглощения, характерные для простого эфира и ароматического соединения.,376940

Предмет изобретения

СН2- COOH

ЕХа1 Я, 1

CH-ÑOOß

Составитель T. Титова

Редактор Т. Шарганова

Корректор О. Тюрина

Техред Т. Курилко

Заказ 1551/15 Изд. ¹ 448 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Рву|нская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы где Х вЂ” кислород или сера;

R> — линейный или разветвленный

C> — С -алкил;

На! — хлор, бром или фтор, а также сложных эфиров этих кислот или их солей, отличающийся тем, что алкиловый эфир соединения общей формулы где Х и На! имеют вышеуказанные значения, обрабатывают алкиловым эфиром щавелевой кислоты в присутствии щелочного основания, 10 например алкоголята, в безводной среде, полученный продукт конденсации последовательно обрабатывают галоидалкилом общей формулы

R> Y, где R имеет вышеуказанное значение, Y — хлор, бром или йод, щелочным основани15 ем, таким, как алкоголят или амид металла, в безводной среде, омыляют и выделяют целевой продукт в виде кислоты, соли или сложного эфира, в виде рацемата илп оптически активного антипода известным способом.