Способ получения имидазогетероциклических производных, их солей или их оптически-активных производных

 

1 6 Т 1;

Qll HCAHHE

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

«i 520051

Союз Советских

Сациалнстических

Реслтблнк (61) Дополнительный к:патенту— (22) Заявлено 21.03.74 (21) 2013636/04 (23) Приоритет — (32) 22.03.73 (31) 13795/73 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.06.76. Бюллетень М 24 (45) Дата опубликования описания 09.11.76

51) Ч К,.„г С 07 D 513/04

Гссударствекнык комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.781.785 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ральф Вильям Тэрнер и Тимоти Пол Седен (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ИМИДАЗОГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ, ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ

В

g=(egg

„ .,.1

Настоящее изобретение относится к опособу получения новых имидазогетероциклических,производных формулы 1

К .„;.Гл,У ;

ОН где R — незамещенный фенил, нафтил, фурил, тиенил или пиридил, или фенил, замещенный 1 или 2 заместителя ми, представляющими собой атом галогена, алкил, галоидалкил, алкокси- или алкилтиогрупау, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино- и ациламиногруппы,,каждая из которых содержит до 6 атомов углерода или нитрогрулпу;

R4 — алкил, содержащий 1 — 6 атомов углерода, алкенил или алкинил, содержащий до 6 углеродных атомов, фенилалкил, содержащий до 8 атомов углерода, тиенил или фенил, замещенный или незамещенный атомом гал аида;

R — алкил, содержащий 1 — 6 атомов углерода, алкенил или алкинил, содержащий до 6 углеродных атомов или фенилалкил, содержащий до 8 атомов углерода; а — целое число 1 или 2, или их солей.

Эти,соединения, а также их соли обладают .физиологической активностью и могут быть использованы в,качестве лекарственных препаратов.

Из вестен спосо б получения производных формулы Г которые также обладают физиологической активностью. От известных соединений формулы Г новые соединения .формулы 1 отличаются более сильным физиологическим действием.

Согласно изобретению для получения соединений формулы 1 соединения формулы II.где R, R" и и имеют указанные выше значения, .подвергают взаимодействию с соединением формулы Ш

520051

R MgZ или ЯЧ 1, х — -(сн,)„

„А ., 7, Х1 >

Z Z (R СН СНСВК4

IV

R CI- = CCDR, 65

V где R имеет указанное значение, Z — хлор, бром или йод, с выделением |целевого продукта в свободном виде, в форме оптически активного про,изводного, или в виде соли.

Обычно реакцию проводят в,растворителе, например эфире или тетрагидро ; ее можно ускорить,,применяя нагревание.

Соединения:формулы 1 могут быть, получены в виде рацемических смесей, либо в виде отдельных антиподов. ,В одной из трупп, предлагаемых соединений R — атом углерода, к,которому,присоединены R4 и R" находятся в транс-,положении относительно друг друга. В .качестве заместителей:при R,,»êîãäà он является фенильным радикалом, служит фтор, хлор, бром или метил, изопропил, трифторметил, метоксил, метилтио, диметиламино, ацетиламино или нитрорадикалы. К этой группе заместителей R относятся также 4-диметил амино-3-трифторметил, 3,4-дихлоргруппы или 4-бром.

R4 обычно означает, метил, этил, н-пропил, н-бутил, винил, бензил, .фенил. хлорфенил или тиенил.

R обычно означает, метил, этил, н-пропил, винил или бензил.

К числу соединений, .получаемых,предлагаемым .способом, относятся: транс-6- (1-окси-1-,метил-п-бутил) -5-фенил

2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-b) тиазол; транс-6- (1-этил-1-окси-и-пропил) -5-фенил

2,3,5,6-тстр агидроимидазо (2,1-b) тиазол; транс-5-(3,4 - дихлорфенил) - 6-(1-этил-1окси-н-,пропил) — 2,3,5,6 - тетр агидроимидазо (2,1-6) тиазол; иис-5- (3,4-дихлорфенил) -6- (1-этил-1-окси н-пропил)-2,3,5,6 - тстрагидроимидазо (2,1-b) тиазол; транс-6-(1-этинил-1-оксипроп — 2 - ипил)-5(3,4-дихлорфснил) -2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-Ь) тиазол.

Подходящими кислотно-аддити вными солями получаемых имидазогетероциклических производных,по изобретению являются, например, хлоргидрат, бромгидрат, фос фат, сульфат или цитрат.

Исходные соединения формулы II могут быть получены реакцией соединения формулы IV (полученного .из соответствующего ненасыщенного,кетона), где Z — .хлор, бром или йод, с основанием, например триэтиламином или ацетатом натрия, в распворителе, на пример этилацетате,,при этом, получают соедине ние формулы V

50 которое конденсируют с соединением формулы VI где п имеет вышеуказанное значение.

Реакцию можно вести в присутствии основания — триэтила мина,,в растворителе— этилацетате, ее можно ускорить или завершить нагреванием. Лучше реакцию вести в атмосфере азота.

Следующие, примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Раствор транс-6-ацетил-5(3,4-дихлор фенил) -2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,2-6) тиазола (0,63 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) осторожно добавляют в атмосфере азота к реактиву Гриньяра, полученного из .магния (0,14 г) и метилиодида (0,38 мл),в эфире. Смесь перемешивают при 20 С в течение 1 час, раст воритель отгоняют выпариванием и часть остатка растворяют в этилацетате, а другую в 0,5 н. iUaOH. Этилацетат упаривают и остаток хроматографируют на силикателе, используя,в качестве элюанта этилацетат — метанол. Получают транс-б- (1окси-1-метилэтил) — 5 — (3,4 - дихлорфенил)2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-Ь)тиазол; т. пл.

126 — 128 С перекристаллизацией из,петролейного эфира (т.,кип. 80 — 100 С) и ацетона.

Раствор дибром|производного (12,3 г), полученного бромированием транс-4-фенилбутЗ-он-2-она, 2-аминотиазолина (4,1 г) и триэтиламина (8,2 г) в этилацетате (50 лл) нагрсвают с обратным холодильником в течение

2 «ас. Смесь охлаждают, бромгидрат триэтиламина отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют .в .смеси эфир — 2,5н. НС1 и водный слой подщелачивают .раствором тидроокиси натрия (5 н.) и экстратируют эфиром. эфирный экстракт упаривают и остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. кип. 80 — 100 ), получая транс-б-ацетил-5-фенил-2,3,5,6-тетр атидрои мидазо (2,1-b) тиазол; т.,пл. 83 — 89 С.

Аналогичным образом, используя дибромпроизводное, полученное бромированием транс - 4-(3,4 - дихлорфенил) - бут-З-ен-2-она, вместо,дибромпроизводного, полученного бро.мированием транс-4-фенилбутан-2-она, получают транс — б-ацетил-5- (3,4 - дихлорфенил)2,3,5,6-тетрагидро имидазо (2,1-b) тиазол в виде вязкого .масла.

Продукт, полученный выше, перекристаллизоBbIIBBIoT из ацетона и получают трансб-а цетил-5- (3,4-дихлорфенил) — 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо(2,1-b) тиазол; т.,пл. 115 — 117 С.

520051 ф } . 1 !

} -} } С

1-г1 1 приведенные в габл. 1.

Таблица!

Метильный } Придублет мечад растворитель ние

Растворитель перекристалли зацип

Время реакции, час

Т. пл., С

Ацетон

Ацетон

Ацетон

Циклогексан

105 †1

160 †1

93 — 103

15 — 2156

16

16

16

Метил

Фенил и-Пропил н-Бутил СПС1, СРС}з

СОС1з

1.38

0.98

0.95

Примечания: 1—

2—

3—

4— реактив Гриньяра получают из магния и метил-иодида; реактив Гриньяра получают из магния и бромбензола; реактив Гриньяра получают из магния и и-пропилбромида; реакция протекает в присутствии бутиллития в гексане, который добавляют к кетону в эфире; реакция протекает в водной среде и остаток органической фазы кроматографируют на 1 мм пластине из силикагеля, помещенную в толуол — ацетон S. g. 0,88— аммиак в соотношении 66: 33: 1. приведенные в табл. 2.

Таблица 2!

Изомер !

Растворитель для перекристаллизации

Т. пл., С

Ме

Ацетон (петролсйный эфир, т. !.!!и. 80 — 100 С), Ацетон

" Этанол — этилацетат

Этанол

Ацетон

Этанол

Этанол Этапол — ацсто

151 †1

Ph иис

135 — 140

232 †2

230 †2

140 †1

184 †1

225 †2

186 †1

Et

Et н-Pr винил бензил

Е1

Ph

Р и

Ph

Ph

Ph

3,4-дп-C}-Ph

3,4-Ä!1-С! -Р}) иис транс транс транс транс транс иис

Пример 2. Аналогично, примеру 1, используя в }качестве исходного продукта трансб-ацетил-5-фенил-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо(2,1-6) тиазол, вместо транс-б-ацетил-5- (3,4дихлорфенил) - 2,3г5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-b) тиазола и реактив Гриньяра или алкиллития !вместо метилматнийиодида, без хроматографии, получают соединения

П.р и м е р 3. Раствор О,О-ди-п-толуол-(D)винной кислоты (7,6 г):в изопропаноле 10 (100 мл) добавляют к раствору рацемического транс-5- (3,4.дихлорфе!пил) -6- (1-окси-1-метилэтил) - 2,3,5,б-тетрагидроимидазо - (2,1-b) тиазола (6,2 г) в изопропаноле (100 мл),добавляют затравку и оста!вляют на ночь. Смесь о пфильтровывают и осадок,перекристаллизовывают из этанола (50 мл), .получают кислый тартрат (+) изомера с т.,пл. 149 С. Эту соль помещают в смесь этилацетата (100 мл) и раствора 0,5 н. гидроокиси:натрия (80 мл). 20

Зтил а!цетатный слой отделяют, промывают водой, сушат, упаривают и получают хорошо кристаллизующийся сироп.

Обработкой последнего,петролейным эфиром (т. кип. 40 — 60 С) получают (+)-транс5- (3,4-дихлорфенил) -6- (1-окси-1 - метилэтил)2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-b) тиазол, т. пл.

135 — 136 С; (а),",+155 С (с,2, в этилацетате).

Изо}пропанольный фильтрат, !полученный при приготовлении соли, упаривают и,получают:вязкий гель, который обработкой 0,5 н. гидроокисью натрия и экстракцией этилацетатом превращают в (— ) основание, !которое имеет вид сиропа. Перекристаллизацией из эф!ира получают (+ ) -транс- 5- (3,4,-дихлорфенил) -6- (1-окси - 1 - метилэтил) - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-b) тиазол; т. пл. 135 С; (а1 ; — 153 С (с. 2, в этилацетате).

}Пример 4. Аналогично примеру 1, используя соответствующие исходные вещества вместо транс-6-ацетил-5 - (3,4 - дихлорфвнил)2,3,5,б-тетрагидроимидазо (2,1-b) тиазола и метилиодида, получают следующие продукты формулы

520051

Продолжение таблиз(ы 2

Растворитель для перекриеталлпзацин

Т. пл., С

R4, R

Изомер

Ацетон — петролейный эфир (т. кип. 80 — 100 С)

Эфир

Этнлацетат

145 †1

44 — 46

141 — 142

3,4-ди -C t - P h

Ме иис

Ме

Ме

Ме

Et

3-СЕз-Ph

3-СРз-Ph

4-Мез1 ч -Ph

3-СРз-Ph

3-СРз-Ph транс иис транс * транс иис

42 — 45

159 — 160

Эфир

Этилацетат — петролейный эфир (т. кип. 80 — 100 С)

Этила цетат — эта пол

330 *

Этинил

Ph транс

Примечание.

" Хлоргидрат.

" * Продукт имеет следующий ЯМР-спектр в СРС!з — 7,246 (2Н, d); 6,68д (2Н а.);

4,286 (2Н, S); 3,36 (4Н, м); 2,95д (6Н, S); 2,556 (ОН); 1,286 (ЗН, S); 1,226 (ЗН, S) Формула изобретения

R, „;.,ГлГ

ОН

Составитель Я. Возный

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректор В. Гутман

Заказ 956/1462 Изд. № 1740 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тнп. Харьк. фил. пред. <Патент>

1, Способ получения имидазогетероциклических произ водных формулы 1. где R — незамещенный фенил, нафтил, фурил, тиенил или,пиридил, или фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, представляющими собой галоид, алкил, галоидалкил, алко кси- .или алкилтиогруппу, содержащую от

1 до 4 атомов углерода, диалкиламино- и ациламиногрулпы,:каждая из которых содержит .до 6 атомов углерода, или нитрогруппу;

R4 — алкил, содержащий 1 — 6 атомов углерода, алкенил или ал|кинил, содержащий до

6 углеродных атомов, фенилалкил, содержащий до 8 атомов углерода,тиенил или фенил, замещенный или незамещенный атомом галоида;

R — алкил, содержащий 1 — 6 атомов углерода, алкенил, алкинил, содержащий до 6 углеродных атомов, или фенилалхил, содержащий до 8 атомов углерода;

5 n — целое число 1 или 2, или их солей, отлич ающийся тем, что соединение формулы II где R R4, и имеют указанные значения, нодвергают взаимодействию с соединением формулы Ш

R Li или Г Кд7, где R имеет указанные значения;

Z —,хлор, бром или йод, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в форме оптически активного производного, или в виде соли.