Патент ссср 378005
i 1 jl
О П И- А Н И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
378005
Союз Советсккн
Социалистических
Республик
И ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №
M. Кл. С 07d 7/00
С 07d 65/00
С 07с 63/54
Заявлено 14 Ч11.1970 (№ 1459139/1636483/
/23-4)
Приоритет 18.VII.1969, № 6924537, Франция
Государственный комитет
Совета Министров COP па делам изобретений н открытий уД К 547.812.07.547.818..1.07(088.8) Опубликовано 17.1Ч.1973. Бюллетень ¹ 18
Дата опубликования описания 12.II.1974
Авторы изобретения
Иностранцы
Андрэ Аллэ и Жак Дюббе (Франция) Жан Мейер (Швейцария) Иностранная фирма
«Руссель-Уклаф» (Франция) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛУКСУСНОЙ
КИСЛОТЫ
Hal
-СН-СОИ
На1
4Hz — СООН
На1!
1
СН вЂ” COOH
1
Изобретение относится к области получения новых производных фенилуксусной кислоты общей формулы 1 где Х вЂ” атом кислорода или серы;
К вЂ” линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
Hal — атом хлора, брома или фтора, а также сложных эфиров этих кислот или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Предлагаемые соединения являются новыми и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов, Известен способ получения галоидпроизводных фенилуксусной кислоты взаимодействием галоидзамещенного бензилгалогенида с цианидом щелочного металла и последующим гидролизом полученного нитрила до галоидзамещенной фенилуксусной кислоты.
Однако сведения о получении производных фенилуксусной кислоты указанной выше формулы I, в литературе отсутствуют, 2
Описывают способ получения соединений формулы I, заключающийся в том, что сложный алкиловый эфир соединения общей формулы II
10 где Х и На! имеют указанные выше значения, обрабатывают щелочным основанием, таким как гидрид, амид или диалкиламид металла, в безводной среде предпочтительно диэтиламидом лития в смеси растворителей из гексаме15 тилфосфортриамида и тетрагидрофурана, затем галоидным соединением формулы RY, где
Rимеет указанное выше значение,,Y — атом хлора, брома или йода, предпочтительно йодистым алкилом, и получают алкиловый
20 эфир кислоты формулы где Х, R и На! имеют указанные выше значения, который омыляют обычным способом, например действием едкого патра или едкого
30 кали в водоспиртовой среде.
378005 состоящую
48
48
1,85, Полученные производные фенилуксусной кислоты при необходимости могут быть переведены в соответствующие соли известным способом, например обработкой минеральным основанием — едким натром или кали или органическим основанием — триэтила мином, или в сложные эфиры — обработкой диазометаном.
Целевые продукты получают также в виде рацемата или оптически активного антипода.
Пример 1. а-Метил-4- (4 -тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусная кислота.
Фаза А.
Охлаждают до — 40 С смесь, из, см :
Гексаметилфосфортриамид
Тетрагидрофуран
Безводный диэтиламин и вводят при перемешивании 11,7 см раствора бутилата лития в гексане, имеющего титр
9,8 г/100 см
Заново охлаждают до — 40 С, быстро вводят раствор 4,8 r метилового эфира 4-(4 -тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусной кислоты в 20 см тетрагидрофурана, а затем, после того как температура реакционной смеси доведена до — 40 С, вводят 3,6 см йодистого метила. Перемешивают в течение 10 мин при — 40 С, а затем дают температуре подняться до +15 С в течение 1 час. Выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют эфиром, промывают водой эфирный слой, прибавляют к нему хлористый метилен и сушат. Отгоняют растворители в вакууме и получают в сыром виде метиловый эфир а-метил-4-(4 -тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусной кислоты.
Аналогичным способом, исходя из: метилового эфира 4- (4 -тетрагидропиранил) -3-бромфенилуксусной кислоты, получают действием йодистого метила метиловый эфир а-метил-4(4 -тетрагидропиранил) - 3 - бромфенилуксусной кислоты, из метилового эфира 4- (4 -тетрагидротиапиранил) - 3 - хлорфенилуксусной кислоты получают действием йодистого метила метиловый эфир а-метил-4-(4 -тетрагидротиапиранил) -3-хлорфенилуксусной кислоты, из метилового эфира 4- (4 -тетрагидропиранил)-3-фторфенилуксусной кислоты получают действием йодистого метила метиловый эфир а-метил-4- (4 -тетрагидропиранил) - 3 - фторфенилуксусной кислоты.
Исходные метиловые сложные эфиры получают, обрабатывая соответствующие фенилуксусные кислоты раствором диазометана в хлористом метилене. Выход метиловых сложных эфиров практически количественный.
Фаза Б.
Нагревают в течение 1 час с обратным -.олодильником смесь, состоящую из сырого метилового эфира а-метил-4- (4 -тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусной кислоты, по5
65 лученного в фазе А, 50 см этанола и 5 см раствора едкого кали при 48 Бе.
Охлаждают до +20 С, выйаривают досуха в вакууме, растворяют полученный остаток в
100 см воды, обрабатывают активированным углем, фильтруют, доводят фильтрат до рН 1 медленным прибавлением при перемешивании и при 20 С, 5 см концентрированной соляной кислоты. Затем экстрагируют осажденный продукт изопропиловым эфиром, промывают водой до нейтральной реакции эфирный слой и сушат. Отгоняют в вакууме растворитель и получают а-метил-4- (4 -тетрагидропиранил)3-хлорфенилуксусную кислоту, уже полученную другими способами в предыдущих примерах.
Эта кислота может быть очищена перекристаллизацией в 10 см" изопропилового эфира.
Кислота выделяется в виде бесцветны;; кристаллов, т. пл. 121 С.
Аналогичным образом омылением их соответствующих метиловых эфиров, полученных в фазе А, получают: а-метил-4- (4 -тетрагидропиранил) -3 - бромфенилуксусную кислоту, а-метил - 4 - (4 -тетрагидротиапиранил)-3хлорфенилуксусную кислоту., а-метил - 4- (4 -тетрагидропиранил) -3-фторфенилуксусную кислоту.
Пример 2. а-Этил-4-(4 -тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусная кислота.
Смешивают 54 см тетрагидрофурана, 54 см гексаметилфосфоротриамида и 2,1 см диэтиламина, охлаждают до — 40 С и прибавляют раствор 14,5 см бутилата лития в гексане, имеющего титр 9,8 г на 100 см, затем прибавляют раствор 5,4 г метилового эфира
4- (4 -тетрагидропиранил) - 3-хлорфенилуксусной кислоты в 20 см тетрагидрофурана, -атем 3,6 см йодистого этила, перемешивают в течение 10 мин, дают температуре реакционной смеси дойти до комнатной и выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают водой органические слои, сушат над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме.
Остаток растворяют в 59 см этанола, прибавляют 5,9 см раствора едкого кали, нагревают с обратным холодильником в течение
1 час, доводят до комнатной температуры и выпаривают досуха в вакууме. Растворяют остаток в 100 см воды, обрабатывают активированным углем, фильтруют, доводят раствор до рН 1 прибавлением 6 см концентрированной соляной кислоты, при перемешивании и не превышая 25 С; экстрагируют изопропиловым эфиром, промывают водой органические слои, сушат над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме. Получают 7,5 r сырой кислоты, которую очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью бензола — этилового эфира уксусной кислоты, уксусной кислотой (49: 49: 2) и перекр иста ллизовывают в изопропиловом эфире; получают 2,15 r а-этил-4- (4 -тетрагидро378005
СН2 — COOH
Предмет изобретения
На1
1
Сн — COOH
Составитель Т. Титова
Техред 3, Тараненко
Редактор Л. Новожилова
Корректор В. Брыксина
Заказ 3318/2 Изд. Ке 1966 Тираж 523 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-36, Раушская наб., д. 4/6
Типография, пр. Сапунова, 2 пиранил)-3-хлорфенилуксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе, хлористом метилене и 2 II. едком натре, нерастворимых в воде, плавящихся при
129 С.
Найдено, .. С 64,0; Н 6,7; С1 12,7.
С15Н 19С!03.
Вычислено, /о. С 63,71; Н 6,77; С1 12,54.
Мол. вес 282,76.
И.К.-спектр (хлороформ) обнаруживает присутствие циклического С вЂ” Π— С; ароматического соединения при 1608 см — и карбонила при 1718 и 1686 см- .
Способ получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы 1 20 где Х вЂ” атом кислорода или серы;
Я вЂ” линейный или разветленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
На1 — атом хлора, брома или фтора, а также,сложных эфиров этих кислот или их солей, отличающийся тем, что сложный алкиловый эфир соединения общей формулы П
:1а1 где Х и На1 имеют указанные выше значения, обрабатывают щелочным основанием, таким как гидрид, амид или диалкиламид металла, в безводной среде, затем галоидным соединением формулы RY, где R имеет указанное выше значение, Y — атом хлора, брома или йода, с последующим омылением полученного соединения и выделением целевого продукта в виде кислоты, соли или сложного эфира в виде рацемата или оптически активного антипода известным способом.
