Способ получения гетероциклических соединений

 

(,Я г. jr й:

6::-;Д-,., ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (п) 46925I

Союз Свввтскик

Сециаливтическа1

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 43/20 (22) Заявлено 18.05.72 (21) 1787307/23-4 (32) Приоритет 19.05.71 (31) 7379/71;

15.12.71 18262/71 (33) Швейцария

Опубликовано 30.04.75. Бюллетень № 16

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений

il открытии (53) УДК 547.94.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.03.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Теодор Фер (Швейцария), Петер Штютц (Австрия) и Пауль Штадлер (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИИ

СН,-C-N

10

fV — CB

R„ сн.,-m- C- q1 с о Вг.Р Н!

Н вЂ” )Я,; 1П

Н2

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений, являющихся производными 6-метил-8Р-эрголена и обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ основан на реакции получения производных мочевины взаимодействием соответствующего изоцианата, образующегося из азида кислоты, с алкиламинами. Применив известную реакцию к соответствующему изоцианату, образующемуся из азида 6-метил-9-эрголен-8Р-уксусной кислоты, и диалкиламинам, получают новые гетероциклические соединения, являющиеся производными 6-метил-8Р-зрголена, обладающими ценными свойствами.

В соответствии с изобретением описывается способ получения гетероциклических соединений формулы 1

2 где R(и R означают каждый водород или алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода или совместно означают алкиленовую цепь, содержащую максимально 5 атомов углеро5 да, или их солей, заключающийся в том, что аз ид кислоты формулы I I в апротонном растворителе после перегруппировки в изоцианат подвергают воздействию амина формулы Ш

20 где R(и R> имеют вышеуказанные значе25 ния, и полученные таким образом соединения формулы I или выделяют, или переводят в соли известными приемами.

469251

10 форВ качестве апротонного растворителя yno i I>«o.T!111от преиыущестзенно бензол, толуол илп хлороформ и проводят реакцию при темпера.уре 50 — 80 С, причем используют ня

1 моль соединения формулы II I — 3 моль соединения формулы 111. Процесс проводят преимущественно путем растворения азида кнcJ!Оты форму лы II В хлороформе, кипячения полученно; о раствора в течение 15 мин с ООряг!1ым холодильником с последу lощим

1ipIloaвлсниеъ1 соединения шормулы I I I и выд - IJ I. 1к Ои р е якцпо н ПО Й см ссп 11 теч с н ис Около

30 мн;! Пр1! и!!Пятое!!ии с обратным холоди.!ьП1! КО Зl.

110 T yuekikie исходного азида кислоты мулы ii описа! о в примерах.

П р и и е р 1. б-Метил-8(- (3-диметилуреидок ст;!.!) -эр голеи.

Рястворя!От 10,91 г (35,6 моль) азида б-меTIlJI-9-3pl ÎJIell-80-уксусной KHcJIOTbl B 200 MJI

«бсол o,ного хлороформа и кипятят полученный рястьор 15 мин с обратным холодильником. 11рпбаиляют раствор 3,5 г (77,8 ммоль) димeri:ламина в 90 мл хлороформа и кипятят еще 35 мин с обратным холодильником. После удаления растворителя с помощью ротор; ого испарителя растворяют бурую пену в

400 :, л ацетона и обесцвечивают активирог i;l:ы;i углем. Упариванием до небольшого

u "-e ua получают кристаллический продукт, коiopLlii плавится после повторной кристал.. .,;-яцпи из ацетона при 191 — 192 Ñ (разлож«нше, ьысокий вакуум); (а)",, =+67,3" (C=

==-0,508 в метаноле).

Исходный азид 6-метил-9-эрголен-8р-уксусной кислоты, получают следующим образом.

К смесп 160 мл диметилформамида и 80 мл

-,öегоIièòðèëa прикапывают при — 15 С

13,6 мл (0,159 моль) оксалилхлорида, растворе..! ого в 20 мл ацетонитрила. Перемеши==;: т полученную смесь еще 10 мип при — 15 С и после этого прибавляют 40 г (0,142 моль) б-метил-9-эрголен-8Р-уксусной к!1cJIo û, суспспдированной до этого в 250 мл метилснхлорида и 40 мл ацетонитрила. Перемешпвяют 1 час при 0 С и после этого прибавляют раствор 35,2 r (0,54 моль) азида и трия, растворенного в 144 мл воды. При температуре — 5 C перемешивают интенсивно в течение 5 мин, и после этого выливают реакционную смесь в 2 л метиленхлорида. К этому раствору прибавляют 800 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и хорошо взбялтыва!от. Извлекают реакционную смесь метплепхлоридом путем вэба".Tûâaíèr„óäàля!От его с помощью водоструйного насоса прli 30 С и сушат в высоком вакууме, Получают язид в виде светлой пены.

I I р и м е р 2. б-Метил-8Р- (3-и-бутилуреидомет!!л) -эрголен.

Кипятят 9,1 r (29,6 ммоль) азида б-метил9-эproлен-86-уксусной кислоты в 300 мл хлороформа в течение 15 мин, прибавляют

43

55 б5

2,95 мл (30 моль) и-бутилямина и кипятят смесь 30 мин с обратным холодильником.

Для дальнейшей переработки выливают ее в воду и экстрагируют смесь три раза метиленхлоридом. Промывают органическую фазу два раза водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя с помощью водоструйпого насоса остается сырое основание, которое получают в чистом виде путем

Il 1J IB c r a FL JT из а ц и и ki a я це то н а; т. 11 J! . 1 73 С.

11ерсlсристаллизованный из этанола ГиДрохлорнд имеет т. пл. 274 С (разложение); (а) =+104 (С=I,О в метаноле).

Пример 3. б-Метил-8Р-(3-метил-3-этилуреидометил) -эрголен.

18,7 г (60,9 ммоль) азида б-метил-9-эрголен-8Р-уксусной кислоты растворяют в 200 мл хлороформа и кипятят раствор 15 мин. После прибавления 7,1 г (120 ммоль) метилэтиламина кипятят еще 35 мин с обратным холодильником. С помощью водоструйного насоса удаляют летучие компоненты и перекристаллизовывают полученное сырое основание из изопропанола; т. пл. 98 — 99 С (разложение); (а)" =+57,9 (С = 1,061 в метаноле) .

Пример 4. б-Метил-8Р- (3-диэтилуреидометил) -эрголен, 15 г (48,9 ммоль) азида б-метил-9-эрголен8IJ-уксусной кислоты, растворенного в 200 мл хлороформа, подвергают реакции с 10,1 мл (97,8 ммоль) диэтиламина, как описано в примере 3, и обрабатывают так же. Сырое основание кристаллизуют из изопропанола; т, пл. 104 — 105 С (разложение); (а),о =

= +59,4 (С = 1,049 в метаноле) .

Пример 5. 6-Метил-8Р- (1-пирролидинокарбамоилметил) -эрголен.

10,8 r (35,2 ммоль) азида б-метил-9-эрголсн-8Р-уксусной кислоты, растворенного в

150 мл хлороформа, подвергают реакции с

5,96 мл (70,4 ммоль) пирролидина и обрабатывают, как описано в примере 3. Кристаллизацией сырого основания из изопропанола получают чистый продукт с т. пл. 241 — 242 С (разло кение); (а) о =+59,5 (С=1,154 в метаноле) .

Предмет изобретения

1. Способ получения гетероциклических соединений формулы 1

rZe P,1 и Ê означают каждый водород или алкнльную группу с 1 — 4 атомами углерода

469251 составитель В. Пастухова

Редактор Л. Герасимова Техред Л. Казачкова Корректор Л. Котова

Заказ 850)5 Изд. № 1658 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 или совместно алкиленовую цепь, содержащую максимально 5 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что азид кислоты формулы II в апротонном растворителе после перегруппировки в изоцианат подвергают воздействию амина формулы III

8t н — жг а, где R и R имеют вышеуказанные значения, 10 и полученные таким образом соединения формулы 1 или выделяют, или переводят в соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи йся тем, 15 что в качестве апротонного растворителя применяют бензол, толуол или хлороформ.

3. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи йс я тем, что процесс осуществляют при 50 — 80 С.