Способ получения производных 1-фенокси3-аминопропан-2-ола

 

ОП ИСАМИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (") 487484

Н ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 31.07.72 (21) 1816878/1971628/

23-4 (51) М. Кл. С 07с 93/10 (32)Приоритет 29.02.72

03.08.71 (31) 011415/71, (33) Р 2209467.3 (43) Опубликовано 05.10.75. Бюллетень № 37

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР аа делам изааретений и открытий (53) УДК 547.562.233.2. . 07(088.8) (45) Дата опубликования описания 26 08.76

Иностранцы

Томас Раабе, Рольф-Эберхард Нитц и Йосеф Шолтхолт (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Касселла Фарбверке Майнкур АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-ФЕНОКСИ-3-AMNHOHPOHAH-2-ОЛА ()Н Сп, О-en

О Не Н Не О а Г

О-СН;СН вЂ” СН

О-СН -СН-СН, Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе соединений— производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения аминоспиртов формулы взаимодействием соединения общей формулы где Y — ; Х вЂ” сложноэфирная группа или X и У вместе образуют эпоксидную группу, с изопропиламином в среде инертного растворителя, например спирта.

Предлагаемый способ получения производных

1-фенокси-3-аминопропан-2-ола общей формулы

Π— СНеW СНз— 1 1Н Щ(Н Н

R„ где R — С1-С4-алкил, алке нил или алкинил, содержащий до 6 атомов углерода, циклоалкил или циклоалкенил с 5 — 8 атомами углерода, алкоксил, алкенилоксил или алкинилок10 сил, содержащий до 5 атомов углерода, фенил, хлор, бром или группа _#_R1Ro, в которой R — С1-С4-алкил или ацил, содержащий до

11 атомов углерода; R2 †водор или алкил, со16 держащи"; n — 1,2 или 3, или их солей состоит в том, что одно из соедине ний обшей формулы

/ о-сн - н-ca„m-ñí щ

20 ОН О

Н-л

-еН-, Cn КН em-СН

2б B.„

487484 цли

О-М вЂ”,0-СН -ЯН-ÑÍ -ÑÍ-,СН ОН л

0 7 (2 111 1. 2 1Н2

О О 3

0-ear И-ся -яН-СН-,СН,-

0н 0 где R и и — как указано выше, гидрируют известными методами с последующим выделением целевого продукта известным способом.

R может представить собой алли л, металлил,,кротил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, аллилокси-, металлилокси- или пропаргилоксигруппу, или группу YR1 R2, в которой 1 — метил, этил, ацетил или бензоил, R2— водород, метил или этил.

Пиридиновое кольцо в получаемых соединениях может быть замещено в положении 2, 3 или 4. ! идрирование проводят в присутствии алюмогидрида или боргидрида натрия в смеси спирт — вода при комнатной или повышенной температуре.

Гидрирование можно также проводить в присутствии катализатора, например палладия на угле.

Примером производных аминоспиртов могут служить оксазолидины общей формулы,— — я-сн,— сн - н

ocn 1 он и где R3 — водород или низший алкил, содержащий до 4 атомов углерода, образующиеся при конденсации производных 1-фенокси-3.àìèнопропан-2-ола с альдегидом общей формулы 3 — СНО.

1ля получения солей целевого продукта используют неорганические и органические кислоты, преимущественно соляную, бромистоводородную, фосфорную, серную, щавелевую, молочную, винную, уксусную, салициловую, бензойную, лимонную или адипиновую.

Рацематы можно разделять на оптически активные изомеры известным способом, например путем обработки рацематов оптически

23

35 активными кислотами, такими, как d-миндальная, 1-винная, d-дибензоилви-.ная, l-ди-и-толуолвинная, d-камфорная.

При взаимодействии рацемата с оптически активной кислотой образуются соли, при обработке которых основаниями, например гидроокисью калия или натрия, выделяют свободные соединения.

Пример 1. 4,6 г 1-никотиноилвиниламино-3-(o-аллилоксифенокси)-пропан-2-ола растворяют в 45 мл метанола и 12 мл воды, прибавляют 2,5 г боргидрида натрия, перемешивают 5 час при комнатной температуре, перемешивают 8 час при 70оС, прибавляют порциями еще 8 г боргидрида натрия, выпаривают в вакууме до небольшого объема, растворяют остаток в 60 мл воды и 60 мл хлороформа и разделяют фазы. Водную разу экстрагируют два раза хлороформом, сушат экстракт и органический слой сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до небольшого объема. Остающееся масло растворяют в разбавленной соляной кислоте, экстрагируют три раза бензолом,, подщелачивают кислую водную фазу содой и экстрагируют три раза хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой, сушат, выпаривают в вакууме до небольшого объема и получают 3, Й г (82,)

1-(3 -P "ïèðèäèë-3 -оксипропиламино)-3-(o àëëèëоксифенокси)-пропан-2-ола в виде густого желтого масла.

Вычислено, О, : С 67,0; Н 7,3; N 7,8; О 17,Q

C2PH26N204

Найдено,",,: С 67,2; Н 7,1; Ж 7,6; О 17,8.

Пример 2. К раствору 6,8 г 1-никотиноилвиниламино 3-(о-этоксифенокси)-пропан-2-ола в 40 мл метанола и 10 мл воды прибавляют

3,9 г боргидрида натрия, перемешивают10час при комнатной температуре, прибавляют порциями еще 5 г боргидрида натрия и перемепмвают б час при 70оС. Смесь выпаривают в вакууме до небольшого объема, растворяют остаток в 50 мл хлороформа и 50 мл воды, хлороформную фазу отделяют, водную фазу экстрагируют два раза хлороформом, объединенные хлороформные фазы высушивают, выпаривают в вакууме до небольшого объема, остающееся масло переводят в оксалат, перекристаллизовывают из смеси спирт-эфир и получают 9 г (860, ) диоксалата, 1-(3 -P-пиридил-3 -оксипропиламино)-3-(о-этоксифенокси)-пропан-2-ола, т. пл. 133оС (разл.).

487 484

Вычислено, I(> С 52,5; Н 5,7; N 5,3.

Г23НЗОА 2012

Найдено,",,: С 52,6; Н 5,9; N 5,5.

Для синтеза свободного основания 3,4 г

1-никотиноиламино-3-(o-этоксифенокси)-пропан-2-ола, полученного из З-ацетилпиридина, 1-амино-3-(o-этоксифенокси)-пропан-2-ола и формальдегида по Манниху, растворяют в 15мл метанола и 15 мл воды, при перемешивании и комнатной температуре в течение 3 час прибавляют порциями 2 г боргидрида натрия и выдерживают смесь 24 час при комнатной температуре. Раствор выпаривают до небольшого объема, растворяют в смеси хлороформ — вода, отделяют хлороформную фазу, обрабатывают, как указано выше, и получают 1-(3 -P-пиридил-3 -оксипропиламино)-3-(o -этоксифенокси)пропан-2-ол с выходом 78,, .

Пример 3. Раствор 4,4 г 1-амино-3-(п-трет-бутилфенокси)-пропан-2-ола в 80 мл сложного эфира уксусной кислоты смешивают с

5,6 г безводного поташа, медленно прибавляют при охлаждении и перемешивании 4,1 г хлоргидрата никотиноилвинилхлорида(получен из натриевой соли никотиноилвинилового спирта после последовательной обработки хлористым водородом и тионилхлоридом) в 50 мл сложного эфира уксусной кислоты и перемешивают

24 час при комнатной температуре. Затем фильтруют, растворяют осадок в воде, подщелачивают раствор бикарбонатом натрия и экстрагируют сложным эфиром уксусной кислоты. Экстракты выпаривают в вакууме вместе с фильтратом до небольшого объема и после многократной перекристаллизации остатка из толуола получают 5,8 г (82",,) 1-никотиноилвиниламино-3-(и-трет-бутилфенокси)-про15 пан-2-ола, т. пл. 97 С. о

Вычислено,,, : С 71,2; Н 7,3; N 7,9.

С21 Н25%203 у Найдено,",,: С 72,1; Н 7,3; N 7,7.

1-Никотиноилвиниламино-3-(n-трет-бутилфенокси)-пропан-2-ол, как в примере 2, восста25 навливают боргидридом натрия до 1-(3 -P-пиридил-3 -оксипропиламино)-3-(и-трет-бутилфенок си) — п опан — 2- ола, т. пл. диоксалата 176 С.

Аналогично примерам 1-3 получают соединения, перечисленные в таблице.

487484 оС

З=СН3

156

166 (разл.)

151 (разл.) 2=С6 Н5

4=СНЗ C0NH

2,6-Cl2

160 (разл.) 139

Масло

142

Масло

161

Масло

3 N (CH3)2

2=Cl

СНЗ

4-и °

СО—

183

3,4,5=(ОСНЗ )3

2,4,6=(СН ) 158

157

149

3

127 п2

118

162

158

87"

137

154

Масло

141

Масло

132 (разл.) Т. пл. свободного соединения, 4-ОСН

2 ОС2Н5

2 (СНЗ)

2=0 СН2 С=С Н

2=СНЗС0%Н, 4-Cl

2,3=(0CÍ3)2

2: 6" (OCHÇ)2

2 ОН=СН2

2 СН2 СН=СН-СНЗ

4-Сб Нб

4 ОС4Н9

2=СН2 СН=СН 2

2=Cl, 4-Br

-СЗ Н7, 4=С1 5=СНЗ

2-О-СН(СНЗ) (20СН 4 :Н2-СН=СН2

Положение, в котором замещено пиридиновое кольцо

Т. пл. диоксалата, Масло не перегоняощееся

487484

Предмет изобретения

-Сн —, -Сн —,щн-щ-ал "л о-сн,-е-сн ян-Ск,-Сн-,а

II I

0 ОН п

1О

0-4 .В,- -СН -ВН вЂ” СН вЂ”,СН вЂ”,(0 О Ч

R нди г

0-СН - СН-СН -ИН-СН-,ea;-

0Н 0

o-Cr m-Ca-,Cn;

Г е--ñí - íñí -âû-es-Cmф (м

ОН 0 к

Составитель Т.Власова

Редактор Т.Шарганова Текред E.Пэдурушина Корректор A.Ñòåïàíîâà

Тираж Подписное

Изд. М 304

Заказ 6288

LIHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола общей формулы где R — С1 — С4-алкил, алкенил или алкинил, содержащий до 6 атомов углерода, циклоалкил или цик лоалкенил с 5 — 8 атомами углерода, алкоксил, алкенилоксил или алкинилоксил, содержащий до 5 атомов углерода, фенил, хлоР, бРом или гРУппа NR1 R2 в которой R1 — С1 — С4-алкил или ацил, содержащий до 11 атомов углерода;1 2- водород или алкил, содержащий до 4 атомов углерода;. л-1,2 или

3, или лх солей, отличающийся тем, что одно из соединений общей формулы где R u n — как указано выше, гидрирую г известными методами с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Приоритет по признакам:

03.08.71 при замещении пиридинового кольца в положении 3;

29.02.72 при замещении пиридинового кольца в положении 2 или 4.