Способ получения производных бифенила или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 55 102 (б! ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21.10.74 (21)1958290/2069774/04 (23) Приоритет 15.08.7З (32), 17.08.72 (51) М. Кл.

С 07 С 63/52

С 07 С 51/36

С 07 С 69/76

Государственный комитет

Совета Мнннстров СССР по делам нзобратеннй и откро)тнй (31) Р 2240441.7 (33) ФРГ (53) У ДК 547.624.07 (088.8) (43) Опубликовано 25.03,77. Бюллетень %11 (45) Дата опубликования описания 18.10.77 (?2) Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфхард Энгель, Хельмут Тойфель, Эрнст Зеегер, Йозеф Никкль и Гюнтер Энгельгардт (ФРГ)

Иностранная фирма

"Д-р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БИФЕНИЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ новых полуобшей

Нэ

Сн-(,H Сов

-Л вЂ” C08 П

Изобретение относится к получению соединений бифенильного ряда, в частности чению новых производных бифе нила формулы где В) — атом галогена;

 — оксигруппа, метокси- или этоксигрупA8) или их солей, если В означает оксигруппу.

Соединения общей формулы T могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

Основываясь на известной в органической химии реакции гидрирования (1), получены новые, неописанные в литературе соединения, которые по сравнению с известными соединениями того же назначения, например фенилбутазоном, обладают улучшенными свойствами.

Сэединсния обшей формулы 1 получают путем гидрирования соединений обшей формулы где R),и В имеют указанные значения; нз тн

Ао а г!)уппус= сн-или--с-сн,катали тически активированным водородом или водородом в момент выделения в растворителе при температуре от комнатной до 60 C и давлении водорода 1- 60 ата с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей, или в виде оптически активнъ1х антиподов, или в виде рацематов.

10 В качестве катализатора желательно исполь. зов ать окись платины, или никель Рене я, или кобальт Ренея.

В качестве растворителя может быть использован спирт (метанол или этанол) . Гидрирование

lS водородом в момент его выделения можно проводить при взаимодействии магния со спиртом, например метанолом, Соединения общей формулы I, полученные не из оптически активных промежуточных продуктов, получают в виде рацематов, которые легко могут быть расщеплены посредством фракционированной кристаллизации их солей с оптически активными основаниями в два оптически активных отдельных компонента. Особенно удобным при этом оказалось як расщепление рацемата с хинином.

5520?1

CH — С вЂ” Сн—

ОН

Если указанным способом получают соединение обшей формулы 1, где В означает алкоксигруппу, то они при необходимости могут быть переведены в кислоты (В-оксирадикал) или их соли обшей формулы 1.

Если по указанному способу получают кислоту общей формулы 1,то ее затем можно перевести в ее эфиры.

Кислоты общей формулы 1 могут быть переведены в соли, например в соли с неорганическими или органическими основаниями. В качестве органических оснований особенно пригодными оказались диэтаноламин, морфолин, циклогексиламин и пиле разин.

Исходные соединения общей формулы 11, где А означает группу получают, например, путем разложения кетона общей формулы цинковым соединением соответствующего эфира галоген- уксусной кислоты с получением соединения общей формулы II, где А означает группу с последующим отщеплением воды от полученного соединения. Получение соединения об|цей формулы Il,ãäå А означает указанную группу, проводят в органическом растворителе, например в простом эфире, таком как диэтнловьй эфир, диметоксиэтан, диэтоксиэтан, дноксан, тетрагйдрофуран или в смесях этих растворителей, а также в инертном растворителе, таком как бензол или толуол, при 15-120 С, предпочтительно

2(60 С.

Отщепление воды проводят в присутствии водоопцепляющего средства, предпочтительно в присутствии инертного, не смешиваюшего с водой растворителя, применяя водоотшелляюшее средство при нагревании до точки кипения применяемого растворителя. В качестве водоотщепляющего средства могут быть применены кислореагнруюшие соли, такие как соли пиридина или алкнлпиридины с галогенводородными к ислотами или гидросульфат калия, а также металлические соли, такие как хлорид цинка, далее кислоты, такие как паратолуолсульфоновая, фосфорная, серная или, если В означает алкоксигруппу, предпочтительно неорганические галогениды кислоты, как оксигалогениды

45 фосфора. В качестве инертных растворителей применяют, наприм ер, бензол, толуол или ксилол; реакцию можно проводить без растворителя.

Пример 1. 3- (2 -Фтор-4-бифенилил) -масляная кислота.

28,4 г (0,1 моля) этилового эфира

3- (2 -фтор-4- бифенилил)-2- бутеновой кислоты (т.пл. 52-53 С) растворяют в 220 мл этанола и, добавляя 1 г окиси платины в качестве катализатора, гидрируют при комнатной температуре и под давлением 5 ата до поглощения рассчитанного количества водорода. Затем отсасывают катализатор и отгоняют растворитель. Получают 22 г (77% от теоретического этилового эфира 3-(2- фтор-4- бифеннлил/-масляной кислотой с т. кип. 154 С/0,1 мм рт. ст.; т. пл. 32 — 34 С.

При омъшении эфира раствором едкого кали в спирте получают 3- (2 - фтор.- 4- бнфеннлил)ьмасляную кислоту с т.пл. 98 — 99 С. Соль морфолина т.пл. 119 — 121 С.

Таким же образом получают следующие соединения:

3- (4-фтор-4- бифенилил)- масляную. кислоту с т. пл. 141-143 С (этанол);

3- (2 -хлор-4-бифенилил) -масляную кислоту с т, пл. 128-129 С.

Пример 2. Этиловый эфир 3-(2.-фтор-4-би( фенилил) - масляной кислоты, 65 г (0,299 моля) этилового эфира 3-(2 -фтор-4- бнфенилил) - 2- бутеновой кислоты (т. пл, 52-53 С) растворяют в 700 мл этанола и, добавляя

10 г никеля Ренея в качестве катализатора, гидрируют при комнатной температуре и под давлением

5 ата до поглощения рассчитанного количества водорода, Затем отсасывают катализатор и отгоняют растворитель. Получают 52,5 r (79% от теоретического этилового эфира 3-(2 -фтор-4-бифенилил) -масляной кислоты с т. кип. 154 С/0,1 мм рт, ст.; т. пл. 32-34 С.

Таким же образом получают из этилового эфира

3- (4-фтор-4- бифенилил)-2- бутеновой кислоты (т. пл. 60-62 С) с выходом 86% этиловьй эфир

3- (4"- фтор-4- бифенилил) масляной кислоты с т, пл.

42-43 C (из петролейного эфира) . Свободная кислота плавится при 141-143 Ñ (из этанола).

Пример 3, 3-(2 -Фтор-4- бифенилил)-масляная кислота.

Смесь из 2,56 г (0,01 моля) 3-(2-фтор-4-би-/ фенилил)- 2-бутеновой кислоты (т. пл, 177-178 С), 2,9г (0,12 вес.ч.) магниевых стружек и 100мл метанола, перемешивая, нагревают приблизительно до 30 С, причем при интенсивном образовании о водорода температура повышается до 40 С. При этой температуре смесь перемешивают до полного растворения магния, затем подают в 400 мл ледяной воды н подкнсляют разбавленной соляной кислотой, экстрагируют с 200 мл эфира, промывают эфирньй раствор водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Оставшийся твердый остаток перекристаллизовывают нз

552021 цик логексаиа. Получают 2,5 г (97 . от теоретического) 3- (2"-фтор-4- бифе пилил) - масляной кислоты с т. пл. 98-99 C.

Пример 4. 3- (3 -Хлор-4- бифенилил)-масляная кислота.

19,5 г (0,065 моля) этилового эфира

2-(3"-хлор-4- бифенилил) -2-бутеновой кислоты (т. кип, 152-155 Г/0,06 мм рт. ст.) гидрируют на никеле Ренея при давлении водорода 50 ата в этаноле при комнатной температуре. Отфильтрон ывают катализатор, сгушают и отгоняют остаток под вакуумом. Полу иют 17,6 г (89,6% от теоретического) этилового эфира 3- (3 -хлор -4-бифенилил)° масляной кислоты (т. кип. 148-151 Г/0,05 мм рт, ст.), 8,5 г (0,028 моля) >того эфира кипятят с раствором из 6,6 г (О,! моля) 85"-нои гидроокиси калия, 7 мл воды и 50 мл этанола в течение

2 час 30 мин с обратным холодильником. Сгущают, извлекают эфиром, подкисляют водную часть и перекристаллиэовьгвают выделяюшун>ся кислоту из циклогексана. Получают б,б г 3- (3 - хлор-4-бифео пилил)- масляной кислоты с т. пл. 106-108 С (вьгход 85,6;п от теоретического) .

Пример 5. Разделе ние ране мическои

3- (2"-фтор-4- бифенилил 1- масляной кисло>ы на оптически активные составные части.

77,5 r (0,3 моля) 3- (2 -фтор-4- бифенилил)"

-масляной кислоты растворяют в 1,5 л эталона и смешивают с раствором из 97.2 г (0,3 монн) хинина (для расщепления рацемата "Мерк ) в 1.5 л этаиола. Получают бесцветный осадок А, который отсасывают, и фильтрат Б. Осадок А 15 раз перекристаллизовывают иэ этанола (всего 30 л), причем получают правовращаюш уюся 3- (2 1фтор-4- бифенилил)-масляную кислоту с т. пл. 87-88 f. (из циклогексана);(а) $ + 34,5". Выход продукта5,5г

Из фильтрата Б удаляют растворитель и осТВТоК поглощают в горячем метаноле (500 мл). При охлаждении осаждается осадок, который отсасы. вают и выбрасыван>т. Фильтрат еще 4 раза обрабатывают таким же образом метанолом. Оставшийся при выпаривании метанола остаток растворяют в 500 мл теплого уксусного эфира и получают при стоянии осадок, который отсасывают и перекристаллнзовывают приблизительно из

500 мл уксусного эфира. Получают левоврашаю. шуюся 3 - (2 - фтор -4- бифенилил) - масляную о 20. кислоту с т. пл. 85-87 С (из циклогексана); (a)1I= -33,5 с выходом продукта 2,3 г.

Пример 6. 3 - (2 - Фтор - 4 - бифенилил)° масляная ки слота.

25,6 г (0,1 моля) 3- (2 -фтор-4-бифенилил)-2-бутеновой кислоты разбавляют в 250 мл метанола и гидри руют, подавая г окиси платины в качестве катализатора при 60 С и 1,2 ат м давления до поглощения вычисленного количества водорода. Затем отсасывают катализатор и отгоняют растворитель.

Получают 19 г (69% от теоретического) 3- (2 -фтор -4-бифенилнл)-масляной кис>н>ты с т. пл. 98-99 С.

Пример 7. Метиловый эфир 3-(2 -фтор-4бнфенилил)-масляной кислоты.

27,0 r (0,1 моля) метилового эфира 3- (2 -фтор-4- бифенилил)-2- бутеновой кислоты разбавляют

200 мл этанола, гидрируют,добавляя 5 г никеля

Ренея в качестве катализатора при 40 С и 3 атм давления до поглощения вычисленного количества водорода. Затем отсасывают катализатор и отгоняют растворитель. Получают 18,2 г (677 от теоретического) метнлового эфира 3- (2 - фтор-4- бифенилил)- масляной кислоты с т. кил. 124 - 130 Г!

0 05 мм рт, ст.; и т. пл. 49 — 59 С и промывают эфирнь>й раствор водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Твердый остаток перекристаллизовывают из циклогексана. Получают

2,5 г (97% от теоретического) 3- (2 фтор-4- бифенилил)-масляной кислоты с т. нл. 98-99 С.

Формула изобретени я

1. Способ получения производных бифенила обшей формулы где R, — атом ra>n» сна;

 — окси> руши, метоксн- или эток H>p) ï

30 па, илн, если В означает оксигруипу, их солей. о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы

35 р

A.— C05 Ц где R, и В имеют указанные значения, 40

А означает

СН3 -CH8

I I — (- (.H — цлц — С вЂ” СН вЂ”

2 гидрируют каталитически активированным водородом или водородом в момент выделения в растворителе при температуре от комнатной до о

60 С и давлении водорода 1 — 60 ата с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей или в виде оптически активных антиподов или в виде рацематов, 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю гц и и с я тем, что в качестве катализатора используют окись платины или никель Речяря или кобальт Ренея.

Источники лнформации, принятые во внимание при экспертизе:

1. „Препаративная органическая химия" под редакцией H. С. Вульфсона, М вЂ” Л, 1964. стр. 535-549 (прототип).