Способ получения производных 2-тиенилоксиуксусной кислоты или их фармацевтически применимых солей

 

Изобретение касается производных 2-тиенилоксиуксусной кислоты, в частности получения 5-[2-(бензолсульфониламино)этил]-или 5-[2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил]-2-тиенилоксиуксусных кислот, которые могут быть использованы в медицине для лечения тромботических заболеваний. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут окислением, например, амида N=[2-(2/5-(2-гидрокси)этокси/тиенил)-этил]-бензолсульфоновой кислоты окисью серебра в водно-щелочной среде. Растворяют амид в 0,5-4н., преимущественно в 2н., растворе КОН или NAOH, окисляют 2-16 эквивалентами окиси серебра при 75-85°С в течение 2-3 ч. Исходную окись серебра предварительно получают растворением AGNO<SB POS="POST">3</SB> в дистиллированной воде с добавлением эквимолярных количеств NAOH. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения малотоксичны и в 4 раза активнее, чем Дазоксибен, при этом начало антитромбического действия наблюдается при 1 мг/кг и достигает максимума при 5 мг/кг против 20 мг/кг. 3 з.п.ф-лы, 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

-(21) 4355476/23-04 (22) 01 .04 .88 ,(31) А 820/87 (32) 03.04.87 (33) AT (46) 23.06.90. Бюл. М 23 (71) КЛ. Фарма АГ (АТ) (72) Дитер Диндер, Франц Ровенсцки. и Хуберт Петер Фербер (АТ) (53) 547.738,07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы — M.: Мир, 1973, ч. 2, с. 239. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-ТИЕНИЛОКСИУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ

ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНИМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных

2-тиенилоксиуксусной кислоты, в частности получения 5- (2-(бенэолсульфониламино)этил) — или 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)-2-тиенилоксиуксусных кислот, которые могут быть использованы в медицине для лечения

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-тиенил1 оксиуксусной кислоты или их солей, которыЕ могут быть использованы в медицине для лечения тромботических заболеваний. Целью изобретения является разработка способа получения новых производных 2-тиенилоксиуксусной кислоты, которые бы обладали более высокой антитромботической .активностью, чем известное производное, например, дазоксибен — гидрохлорид 4-,(2-(1Н,.SU» 1574176 А 3 (51)5 С 07 D 333/26//A 61 K 31/38

2 тромботических заболеваний, Цель— создание новых более активных веществ указанного класса..Синтез ведут окислением, например, амида N- Г2-12-(5(2-гидрокси)-этокси)-тиенил|-этил)— бензолсульфоновой кислоты, окисью серебра в водно-щелочной среде, Растворяют амид в 0,5-4 н. преимущественно в 2 н., растворе КОН или NaOH, окисляют 2-16 эквивалентами окиси серебра при 75-85 С в течение 2-3 ч.

Исходную окись серебра предварительно получают растворением AgNO> в дистиллированной воде с добавлением эквимолярных количеств NaOH, Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения малотоксичны и в 4 раза активнее, чем дазоксибен, при этом начало антитромбического действия наблюдается.при 1 мг/кг и достигает максимума при 5 мг/кг против 20 мг/кг. 3 з.п, ф-лы, 2 табл. имидазол-1-ил)-этокси) -бензойной кислоты.

Пример 1, 5- (2-(Бенэолсульфоннламино)-этил -2-тиенилоксиуксусная кислота, 19,3 r (0,1136 моль) нитрата серебра растворяют в 120 мл дистиллирован,ной воды и медленно при перемешива.нии прикапывают раствор 4,54- г (0,1136 моль) гидроокиси натрия в

50 мп дистиллированной воды. Образо.вавшуюся суспензию окиси серебра перемешивают еще 10 мин. Осадок отфиль1574176 тровывают и промывают многократно дистиллированной водой.

9,3 г (0,028 моль) амида N-22-(2(5- (2-окси) — э то к си) -тиенил) -э тил1—

5 бензолсульфокислоты (I) .растворяют в 90 мл водного раствора гидроокиси натрия, добавляют еще влажную окись серебра и при механическом перемешивании нагревают до 80 С. Спустя 3 ч 10 при этой температуре охлаждают и суспензию фильтруют через HYELO. Прозрачный раствор гидроокиси натрия подкисляют с помощью примерно 6 мл, концентрированной соляной кислоты и ! экстрагируют трижды по 100 мл эфира., Эфирные фазы встряхивают трижды по

100 мл с насыщенным раствором бикарбоната натрия, промывают их 50 мл эфира и подкисляют .концентрированной соляной .кислотой. Водную фазу экстрагируют дважды с помощью 150 мл эфира, объединенные эфирные фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Кристаллический осадок настаивают с 30 мл диизопропилового эфира и отфильтровывают.

Выход 2,6 r бесцветных кристаллов (26,4 от теории), т.пл. 110-113 C (эфир/диизопропиловый эфир1.

ЗО

Н-ЯМР (DMCO), I) (ррш): 9, 16 (синглет, уширенный, IH, -СООН); 7,67-. 7,88 (мультиплет, 2Н,- В-Н, В-Нб);

7,47-7,55 (мультиплет, ЗН, В-Нэ, В-Н4, В-Н ) ь 7, 27» 7, 33; 7,47 (триплет, IH, -NH-); 6,02; 6,06; 6,33;

6,38. (АВ, 2Н, Th-Н, ТЬ-Н, Jg q=

=3,7 Гц); 4,51 (синглет, 2Н, О-СН -СО)

2,57-2,99. (мультиплет, 4Н., -СН СН -) .

" С-ЯМР (DNCO) о (ppm) 169, 1 40 (синглет, -СООН).; 162,0 (синглет, Th-.С ); 140,3 (синглет, В-С ); 1 3,1,8 (синглет, В-С1); 128,5. (дублет, В-Сз, В-С ); 127,7 (синглет Th-С ); 126,3 (дублет, В-С, В-Сд); 122,0 (дублет, Th-С ); 105,3 (дублет, Th-С9); 69,5. (триплет,. 0-СЕ -СО); 43,8 (триплет, ЯН-СН -), 30,2 (триплет, Th-СН -).

Исходный продукт можно получать следующим образом:

2-(2-Тиенилокси)-этанол.

К 1600 мл абсолютного этиленгликоля добавляют 323,7. мл 5,4 I9I. раствора метилата натрия (1,75 моль).. Реакционную смесь нагревают и. образующийся метанол отгоняют путем пропускания азота через обратный холодильник до тех пор, пока температура в нижней

О части не повысится до 130 С. По окончании удаления метанола добавляют

187,5 г (1,15 моль) 2-бромтиофена, 55,5 r тонко измельченной окиси меди и 5,6 r иодида натрия, аппаратуру еще короткое время промывают азотом, закрывают баллон и перемешивают 175 ч а при 80 С. Затем реакционную смесь охлаждают и отсасывают через HYQLO.

Фильтрат разбавляют 800 мл воды и слегка подкисляют концентрированной соляной кислотой..

Экстрагируют четыре раза по 400 мл метиленхлоридом (в целом 1600 мл).

Объединенные органические. фазы встряхивают один раз с 200 мл воды, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Остаток перегоняют.

Выход 102,7 г бесцветного масла (62 от теории), т.кис..90-95 С (0,6 мбар).

Амид N- (2-(2-(8-(2-окси)-этокси)тиенил)-этил)-бензолсульфокислоты, 30 г (0,208 моль) 2-(2-тиенилокси)-этанола помещают в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана и растворяют в этом растворе 50 мг п-толуол сульфокислрты. К раствору добавляют

18,37 г (0,218 моль) 3,4-дигидропирана и перемешивают S ч.

Охлаждают до -20 С и при перемешивании прикапывают 83,2 мл (0,208 моль) -2,5 М раствора н-бутиллития в н-гексане так, чтобы темО пература не превышала -10 С. Оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение часа.

Реакционную смесь охлаждают до

10 С и в течение 30-мин прикапывают

О раствор 19,05 г (0,104 моль) N-бензолсульфонилазиридина в 100 мл абсолютного ТГФ при 10-15 С, Все нагревается до комнатной температуры и перемешивается еще 2 ч.

Смесь выливают на 200 мл 2 н, водного раствора НС1 и экстрагируют трижды по 120 мл метиленхлоридом.

Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают.. Остаток обрабатывают 300 мл абсолютного метанола,смешивают с,2 мл 30 -ной.метанольной соляной кислоты и перемешивают

10 мин при комнатной температуре.

После добавки 2 г карбоната натрия выпаривают в вакууме.

Остаток распределяют между 250.мл

1 н..водного раствора гидроксида

5 15741 натрия и 200 мл эфира, и эфирную фазу дополнительно промывают один раз

50 мл 1 н, раствора гидроксида натрия. Объединенные водные фазы промывают дважды по 10 мл эфиром, 5 подкисляют примерно 25 мл концент-.

1 рированной соляной кислоты и экстрагируют трехкратно, смотря по обстоятельствам, 150 мл метиленхлорида. Метиленхлоридную фазу, сушат над сульфатом натрия, смешивают с 3 г активного угля, отфильтровывают и выпаривают, Выход 33,3 г темно-красного масла (97,8% от теории), которое используется непосредственно на самой ближайшей стадии.

Пример 2. Растворяют 1 r

5-12-(бензолсульфониламино)-этил) †2тиенилоксиуксусной кислоты (2, 93 ммоль) 20 в 20 мл метанола и прикапывают

0,117 г NaOH (2,93 ммоль), растворенных в 10 мл метанола, и перемешивают раствор в течение 1 ч при комнатной температуре. В заключение упаривают досуха, остаток промывают этилацетатом и диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме при 50 С.

Выход 0,75 г бесцветных кристаллов (80 от теории) Na-ñîëè 5- (2-(бензолсульфониламино)-этил) -2-тиенилоксиуксусной кислоты. ,Н-SYP (DMSO), 8 (ppm): 8,0 (S, -NH-); 7,82-7,85 (m,. 2Н, Bz-Н

Bz-Н ); 7, 60 — 7, 70 (m, ЗН, Bz-H, Bz-Н, Bz-Н ); 6,40; 6,39;, 5,98;

5,97 (АВ, 2Н, Th-H p Th-Н, J 4=

=3,7.Гц); 4,14 .(S, 2Н, -О-СН -СО-);

2,71-2,96 (m, 4H, -СН -СН -).

Пример 3. 5-(2-(Бензолсуль40 фониламино)-этил 1-2-тиенилоксиуксусная кислота.

Растворяют 9,51, 19,0, 38,1 и

76,1 г нитрата серебра в указанном в .45 табл. 1 количестве воды и переводят в окись серебра, как описано в примере 1.

Растворяют четыре порции по 9,3 г (0,028 моль) амида N- (2- (2-(5-(2гидрокси).-этокси)-тиенил)-этил)-бензолсульфоновой кислоты (II) в 90 мл

2 M .водной натриевой щелочи каждая, добавляют еще влажную окись серебра .и нагревают при перемешивании до 55 .80 С.

Дальнейшая обработка происходит как в примере 1. Все данные сведены в табл. 1.

76 6

Пример 4. 5- (2-(4-Хлорбен золсульфониламино)-этил)-2-тиенилоксиуксусная кислота.

l5 г (0,088 моль) нитрата серебра растворяют в 90 мл дистиллированной воды и при перемешивании медленно прикапывают раствор 3,5 r (0,088 моль) гидроокиси натрия в

45 мл дистиллированной воды. Образовавшуюся суспензию окиси серебра перемешивают еще 10 мин, осадок отфильтровывают и промывают многократно дистиллированной водой.

4,0 г (0,011 моль) амида-4 †хлорN- (2- (2-(5-(2-окиси)-этокси)-тиепил)- этил)-бензолсульфокислоты (II) растворяют в 40 мп 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, добавляют еще влажную окись серебра и нагревают о до 80 С при механическом перемешива.нии, Спустя 3 5 ч при этой температуре охлаждают и суспензию отсасывают через HYFLO и дополнительно промывают 2 н..водным раствором гидроокиси натрия. Прозрачный раствор гидроокиси натрия подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты и экстрагируют трюкды по 80 мл эфиром.

Эфирные фазы дважды встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия, отбирая каждый раз по 50 мл, промывают один раз 50 мл эфира и подкисляют концентрированной соляной кислотой, Водную фазу экстрагируют дважды по 150 мл эфиром, объединенные эфирные фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают, Сырой продукт перекристаллизуют из толуола. Выход 1,3 г бесцветных кристаллов (31,7 от теории), т.пл, 125127 С (толуол).

Н вЂ” SIMP(CDCl ), У (ppm): 7,811

7,71; 7,51; 7,42 (АВ, 4Н, бензольные

Н, J=8,0 Гц); 6,39; 6,35; 6,10; 6,06 (АВ, 2Н, Th H, Th H JA =3 8 Гц);

4,85 (триплет, 1Н, -NH-); 4,6 1 (синглет, 2Н -О-СН -СОО-); 3,13 (триплет, 2Н, N-СН -, J=á Гц); 2,80 (триплет, 2Н, Th-СН -, 3=6 Гц).

С-ЯМР (DMCO) 8 (ррш): 169,0 (синглет, — COOH); 161,9 (синглет, Th-С ); 139,3.(синглет, бензольный

С„); 137,1 (синглет, бензольный С4);

129,1.(дублет, бензольный С, В-С );

128,2 (дублет, бензольный С, бензольный С ); 127,-4 (Th-С ); 122,4 (дублет, Th-С ); 105,1 (дублет, Tll-Cэ); 69,4 (триплет, С-СН -CO);

1574176

43,8 (триплет, -ИН-СН -); 29,9 (три- плет, Th-СН<) .

Исходный продукт может быть получен следующим образом.

Амид 4-хлор-(2- (2-(5-(2-окси)Этол си) -т и ел ил) -э тел)-о енэолсульфокислоты.

18,9 г (0,137 коль) 2-(2-тиенилокси)-этанола помещают в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и растворяют там примерно 50 мг.п-толуолсульфокислоты. Добавляют 14,2 г (0,169 моль). 3,4-дигидропирана и перемешивают 8 ч, Охлаждают до -20 C

И при перемешивании прикапывают

66 мл (0,165 моль) 2,5 И раствора н-бутиллития, в н-гексане так, чтобы температура не превышала — 15 С.

Оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают далее 1 ч.

Теперь при -5...0, С прикапывают

О раствор 18 r (О, 083 моль) . N-(4-хлорбензолсульфонил)-азиридина в 100 мл абсолютного ТГФ. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 30 мин,.

Реакционную смесь выливают на 30 .200 мл 2н. водной HCl и экстрагируют труды по 250 мл .метиленхлоридом.

Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают . Остаток обрабатывают

100 мл абсолютного метанола, смешивают с 10 мл 307.-ной метанольной соляной кислоты и перемешивают 10 мин при комнатной температуре, Добавляют одну ложку карбоната натрия и метанол 40 отгоняют. Остаток распределяют между 100,мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия и 100 мл эфира и эфирную фазу дополнительно промывают один раз 100 мл 1 н. раствора гидро- 45 окиси натрия, объединенные- водные фазы промывают дважды.по 50 мл эфиром, подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют трижды, смотря по обстоятельствам,,100 мл метилен- >О хлорида. Затем сушат над сульфатом натрия, смешивают с активным углем„ отфильтровывают и выпаривают. Получают 10,15 r вязкого темного масла.

Этот сильно за"ð ÿçíåííûé сырой продукт фильтруют через силикагель 60 (180 г силикагеля, элюирующее средст во, этилацетат/петролейный эфир).

Выход 4,5 г бесцветных кристаллов (15 от теории), т.пл, 85-87 C (бензол), Исследование антитромботической активности.

Самцов крыс Nistar (SPF) массой

200-300 г наркотизируют с помощью пентобарбиталнатрия (60 мг/кг интраперитонеально).После этого животным внутривенно инъекцируют вещество примера 1 (вещество A) дазоксибен— гидрохлорид 4-(2-(1H-имидазол-1-ил)— этокси)-бензойной кислоты (вещество

В Венолубрыжейки) соответственно.

Высвобождают препарированием, укрепляют в скобках на объективе микроскопа и споласкивают с постоянной скоростью 2,5 мл/мин физиологическим раствором хлорида натрия. Лазерный луч когерентности CR 2 суперграфитного ионного лазера (аргоновый лазер) в течение 30 мин после инъекции испытуемого вещества направляют через интерференционно-контрастный объектив

507 микроскопа Leitz Orthoplan с продолжительностью 1/30 с на венолу. Исходная энергия ниже объектива микроскопа составляет 0,18 Вт. Если после первого лазерного пуска не образует.ся никакой тромбоцитный тромб или

1 если тромб по длине и ширине не соответствует диаметру сосуда, то производят второй запуск лазера, чтобы получить тромб, котnpbIH по длине и ширине соотв,етствует диаметру се су да, Число лазерных пусков при этсм является мерой антитромботической активности испытуемых веществ: чем больше число лазерных пусков при.одинак:овом диаметре сосуда, тем сильнее антитромботический эффект, .

В качестве контролей служат животные, которые не получили никаких испытуемых веществ.

Тесты осуществляются по испытуемому веществу и концентрации на 5 животных, причем у животного повреждаются 3"сосуда диаметром 20-30,мм, Статистическая оценка осуществляется по тесту Kruskal u Uallis и по Бапяsummen тесту по Dunn.

Результаты опытов представлены в табл. 2.

Начало антитромбического действия у вещества А находится при 1 мг/êã массы тела и достигает максимума действия при 5 мг/кг,. Дальнейшее увеличение концентрации не приводит ни к

9 15741 какому дальнейшему повышению действия, Для того, чтобы с помощью вещества

В достичь сравнимого с максимумом действия вещества А действия необ5 ходима инъекция 20,мг/кг, следовательно 4-кратное. количество.

Токсикологические испытания.

Женским особям крыс давали орально соединение примера 1 в концентрациях 3,0; 6;0; 12,5; 25; 50; 100;

200 и 400 мг/кг массы тела.. Каждую концентрацию определяли на двух животных. Подопытных животных исследоваI ли на возможную смертность в течение

7 дней. Так как за все время исследования не умерло ни одно животное, LD не смогли определить. Таким образом новые соединения относятся к группе малотоксичных. 20

Na0H,r Z, мл Выход,7 г моль

9,514

4 19,03

8 38,06

16 76,11

0,056

0,112

0,224

0,448

60 2,23 25 22,7

120 4,48 50 26,1

240 8,96 100 26,3

480 17,92 200 25,5

П р и м е ч а н и е: Х вЂ” молярное отношение

AgNO> к соединению (II).

Y — - применяемое для растворения AgNO> количество воды, Z — - применяемое для растворения NaOH количество воды, Формула изобретения

1, Способ получения производных

2-тиенилоксиуксусной кислоты общей формулы

В-SOP S 0 СООН () где R — - незамещенный или замещенный галогеном фенил,.

76 lO или их фармацевтически применимых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Ц вЂ” ЯОРН о (Ю где R имеет указанные значения, подвергают окислению окисью серебра в водно-щелочкой среде.с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически применимой соли.

2. Способ по п. l, о т л и ч аю шийся тем, что окисление проводят путем растворения соединения (II) в 0,5-4 н. растворе гидроокиси щелочного металла с помощью 2-16 эко вивалентов окиси серебра при 75-85 С в течение 2-3 ч.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что растворение соединения (II) проводят в 2 н. растворе гидроокиси калия или натрия.

4, Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а-ю шийся тем, что окись серебра предварительно получают путем растворения нитрата серебра в дистиллированной воде и добавки эквимолярных количеств раствора гидроокиси натрия.

1574176 12

Таблица 2

Лазерные пуски (среднее значение), Концентрация, мг/кг. вещество А вещество В

2,93 0,36 2,93+0,36

3,12+0,52 3,07+0,47

0(контроль) 2,89+0,57

6,40 0,56

6,13+0,30 3,14 0,66

6,33+0,53 4,46 0,48

6,42 0,41 6,35+0,55

15

Составитель Т.Власова

Редактор М.Бланар Техред M.Õoäàíè÷ Корректор Л.Бескид

Заказ 1649

Тираж 323

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул, Гагарина, 101