Способ получения 3-гуанидиноалкилтиофенов
О П И С -А-"-H"È - Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских Социалистических Республик К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 13,04.71 (21) 1646416/1848410/ /23-4 (32) Приоритет 13.04.70 (31) 28029 (33) США Опубликовано 15.12.74. Бюллетень _#_2 46 I51) М. 1 л. С 07d 63/14 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений (53) УДК 547.732.07 (088.8) н открытий Дата опубликования описания 06.05.75 (72) Авторы изобретения Иностранцы Линкольн Харви Вернер и Невиль Финч (США) Иностранная фирма «Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГУАНИДИНОАЛКИЛТИОФЕНОВ Сг1 ̈́—,ч — К 3, — 1с — N — Ê 1 ънк, CH =, +5Hz Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе соединений общей формулы 1 где R, R2 — водород, низший алкил или галоид, Кз и R4 — водород или низший алкил; Кв, Йв — водород или низший алкил; n=l — 4; или их солей. Низшие алкилы от R> до Рв в первую очередь обозначают метил, а также и этил, нили изопропил или бутил. Атом галоида Ri или Кз — в первую очередь хлор, бром, фтор. Алкилен СлН „ обозначает предпочтительно метилен или этилиден, а также, например, 1,2-этилен, 1,2- или 1,3-пропилеи, 1,2-, 1,3-, 1,4или 2,3-бутилен. Выражение «низший» для органических остатков или соединений значит остатки, имеющие не более семи, предпочтительно четыре атома углерода. Соли 3-гуанидиноалкилтиофенов — соли с кислотами. Соответствующими кислотами для образования солей являются, например, неорганические или органические кислоты, силь5 ные минеральные кислоты, например галоидводородные (хлористоводородная или бромистоводородная) серная, фосфорная азотная или хлорная кислота, алифатические или ароматические карбоновые или сульфоновые кисIO лоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировиноградная кислоты; фенилуксусная, бензойная, и-амино15 бензойная, антраниловая, гг-оксибензойная, салициловая или и-аминосалициловая кислоты, эмбоновая, никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, галоидбензолсульфоновая, 20 толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая кислота; метпонин, триптофан, лизин или аргинин. Известен способ получения гуанидинотиофе25 нов общей формулы где 1 -- Н; СН„-; R и Rq — Н, СНз, С Н-„ заключающийся в том, что аминотиофен подвергают взаимодействию с производными изотиомочевины в среде этанола при нагревании с последующим выделением целевого продукта известным способом. Однако в литературе пет данных о способе получения соединений общей формулы I, представляющих интерес в качестве физиологически активных веществ, а также в качестве полупродуктов для синтеза других физиологически ",êòèâíûõ соединений. Предлагается способ получения соединений формулы I> зак,чючающийся в том, что соединение формулы З0 65 или его соль, где HNR R", 7 — C N; — CO NR 4R „.; — C S NR 4R RO C=NR.; RS — С =- КК„ R — низший алкил; R — Rq имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы где R и R" — водород, низший алкил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или разделением на отдельные изомеры полученной смеси изомеров. Полученные смеси изомеров можно разделять известными методами, например фракционированной дистилляцией, кристаллизацией и/или хроматографией. Рацемические продукты можно разлагать аналогичным образом, например путем разложения их диастереомерных солей и путем фракционированной кристаллизации d- или b-тартратов на оптические антиподы. Указанные реакции проводят известными методами в присутствии разбавителей (или без них), предпочтительно инертных по отношению к реагентам и растворяющих их, катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств и/или в инертной среде, при нормальном или повышенном давлении, при охлаждении, при комнатной температуре или предпочтительно при повышенной температуре. Так, образованные в течение реакции минеральные или сульфоновые кислоты могут быть нейтрализованы при помощи неорганических или органических оснований, например гидроокисей, карбонатов или бикарбонатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов или оснований азота, например тринизших алкиламинов или пиридина. Исходные. всщества известны и,.чи могут Оы:1 получены известными или прпгодпмыми в примерах методами. Их можно получать, исходя из соответствующего 3-алкилтиофена путем галогенирования N - -галоидсукцинимидом, предпочтительно бромирования при помощи N-бромсукцинимида. 3 - (а - Галоидалкил) -тиофеп подвергают взаимодействию с аммиаком. R3 — NH или предпочтительно с фталимидом щелочного металла, например калия, и полученный N-замещенный фталимид гидролизуют нлп гидразш1олизу1от в соответствующие 3- (а-амнпоалкил) -тиофены. Указанные 3- (а-галоидалкил) -тиофены можно получать путем восстановления 3-алканоилтиофенов простыми или комплексными гидридами легкого металла и этерификации в сложный эфир полученных спиртов с реакционноспособными производными соответствующих кислот, например тионил- или фосфоргалогенидов или -оксигалогенидов. Полученные 3- (а-галоидалкил) -тиофены можно подвергать взаимодействию с цианидами щелочного металла и полученные нитрилы можно восстанавливать в 3- (а-аминоалкил) -тиофены, например, при помощи каталитически активированного водорода (водорода в присутствии никеля Ренея), или при помощи указанных комплексных гидридов легких металлов, например алюмогидрида лития. Указанные 3-(а-аминоалкил)-тиофены можно получать путем восстановления, например путем каталитического гидрирования, оксимов, которые можно получать из указанных З-алканоилтиофенов. Полученные 3- (c.- или Р-аминоалкил) -тиофены превращают в соответствующие 3-(аили Р-оксиалкил) -тиофены известными методами, например взаимодействием с нитритом натрия в кислой среде и гидролизом полученной соли диазония путем нагревания его водного раствора до образования азота. Полученные тиофены, как описано выше, переводят в галогениды при помощи тионил- или фосфоргалогенидов; из галогенидов путем взаимодействия с цианидами щелочных металлов и после восстановления полученных нитрилов получают 3- (у- или 6-аминоалкил) -тиофены. Полученные первичные амины переводят в соответствующие вторичные амины путем взаимодействия с реакционноспособными сложными эфирами соединений формулы R3 — ОН, например с их эфирами с сильными минеральными или сульфокислотами, галоидводородными кислотами, как хлористо-, бром исто- или йодистоводородна я кислота, серная кислота или низшей алкан- или бензолсульфоновой кислотой — метан-, этан- или и. — толуолсульфоновой кислотой. Полученные 3-аминоалкилтиофены можно превращать в исходные вещества способа. 3-Лминосоединения подвергают взаимодействию с циангалогенидами, изоцианатами или изотиоцианатами и полученные мочевины или тиомочевины этерифицируют в простой эфир 453843 65 с реакциопноспособными сложны??и эфирами алканолов, например, при помощи названных сложных эфиров, ш:лу? ая таким образоiI О-алкилизомочсвины или S-3лкилизомочевпны. Пример 1. Прибавляют 10%-ную серную кислоту при охлаждении к 12 г ?-(3-тиснпл)2,3-диметил-2-изотиомочевины до рН 4,5. После этого к смеси прибавляют 60 мл 40%-ного водного раствора метиламина и 60 мл мета«ола и кипятят в течение 20 ч в атмосфере азота с обратным холодильником. Реа. .цио?? «у?О смесь после этого упаривают в вакууме, остаток растирают с нзопропано"..oii и перекрпсталлизовывают из смеси метанол-изопропапол. Получают 1- (3-тпепил) -2,3-диi;сeтилгуаппдиHãåìèñóëüô3т формулы который плавится при 271 — 272 (с разложением). Его гемигидрат плавится при 262 (c р азложение?? ) . Исходное вещество получают следующим образом: смесь 50 г З-метилтиофена, 150 мл бензола и 1 г перекиси бензоила кипятят при перемешива«ип (с Обратным холодильш?ком) в течение 12 мпн, к смеси прибавляют другую смесь — 81,2 r N-бромсукципи. лида и 1 г перекиси бензоила и перемешивают в течение 4 мин. Реакппопную с. Ось охлажда?от ь .,сдяной Заннс, полу lеннb?! Осадок Отфп,1«тповывают, остаток про Ib?aaþò бе«залом и фильтрат упар??ва?От. Остаток перегоняют ",I собирают фракцию при 68 — 77 (2,2 лii рт. ст.) .. Получают З-тиен лбромпд. Раствор 5 r 3-тиенилбромида в 5 iiл дп;, стилАОРма IIII?3 IIPH63B.7BIoT Iic 1(3II 7?IAI Ii ciiccu 5,7 г фталимпдкалия и 20 .л7 диiIетилформамида при перемешивашш в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после этого прибавляют 75 .лл хлороформа и смесь выливают в 100 мл воды. Органическую фазу выделяют и водный слой экстрагируют хлорсформом. Объединенные органические растворы промывают 80 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и водой, сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром. Получают N- (3-тиенпл)фталимид, который плавится при 130 — 132 . Смесь 85,4 г N- (3-тиенил) -фталимида, 50 in гидразингидрата и 1500 мл метанола кипятят в течение 3,5 ч, перемешивая, с обратным холодильником и в течение ."-.того времени разбавляют 100 мл .,?ста??О13. Реакционную смесь охлажда?От, доводят до 3«à÷åíèÿ рН 2 концентрированной хлористоводородной кислотой и потом кипятят в течеш?е 1,5 ч с обратнь? ? холодильником. Смесь с1,ильтруют после oх— лаждения, остаток промыва?от метанолом и фпльтрат упар", ."-«от и;? уменьшенном давлении. Остаток растгоряют в воде, смесь филь ЗО 40 труют, фильтрат доводят до основной реакции при помощи 6 н. водного раствора гидроокиси натрия и нась????ают карбонатом натрия. Реакционную смесь экстрагируют, сушат. фильтруюч, упаривают и остаток перегоняют. Кипящая при 65 — 67 (3 мм рт. ст.) фракция представляет собо" 3-тиениламин. К раствору 11,3 г 3-тиениламина в 75 мл диэтилового эфира прибавляют в течение 5 мин при перемешивании 7,3 г метилизотиоцианата в 25 мл диэтилового эфира. После 2 ч декантируот?.аходящийся наверху раствор, остаток промывают дпэтиловыii эфиром и промывные воды также декантируют. Получают 1-(3-тиснпл) -З-метилтиомочевину, которая плавится при 68 — 71 . Смесь 18,6 г 1-(3-тиенил) -3-метилтиомочсвины, 12,5 мл метилйодида и 100 мл метанола кипятят в течение 2 ч с Обратным холодильником и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают йодгидрат 1 — (3-тиенпл) — 2,3 - дпметил-2изотиомочевины, который плавится при 146— 147 . Продукт упаривают в воде, прибавляют 20 г карбоната натрия и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Получают соответствующее свободное основание. Пример 2. Прибавля?от 10%-пую сер??у?О кислоту к 10 г 1-(2.5-дихлор-3-тпеш?л)-2,3-дпметил-2-изотиомочевины, пока значение рН раствора не составит 5. К смеси прибавляют 60 мл 40%-ного водного раствора метпламппа и 100 мл метанола, после этого перемешивают в течение 18 ч при 90 и к?шятят в течение 1 ч с обратным холодильником в атмосфере азота. Реакционную смесь упаривают прп уменьшенном давлении, остаток пастпрают с изопропанолом и перекристаллизовывают из воды. Получают 1- (2,5-дихлор-З-тиенил ) - 2,3-диметилгуанидингемисульфат формулы который плавится прп 280 (с разложением). Исходное вещество получают следующим обр азом. Смесь 10 г 2,5-дихлор-3-тиенилхлорида, 7 г гексаметилентетрамина н 80 мл хлороформа перемешивают в течгяше 4 ч при 45 и упаривают при уменьшенном давлении. Получают 1-(2,5-дихлор - 3 - тиенил) -гексаметилентетраммонийхлорид, который плавится при 205 — 207 с разложением. Смесь 10,6 г 1-(2,5-дпхлор-3-тпснил)-гексам стиле«тетра м мош? йхлорида, 40 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 50 мл метанола кипятят в течение 50 мин с обратным холодильником, концентрируют при нормальном давлении и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в лоде, смесь доводят до ::;елочной peа..;?цп? 6 и. водным раствором г??д453843 роокиси натрия и насыщают карбонатом натрия. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют и кипящую при 90 — 91 (1,7 мм рт. ст.) фракцию собирают. Получают 2,5-дихлор-З-тиениламин. Смесь 10 г 2,5-дихлор-З-тиениламина, 4 г метилизотиоцианата и 75 мл диэтилового эфира перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре и оставляют на ночь. Полученный после трения стенки сосуда осадок фильтруют и промывают диэтиловым эфиром. Получают 1- (2,5-дихлор-3-тиенил) -3метилтиомочевину, которая плавится при 98 — 100 . Смесь 1- (2,5 - дихлор-3-тиенил) -3-метилтиомочевины, 5,4 мл йодистого метила и 50 мл метанола кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником и упарив ают при уменьшенном давлении. Остаток разбавляют в минимальном количестве горячего изопропанола, раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат охлаждают на льду. Полученный осадок промывают холодным изопропанолом и сушат в вакууме. Получают йодгидрат 1-(2,5-дихлор-З-тиенил)-2,3диметил-2-изотиомочевины, который плавится при 118 — 110 . Продукт растворяют в воде, раствор насыщают карбонатом натрия и его экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Получают соответствующее свободное основание. Пример 3. Прибавляют 1,6 r серной кислоты к 6,7 г — 1- (1- (3-тиенил) -этил1-2,3-диметил-2-изотиомочевины и доводят рН до 6,2 небольшим количеством водного раствора гидроокиси натрия. К реакционной смеси прибавляют после этого 30 мл 40О/О-ного водного раствора метиламина и 50 мл метанола. Смесь кипятят в течение 20 ч в атмосфере азота с обратным холодильником и упаривают при уменьшенном давлении. Остаток растирают с изопропанолом и перекристаллизовывают из смеси метанола и изопропанола. Получают 1- (1- (3-тиенил) -этил) - 2,3 - диметилгуанидингемисульфат формулы который плавится при 196 — 200 с разложением. Исходное вещество получают следующим образом. К смеси 3,6 r проволоки лития и 100 мл диэтилового эфира прибавляют медленно при температуре — 10 34,4 г бутилбромида. Оставляют смесь нагреваться до 0 — 10 и выдерживают 2 ч при этой температуре. Остатки лития отфильтровывают. Фильтрат охлаждают до — 70 и прибавляют раствор 32,6 г 3-бромтиофс" а и 100 и,—. диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и к раствору прибавляют 20 г N-диметилацетамида в 50 мл диэтилового эфира. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при — 70, выливают на лед, подкисляют кон5 центрированной хлористоводородной кислотой и слои разделяют. Органический слой сушат и упаривают. Остаток перегоняют при уменьшенном давлении. Получают З-ацетилтиофен, который кипит при 77 — 90 (2,8 мм рт. ст.). 10 Смесь 5,8 г З-ацетилтиофена, 8,3 г О-метилгидроксиламингидрохлорида, 25 мл пиридина и 40 мл этанола кипятят в течение 16 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь после этого охлаждают и экстрагируют хло15 роформом. Раствор хлороформа промывают разбавленной водной хлористоводородной киcлотой и водой и сушат. После упаривания раствора хлороформа получают маслянистый О-метил-3-ацетилтиофеноксим. 20 К смеси 17,9 r О-метил-3-ацетилтиофеноксима и 100 мл тетрагидрофурана прибавляют при — 10 300 мл 1М раствора диборана в тетрагидрофуране. Оставляют реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры 25 и кипятят ее после этого в течение 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения прибавляют к реакционной смеси осторожно 50 мл этанола и потом хлористоводородную кислоту в сложном уксусном эфире до кис30 лой реакции. Смесь упаривают при уменьшенном давлении и остаток взбалтывают с диэтиловым эфиром и водой. Водный слой доводят до щелочной реакции при помощи 6 н. водного раствора гидроокиси натрия и раствор З5 экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт сушат и упаривают. Получают маслянистыйы и 3- (1-а миноэтил) -тиофен. К раствору 6,4 г 3-(1-аминоэтил) -тиофена в 50 мл диэтилового эфира прибавляют при перемешивании в течение 5 мин 3,7 г метилизоцианата в 25 мл диэтилового эфира. После 2 ч декантируют находящийся наверху раствор, остаток промывают диэтиловым эфиром и промывные жидкости также декантируют. Получают 1- (1- (3-тиенил) -этил1-3-метилтиомочсвину, которая плавится при 88 — 90 . Смесь 5,7 г 1-(1-(3-тиенил)-этил)-3-метилтиомочевины, 3,8 г метилйодида и 50 мл метанола кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают гидройодид 1- (1- (3-тиенил) -этил) -2,3диметил-2-изотиомочевины, который плавится при 135 — 136 . Продукт растворяют в воде, к 55 нему прибавляют 10 г карбоната натрия и смесь экстрагируют диэтиловым эфипом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, Получают соответствующее свободное основание. Пример 4, Прибавляют при охлаждении 60 1,7 г концентрированной серной кислоты к 7,4 г 1- (3-тиенил) -2-мстил-3-этил-2-изотиомочевингя и доводят значение рН до 6,2 при помои1и водного паствооа гидпоокиси натрия. К смсси ппибавляют 25 мл 70!.-ного водного 65 раствора этиламина и потом 25 мл этанола 453843 10 и ее кипятят в атмосфере азота в течение 12 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают при уменьшенном давлении, остаток растирают с изопрспанолом и перекристаллизовывают из смеси этанола и метанола. Получают 1- (3-тиенил) -2,3-дпэтилгуанидингемисульфат формулы который плавится при 212 †2 . Исходное вещество получают следующим образом, К раствору 7 г 3-тиениламина в 50 мл диэтилового эфира прибавляют в течение 5 мин при перемешивании 4,8 r этилизоцианата в 25 мл диэтилового эфира. После 2 ч декантируют находящийся наверху раствор. Маслянистый остаток кристаллизуется. Получают 1- (3-тиенил) -З-этилмочевину, которая плавится при 98 — 101 . Смесь 8,2 г 1- (3-тиенил) -З-этилмочевины, 5 мл йодистого метила и 50 мл метанола кипятят в течение 2,5 ч с обратным холодильником и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают йодгидрат 1- (3-тиенил) -2-метил-3-этил-2-изотиомочевины, который плавится при 106 — 107 . Продукт растворяют в воде, к нему прибавляют 10 г карбоната натрия и смесь экстрагпруют диэтиловым эфиром. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Получают соответствующее свободное основание. Пример 5. Прибавляют при охлаждении 10 /О -ную серную кислоту к 9 г 1- (2- (3-тиенил)этил)-2,3-диметил-2-изотиомочевины до рН 3,5 — 4,0. После этого прибавляют 60 мл 400/Оного раствора метиламина и 50 мл метанола и смесь кипятят в течение 18 ч с обратным холодильником. Полученный раствор упаривают в вакууме, остаток растирают с изопропанолом и его перекристаллизовывают из смеси метанола и изопропанола. Получают 1-(2-(3тиенил) -этил) - 2,3 - диметилгуанидингемисульфат формулы СП2 Н2 Н С ЖН (BE Б„ 04 ° $ 2 о И который плавится при 180 — 182 (c разложением). Исходное вещество получают следующим образом. К раствору 7 г 3-(2-аминоэтил)-тиофена в 50 мл диэтилового эфира прибавляют прп псремешивании в течение 5 мин 4,02 г мети пзотиоцианата в 25 мл диэтилового эфира. Реа-.ционную смесь затравляют после ч, причем получают кристаллическую 1- (2- {3-тиенил)этил) -З-метилтиомочевину. Смесь 9,6 r 1- (2- (3-тиенил) -этил) -3-метилтиомочевины, 6,3 мл йодистого метила и 60 мл метанола кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником и упаривают при уменьшенном 5 давлении. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают йодгцдрат 1- (2- (3тиенил) -этил) -2,3-дпметпл-2 - изотиомочевины. Продукт растворяют в воде, к нему прибавляют 10 r карбоната натрия и смесь экстрагиру10 ют диэтпловым эфиром. Экстракт сушат, фильтруют и упарпвают. Получают соответствующее свободное основание. П р и;I е р 6. Прибавляют 100/ -ную водную серную кислоту к 12,2 г 1-(2,5-дпметил-3-тие15 нпл) -2,3-диметпл-2-пзотпомо тевппы до рН 4. Прибавляют потом 75 мл 400/О -ного водного раствора»e Ina I»IIa и 75 мл метанола и смесь кипятят в атмосфере азота в течение 20 ч с обратным холодильником. Реакционную 20 смесь после этого упарпвают в вакууме, остаток растирают с пзопропанолом и перекристаллизовывают пз пзопропано IB. Получают 1- (2,5-диметил-3-тпенил) -2,3-дпметилгуанидингемисульфат формулы 30 который плавится при 290 (с разложением). Исходное вещество получают следующим образом. 35 К раствору 10 г 2,5-диметил-З-тпенилампна в 75 мл диэтилового эфира прибавляют при перемешпванпи в течение 5 мпн 5,2 г метилизотиоцпаната и 25 мл диэтилового эфира. Получают кристаллическую 1- (2,5-диметил-340 тиенпл) -З-мстплтпомочевину, которая плавится прп 81 — 83 . Смесь 13 r 1- (2,5-диметил-3-тиени.ч) -3-метилтиомочевпны. 7,6 мл йодистого метила и 75 мл метанола кипятят в течение 2 ч с обратным 45 холодильником п упарпвают при уменьшенном давлении. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают йодп:драт 1- (2,5-димети.ч -3-тиепил) -2,3-диметил-2 - пзотиомочевины. Продукт растворяют в воде, к нему прибавляют 10 г карбоната натрия и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт cvшат, фильтруют II упаривают. Получают соответствующее свободное основание. Пример 7. Лналогично предыдущим при55 мерам получают также следующие соединения: З-тиенилгуапидпнгемисульфат, т. пл. после перекрпста.члизацпи пз метанола и этанола 197 †1, 60 2 - (3 - тпенп,I) - этплгуанидингемисульфат, т. пл. после псг>."кристаллизации из метанола и этанола 142- †1, 2,5-дпмети ",- 3 - тиенплгуанпдингемисульфат, т. пл. после перекристаллизапии пз метанола 65 200 — 204, 453843 Предмет изобретения С.Н-.:,К Б5 к, l -" -"1 Я=11 — X M 1 6 5 HNR R" Составитель Т. Архипова Техред E. Борисова Редактор E. Хорина Корректор E. Кашина Заказ 740i Изд. № 2025 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж-35, Рвушская нзб., д. 4 5 Типография, пр. Сапунова, 2 1- (2-бром-3-тиенил) -2,3 - диметилгуанидингемисульфатмоногидрат, т. пл. после перекристаллизации из изопропанола и воды 277, 1- (2-хлор-3-тиенил) - 2,3-диметилгуанидингемисульфат, т. пл. после перекристаллизации из водного изопропанола 283 (при разложении). Способ получения 3-гуанидиноалкилтиофенов общей формулы где каждый из R> и R2 — водород, низший алкил или галоид; каждый из Вз и Я4 — водород или низший алкил; Кз u Bq — водород или низший алкил; а=1 — 4; или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы I0 или его соль, где Z — СХ; — СОМКЯз, — CSNH4Rs, RS— 1 — C=NRz, RO — C=NR6; R — низший алкил; R< —,R6 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы 20 где R и R" — водород или низший алкил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или разделением полученной смеси изомеров на отдельные изомеры.
