Способ получения 3-гуанидиноалкилтиофенов

 

-: л

E . %

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (ii) 4275I4

Союз Советских

Социалистических

Республик

Yа aйАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 13.04.71 (21) 1646416/23-4 (32) Приоритет 13.04.70 (31) 28029 (33) США (51) М. Кл. С 07(j 63/14

Государст венньй комитет

Совета Министров СССР со делам изобретений и аткоь тий (53) УДК 547.732.07 (088.8) Опубликовано 05.05.74. Бюллетень № 17

Дата опубликования описания 15.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Линкольн Харви Вернер и Невиль Финч (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГУАНИДИНОАЛКИЛТИОФЕНОВ

CBBH2JtlqH Вв в, Изобретение относится к способу получения не известных ранее 3-гуанидиноалкилтиофенов, которые могут найти применение в качестве физиологиечски активных препаратов.

Известен способ получения р-2-тиенилаланина взаимодействием 2-фенил-4- (2-тенилиден)-оксазолона с красным фосфором и йодистым водородом в уксусном ангидриде.

Предлагается способ получения 3-гуанидиноалкилтиофенов общей формулы где R< и R2 — атом водорода, галогена или

C — Ст-алкил;

Ra и R4 — атом водорода или Ci — Сталкил;

Rs u Rs — атом водорода или С1 — Ст-алкил или Rs u Rs вместе — алкиленгруппа, содержащая до 7 атомов углерода, посредством которой связанные с ней атомы азота разделены по меньшей мере двумя атомами углерода; п=1 — 4, или их солей, заключающийся в том, что

3-аминоалкилтиофен общей формулы где R<, К и Rq имеют указанные выше значения, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением формулы

15 где Е4и Rs имеют указанные выше значения;

Х вЂ” остаток Rs, Y — алкилмеркапто-, алкокси- или алкиламиногруппа, алкилостаток, которой содержит

1 — 7 атомов углерода, аминогруппа или пиразолостаток или Х и Y вместе с остатком С =.К вЂ” обозначают нитрилгруппу, г

25 или.его солью с последующим выделением целевого продукта известными методами в ви.де „рацемической смеси или отдельных опти. ческих,изомеров, которые, если это необходимо, разделяют и переводят в свободное ос30 нование или соль.

427514

В качестве кислот для получения солей

3-гуанидиноалкилтиофенов применяют неорганические или органические карбоновые кислоты или сульфокислоты, такие, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная, хлорная, муравьиная, уксусная, янтарная, яблочная, аскорбиновая, пировиноградная, бензойная, антраниловая, салициловая, метансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая кислота, или амино-кислоты, такие, как метионин, триптофан, лизин, аргинин.

Пример 1, Смесь 6,78 r З-тениламина, 8,34 r гемисульфата 2-метил-2-изотиомочевины и 65 мл воды нагревают 6 час при 100 С, затем перемешивают в течение 5 час при комнатной температуре и выдерживают в течение

2 суток при комнатной температуре. Далее отгоняют в вакууме растворитель, а остаток обрабатывают этанолом и перекристаллизовывают из смеси метанол — этанол. Получают гемисульфат З-тенилгуанидина, т. пл. 197—

198 С.

Исходный 3-тениламин получают следующим образом.

Смесь 50 г З-метилтиофена, 150 мл бензола и 1 r перекиси бензоила кипятят при перемешивании с обратным холодильником, затем в течение 12 мин прибавляют смесь 81,2 г

N-бромсукцинимида и 1 r перекиси бензоила и перемешивают еще 4 мин. Далее реакционную смесь охлаждают в ледяной ванне, полученный осадок отфильтровывают, остаток промывают бензолом и фильтрат испаряют. Остаток перегоняют и собирают фракцию, кипящую при 68 — 77 С/2,2 мм рт. ст., представляющую собой З-тенилбромид.

Раствор 5 r 3-тенилбромида в 5 мл диметилформамида прикапывают к смеси 5,7 г фталимида калия и 20 мл диметилформамида при перемешивании в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего прибавляют 75 мл хлороформа и смесь выливают в

100 мл воды. Органическую фазу .выделяют и водный слой экстрагируют хлороформом.

Объединенные органические растворы промывают 80 мл 2 н. водного раствора едкого натра, сушат, фильтруют и упаривают в вакууме.

Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром.

Получают N-(3-тенил)-фталимид, т. пл. 130—

132 С.

Смесь 85,4 г N-(3-тенил)-фталимида, 50 мл гидразингидрата и 1500 мл метанола кипятят

3,5 час при перемешивании с обратным холодильником и в течение этого времени разбавляют 100 мл метанола. Реакционную смесь охлаждают, доводят до рН 2 концентрированной соляной кислотой и затем кипятят 1,5 час с обратным холодильником. После охлаждения смесь фильтруют, остаток промывают метанолом и фильтрат упаривают в вакууме.

Остаток обрабатывают водой, смесь фильтруют, фильтрат подщелачивают 6 н. водным раствором едкого натра и насыщают карбона5 ю

65 том натрия. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт сушат, фильтруют, испаряют и остаток перегоняют. Собирают фракцию, кипящую при 65 — 67 С/3 мм рт. ст., представляющую собой З-тениламин.

Пример 2. Смесь 6,78 г З-тениламина, 9,9 г гемисульфата 2-метилмеркаптоимидазолина и 65 мл воды нагревают 6 час при перемешивании и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Затем отгоняют растворитель, остаток растворяют в горячем метаноле, раствор фильтруют и фильтрат разбавляют изопропанолом. Полученный после охлаждения льдом осадок отфильтровывают, обрабатывают этанолом и перекристаллизовывают из смеси метанол — изопропанол. Получают гемисульфат 1-(З-тенил)-2,3-этиленгуанидина, т. пл. 183 — 189 С.

Пример 3. Смесь 3 r 3-(2-аминоэтил)тиофена, 3,3 г гемисульфата 2-метил-2-изотиомочевины и 30 мл воды перемешивают 6 час при 100 С и затем 5 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, после чего отгоняют в вакууме растворитель.

Остаток обрабатывают изопропанолом и перекристаллизовывают из смеси метанол — этанол. Получают гемисульфат 2- (3-тиенил)этилгуанидина, т. пл. 142 †1 С.

Исходный 3-(2-аминоэтил)-тиофен получают следующим образом.

К смеси 7,35 r цианида натрия и 50 мл диметилформамида прибавляют в течение 10 мин раствор 17,7 r 3-тенилбромида в 10 мл диметилформамида. Температура реакции при этом повышается — до 55 С и ее поддерживают охлаждением при 40 С. По окончании прибавления реагента смесь нагревают в течение 1 час при 70 С. Охлажденную реакционную массу вливают в 150 мл воды, затем экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют.

Образовавшееся масло перегоняют в вакууме. Получают (3-тиенил) -ацетонитрил, который кипит при 82 — 93 С/2 мм рт. ст.

К смеси 5,55 г (3-тиенил) -ацетонитрила и

40 мл тетрагидрофурана прикапывают при

20 С 60 мл 1М раствора диборана в тетрагидрофуране. Реакционную массу перемешивают

3 час при комнатной температуре, разлагают путем осторожного прибавления 15 мл этанола и затем подкисляют соляной кислотой в сложном уксусном эфире. Смесь перемешивают в течение 1 час, твердый продукт собирают на фильтре, промывают сложным уксусным эфиром и сушат. Получают хлоргидрат

3- (2-аминоэтил) -тиофена, т. пл. 210 — 212 С.

Продукт растворяют в воде, прибавляют к нему 10 r карбоната натрия и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Получают соответствующее свободное основание.

Пример 4. Смесь 3,2 г 2,5-диметил-3тениламина, 3,17 r гемисульфата 2-метил-2изотиомочевины и 30 мл воды нагревают 6 час

427514

15 го

5 при 100 С. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, выделяют осажденный продукт и обрабатывают его изопропанолом. После перекристаллизации из метанола получают гемисульфат

2,5-диметил-З-тенилгуанидина, т. пл. 200—

204 С.

Исходный 2,5-диметил-3-тениламин получают следующим образом.

К раствору 22,4 г 2,5-диметилтиофена в

50 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют при температуре от 0 С до 3 С в течение

15 мин раствор 20,2 г хлорметилметилового эфира в 10 мл ледяной уксусной кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение

30 мин, нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 3 час. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды и экстрагируют четыре раза диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и водным бикарбонатом натрия, сушат, фильтруют и испаряют. Образовавшееся масло испаряют в вакууме. Получают 2,5-диметил-3-хлорметилтиофен, который кипит при 80 — 90 С/2 мм рт. ст.

Смесь 14,9 г 2,5-диметил-З-хлорметилтиофена, 17,6 г фталимида калия и 75 мл диметилформамида перемешивают в течение 20 час при комнатной температуре, затем прибавляют к ней 75 мл хлороформа и выливают ее в воду. Слои разделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают 1 н. водным раствором едкого натра и водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола.

Получают 2,5-диметил-3-фталимидометилтиофен, т. пл. 111 — 112 С.

Смесь 19,5 r 2,5-диметил-З-фталимидометилтиофена, 11 мл гидразингидрата и 500 мл метанола кипятят 3,5 час с обратным холодильником, затем охлаждают, подкисляют 20 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят еще 1,5 час с обратным холодильником.

После охлаждения реакционную смесь фильтруют, остаток промывают метанолом и фильтрат испаряют в вакууме. Остаток растворяют в воде, смесь фильтруют, фильтрат подщелачивают 6 н. водным раствором едкого натра и насыщают карбонатом натрия. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток перегоняют и собирают фракцию, кипящую при 61—

63 С/1,2 мм рт. ст., представляющую собой

2,5-диметил-3-тениламин.

Пример 5. Смесь 9,7 r 2-бром-3-тениламина, 7,9 г хлорида триметилизотиоурония и

160 мл изопропанола кипятят 16 час с обратным холодильником, после чего отгоняют в вакууме растворитель. Полученное в остатке масло растворяют в 25 мл воды, раствор подщелачивают 20 мл 50 /о-ного водного раствора едкого натра и экстрагируют толуолом.

Затем растворитель отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в 100 мл изопропанола.

Полученный раствор нейтрализуют 2,59 г

Зо

6

94,5 /о-ного водного раствора серной кислоты и охлаждают. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают холодным изопропанолом. После перекристаллизации из смеси изопропанолвода получают гемисульфат-моногидрат 1- (2-бром-3-тенил) -2,3-диметилгуанидина, т. пл. 277 С.

Пример 6. Аналогично предыдущим примерам получают также гемисульфаты:

1- (3-тенил) -2,3-диметилгуанидина, т. пл.

271 — 272 С (разл., из смеси метанол — изопропанол); т. пл. гемигидрата 262 С (разл.);

1- (2,5-дихлор-3 тенил) -2,3 - диметилгуанидина, т. пл. 280 С (разл., из воды);

1- (1- (3-тиенил) -этил) -2,3 - диметилгуанидина, т. пл. 196 — 200 С (разл., из смеси метанол †изопропан);

1-(3-тенил)-2,3-диэтилгуанидина, т. пл. 212—

213 С (из смеси этанол †метан);

1-(2-(3-тиенил)-этил)-2,3 - диметилгуанидина, т. пл. 180 †1 С (разл., из смеси метанол †изопропан);

1-(2,5 - диметил - З-тиенил)-2,3 - диметилгуанидина, т. пл. 290 С (разл., из смеси метанол †изопропан).

Пример 7. Смесь 25 г 2-хлор-3-тениламина, 43,5 г хлорида триметилизотиоурония и 250 r изопропанола кипятят 16 час с обратным холодильником и упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в 150 мл воды и раствор подщелачивают при охлаждении льдом 25 мл

50 /о-ного водного раствора едкого натра.

Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт упаривают и остаток растворяют в

200 мл изопропанола. Раствор нейтрализуют

95О/о-ным раствором серной кислоты, смесь охлаждают до 0 С, фильтруют и осадок промывают изопропанолом. Продукт перекристаллизовывают из водного изопропанола.

Получают гемисульфат 1- (2-хлор-3-тенил)—

2,3-диметилгуанидина, т. пл. 283 С (разл.).

Исходный 2-хлор-3-тениламин получают следующим образом.

Раствор 20 r 2-хлор-3-метилтиофена в

100 мл четыреххлористого углерода подвергают взаимодействию при перемешивании 55 С со смесью, состоящей из 30 г N-бромсукцинимида, 1 г бензоилпероксида и 50 мл четыреххлористого углерода, Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником до изменения окраски и уменьшения вспенивания, затем быстро охлаждают до 20 С и фильтруют.

Остаток промывают четыреххлористым углеродом и фильтрат упаривают в вакууме. Получают 2-хлор-З-тенилбромид.

Раствор 42 г 2-хлор-3-тенилбромида в

175 мл хлороформа и 21 мл диметилформамида подвергают взаимодействию с 80 г фталимида калия и смесь перемешивают 2 дня при

55 С, затем охлаждают до 20 С, растворяют в 200 мл хлороформа и 200 мл воды, водный слой отделяют и экстрагируют 150 мл теплого хлороформа. Соединенные экстракты промывают водой, сушат и упаривают в вакууме, 427514 с н -,m-в э, (10

-ыФ

Y — С вЂ” Ы в, 5 — g

Составитель Т. Титова

Редактор 3. Горбунова Техред Т. Курилко Корректор И. Позняковская

Заказ 3505/3 Изд. № 84 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Остаток растворяют в 80 мл изопропанола и раствор выдерживают в течение ночи в холодильнике. Полученный осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом и из него, очищая древесным углем, перекристаллизовывают. Получают N- (2-хлор-3-тенил) -фталимид.

Смесь 22 г полученного соединения, 11,1 мл гидразингидрата и 120 мл воды кипятят 5 час с обратным холодильником и после охлаждения подвергают взаимодействию с 20 мл соляной кислоты и кипятят 3 час с обратным холодильником. Затем реакционную массу охлаждают, фильтруют и 50%-ным водным раствором едкого натра доводят рН фильтрата до 12. Далее смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт высушивают и упаривают.

Остаток перегоняют и собирают фракцию, кипящую при 90 С/1 мм рт. ст., представляющую собой 2-хлор-З-тениламин.

Предмет изобретения

Способ получения 3-гуанидиноалкилтиофенов общей формулы где R> и R — атом водорода, галогена или

С вЂ” Ст-алкил;

Йз и R4 — атом водорода или С вЂ” Ст-алкил;

Кз u Re — атом водорода или С вЂ” Ст-алкил или Кз и R6 вместе — алкиленгруппа, содержащая до 7 атомов углерода, посредством которой связанные с ней атомы азота разделены по меньшей мере двумя атомами углерода; п=1 — 4, или их солей, отличающийся тем, что

3-аминоалкилтиофен общей формулы где R>, Кз и Кз имеют указанные выше значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы где К4 и R5 имеют указанные выше значе25 ния;

Х вЂ” остаток 14, Y — алкилмеркапто-, алкокси- или алкиламиногруппа, алкилостаток которой содержит

1 — 7 атомов углерода, аминогруппа или пира30 золостаток или Х и Y вместе с остатком

С = N — обозначают нитрилгруппу, г или его солью с последующим выделением целевого продукта известными методами в ви35 де рацемической смеси или отдельных оптических изомеров, в виде свободного основания или его- соли.