Способ получения диизохинолилдипиридилбутанов или их солей

 

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.06.73 (21) 1930698/04 (23) Приоритет — (32) 19.06.72 (31) 9150/72 (33) Швейцария (43) Опубликовано 15.08.77, Бюллетень №30 (45) Дата опубликования описания15.07.77

Союз Советских

Социалистических

Республик (») $69288 (51) М. Кл. G07 D401/06

Государствениый комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.821.407;547..833.2.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Станислав Бюхнер (ПНР) Иностранная фирма

"Солько Базель АГ (Швейцария) <7 т т (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИИЗОХИНОЛИЛДИПИРИДИЛБУТАНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ.- СН QH

Сн

Изобретение относится к способу получения. новых диизохннолилдипиридилбутанов, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.

Гидродимеризация является известным способом получения димеров.

Использование известного способа гищодемеризйции применительно к 1 - (1 - иэохинолил)2 - (2 - пиридил) - этилену позволяет получить новые соединения — диизохинолилдипиридилбутаны, обладающие ценными фармакологическими свой ствами.

Согласно изобретению предлагается способ получения диизохинолилдипиридилбутанов, отвечающих формулам А-А, А-В и В-В, в которых А и В представляют собой следующие группировки нли их солей, заключающийся в том, что 1 - (1изохинолил) - 2 - (2 - пирндил) - этилен или его

- 1p соль подвергают каталитической гидродимеризации, в среде инертного растворителя при температуре 20 — 30" С и давлении1-2атм с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известными приемами.

15 В качестве катализатора могут быль использованы благородные металлы в тонкодисперсной форме, в особенности платина, никель, а также медно-хромовая окись (CuO. CuCr О,).

Реакцию гидродимеризации проводят в среде инертного растворителя, выбор которого зависит от формы, в которой используется соединение виниль ного типа. Если используют свободное основание, то в качестве растворителя, в частности, могут быть использованы та сне- низшие спирты, как метиловый и этиловый, а также диоксан, причем указанные

569288

45

55 растворители могут быть применены, например, в безводном состоянии. Кроме того, могут быть использованы смеси укаэанных растворителей. Однако равным образом реакцию можно проводить в среде ледяной уксусной кислоты, этилового эфира уксусной кислоты или в смеси последнего- с ледяной уксусной кислотой или этиловым спиртом, Если исходное соединение применяют в форме соли, то лучше использовать в качестве растворителя воду или растворители, содержащие воду, Преимущественно в качестве растворителя используют водные низшие спирты.

При проведении реакции гидродимеризации неон, ходимо поддерживать такую температуру и такое дат ление, при которых изохолиновое кольцо не сцо собно гидрироваться с образованием соответствую щего тетрагидроизохинолина. Однако это требованне может быть выполнено без особых эатрудне1нй, поскольку двойная связь очень легко гидрируется, т.е, в мягких условиях, в то время как изохиноли-, новое кольцо при этом .остается незатронутым.

Таким образом, гидрирование предпочтительно провощ1ть при комнатной температуре или при несколько более высоких температурах, например при 2(Г или 30 С, и при нормальном или слега повьшюнном давлении, например при 1 или 2 атм.

Впрочем, также возможно следить за поглощениеМ водорода объемометрическим способом и прерывать гидрирование после прекращения поглощения водорода.

После завершения реакции гидродим4рйзации катализатор отделяют от реакционной смеси по. средством фильтрования, причем с успехом может быть использовано вспомогательное средство для фильтрования, например кизельгур. После этого фильтрат упаривают до сухого состояния и получен. ную смесь оснований подвергают дальнейшей очист. ке посредством перевода в соль, например тетра. гидрохлорид и последующим выделением основания в свободном виде. После перекристаллизации, в жпн©сти из безводного этилового спирта получают .-вн вдйе кристалличеа:Ье вещество, которое еще

;Здя1г1ьит примеси и побочные продукты.

О том, что при этом речь идет о продукте. гидрирования, свидетельствуют следующие наблюдения: обработка перманганатом калия в ацетоновом растворе приводит к отрицательным результатам, т.е. перманганат калия не расходуется на реакцию, что указывает ва отсутствие олефиновой двойной связи (исходный продукт дает в этом опыте положительную реакцию); исходное соединение имеет желтую окраску, что, вероятно, может быть объяснено наличием сопряжения между обеими гетероароматическими ядрами, осуществляющегося через винильную двойную связь; в противоположность этому. полученньй продукт представляет собой бесцветное вещество, что означает отсутствие сопряжения и, соответственно, отсутствие двойной связи; молекулярньй вес совместно с результатами элементарного анализа пока5

35 зывают, что получаемый продукт соответствует брутто-формуле С3 2H2 6 N4 (исходный материал соответствует брутто-формуле С, 6Н12 N2) хроматография в тонком слое показала, что значения Ry полученного продукта в любой системе растворите. лей явно отличаются от значений исходного соединения и, следовательно, сам полученный продукт отличается от исходного соединения.

Вьщеление желаемого соединения или смеси соединений иэ неочищенного продукта гидродимериэации может быть произведено с помощью обычных способов разделения. Для этой цели особенна подходящими оказались методы адсорбционной хроматографии, распределительной хроматографии и противоточного распределения. При осуществлении хроматографических методов в качестве адсорбента лучик использовать окись алюминия или силикагель.. При адсорбционной хроматографии элюирование осуществляют. сначала, например, смесью четыреххлористого углерода и бензола, затем чистым бензолом и, наконец, смесью бензола и хлороформа. В качестве системы растворителей при распределительной хроматографии предпочтительно использовать смесь ксилола, этилметилкетона и днэти ламина.

Контроль за процессом выделения лучше всего осуществлять с помощью хроматографии в тонком слое, при этом в качестве элюирующего средства может быть использована смесь пиридина, диоксана, этилового спирта и воды или безводный"ацетон, которьй приводит к наилучшему разделению.

Фракции продукта гидрирования; которые при проявлении в УФ-свете оказались идентичными, затем могут быть объединены друг с другом. Опыты показывают, что любые. фракции, остатки кото. рых имеют температуру плавления выше 160 С, содержат целевое соединение.

Соответствующие изобретению соединения; представляют собой 2,3- ди - (1- изохинолил) - 1,4, ди - (2 - пиридил) - бутан (формула А-А), 1,3- ди(1 - изохинолил) - 2,4- ди - (2- пиридил) - бутан (формулы А-В) и 1 4 - ди - (1 - изохинолил) - 2,3.ци-- (2 - пиридил) - бутан (формула В-В). Изобрегение также охватывает смеси указанных соед1неHHH.

Полученные соед1нения представляют собой твердые кристаллические вещества с четко определенными температурами плавления. Эти соединения плохо растворимы в воде, но растворяются в низших спиртах, таких как метиловьй или этиловый спирт, в низших алифатических кетонах, например в ацетоне и этнлметилкетоне, в низших алкиловых эфирах, таких как метиловый эфир уксусной кислоты и этиловый эфир уксусной кислоты. Особенно хорошо они растворяются в указанных растворителях при нагревании. Эти соединения сравнительно легко растворяются в ароматических угле.. водородах, например в бензоле, толуоле и т.д. и в галогенированных углеводородах, например в

569288 хлороформе, четыреххлористом углероде, дихлор этане, хлорбензоле и т.д.

Благодаря наличию в молекуле четырех атомов азота, обладающих основным характером, получен ные соединения представляют собой четырехкислотные основания, а соответствующие соли этих соединений на каждый моль основания содержат четыре эквивалента кислоты. В качестве примера кислот, которые пригодны для образования солей, могут быть указаны среди неорганических кислот соляная, бромистоводородная, серная и фосфорная, кислоты; среди органических кислот — уксусная, бензойная, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная,метансульфоновая и бензолсульфоновая кислоты. Наиболее предпочтительны соли сильных кислот, поскольку они легко растворимы в воде и в растворителях, содержащих воду.

Используемый в качестве исходного соединения 1 - (1- изохинолил) - 2- (2- пиридил) - этилен может быть получен взаимодействием 1 - метилизохинолина с пиридин - 2 - альдегидом в присутствии водоотнимающего конденсирующего средства, например в присутствии хлористого цинка. Реакцию проводят при повышенных температурах, а в случае применения растворителя при его кипении. В качестве растворителя могут быть использованы все ароматические углеводороды и прежде всего, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и т.д. Наиболее предпочтительно проведение реакции конденсации в среде растворителя. Выделение и очистку полученного продукта проводят посредством упаривания растворителя и перекристаллизации полученного при этом остатка. Однако, предварительно необходимо удалить из реакционной смеси примененное конденсирующее средство встряхиванием реакционной смеси с водой или водным раствором.

Получение исходного соединения, Метод А .

Смесь 77,6 г 1 - метилизохинолина, 59,3 г пиридин - 2 - альдегида и 1,52 г безводного. хлористого цинка выдерживают в автоклаве в атмосфере азота 6 ч при 160 С. Продукт реакции раетворяют в 1000 мл 95%-ного этилового спирта и оставляют стоять до полного завершения кристаллизации. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме, Полу-. чают 44,6 г кристаллического неочищенного продукта (выход 36%), из которого после перекристаллизации -из 95%-ного этилового спирта получают 1 - (1 - изохинолил) - 2 - (2 - пиридил)этилен, желтый продукт с тл.пл. 164 C.

Метод Б.

В реакционую колбу помещают100 г1 - метилизохинолина,800 r ксилола и2,0г безводного хлористого цинка и смесь нагревают с обратным холодильником до температуры кипения. После этого к раствору в течение 1ч прибавляют по каплям раствор 76 S г пиридин-2 - альдегида в 200 мл ксилола, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании.

После охлаждения реакционную смесь 2 раза встря15

20 хивают с 500 мл 5%-ного водного раствора едкого натра. Ксилольный раствор сушат сернокислым натрием, фильтруют и затем ксилол упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 800 мл 95%-ного этилового спирта и оставляют стоять до завершения кристаллизации. Получают 76,0 г 1 - (1 - изохинолил) - 2 - (2 ° пиридил) - этилена (выход47%), желтые кристаллы с тлл. 166 С.

Пример 1 В автоклаве, снабженном устройством для подачи водорода, суспендируют 35,0 г 1 - (1 - изохинолил) - 2 - (2 - пиридил)- этилена и 3,5 r окиси платины в 275 мл ледяной уксусной кислоты. Реакцию проводят при комнатной температуре и при давлении 1 ати. После прекращения поглощения водорода катализатор от- фильтровывают, фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в воде, раствор подщелачивают до рН 8 аммиаком и экстрагируют хлороформом.

Хлороформный экстрат сушат углекислым натрием и упаривают досуха. Получают 31,3 г вещества, окрашенного в серовато-зеленый цвет, которое растворяют в 300 мл 95%-ного этилового спирта, доводят до рН 4 соляной кислотой и разбавляют 500 мл воды. Для удаления следов платины раствор отфильтровывают, упаривают до 300 мл, доводят рН 8 аммиаком и затем продукт зкстрагируют хлороформом. Хлороформный экстрат сушат утлекислым натрием, фильтруют и упаривают досуха. Получают 32,9 г (93%) кристаллического продукта. После двухкратной перекристаллизации иэ ,абсолютного этилового спирта получают 29,8 г основания с т.пл. 206 — 208 С.

Вычислено%: С 82,37: Н 5,61; N 12,01. :Мол.вес 466,5 6.

С32 Н2 6й4, Найдено,%: С 82,21; Н 5 80; N 11,98.

Молвес 470. Молекулярный вес определяют по осмо4О метрии давления паров высокоразбавленных раство ров (растворитель — хлористый метилен) .

Для выделения целевого продукта из полученной смеси 2,0 г основания хроматографируют на колонке, заполненной 60 r основной окиси алюми45, ния (Алокс Мерк), элюирование производят сначала смесью четыреххлористого углерода и бензола, затем бензолом и хлороформом. Количество бензола в смеси первоначально составляет 20% по объему и в процессе элюирования ступенчато повышается

50 до 100%. Затем элюируют смесью бензола и хлоро-. форма в соотношении 9:1 (по объему). Собирают фракции по 200 мл, которые затем упаривают до суха. Полученные остатки взвешивают и кристаллизуют, причем эти остатки, как правило, представляют собой маслообразные продукты.

Для идентификации отдельные фракции исследуют с помощью ТСХ, Для этого используют систему растворителей пиридин: диоксан: этанол: вода (20:25:50:5), лучше безводный ацетон. Все фракции, которые оказались идентичными при проявлении УФ-светом, обьединены друг с другом.

569288

Объединенные фракции с 34 rio 37 (маслообразные вещества) растворяют в кипящем ацетоне.

Полученный раствор фильтруют и растворитель отгоняют.

После упаривания получают 255 мг про. дукта с тлл. 176-178 С. Объединенные фракции с 38 по 44 растворяют в кипящем 95%-ном этиловом спирте, полученньй раствор отфильтровывают и растворитель упаривают. Получают 510 мг продукта с т.пл. 209 — 210 С. Объединенные фракции с 45. по 50 растворяют в кипящем 95%-ном этиловом спирте, раствор фильтруют и затем упаривают.

Получают 98 мг продукта с т.пл. 210 — 211 С.

Для объединенных фракций с34 по 37, с38 по 44 и с 45 по 50 снимают масс-спектры. Оказывается, что все три масс-спектра идентичны, однако, в спектрах ядерного магнитного резонанса обнаруживаются различия. Установлено, что фракции с 34 по 37 состоят. из смеси двух веществ, а фракции с 38 по 44 и с 45 по 50 представляют собой чистью соединения.140. мг вещества объединенных фракций с 34по 37 подвергают препаративной хроматографии в тонком слое на силикагеле (система ксилол:,этилметилкетон: метанол: . диэтииамин,40:40:6:2).

Вещество растворяют в хлороформе s этсй форме наносят на пластину. Разделение проводят в два пробега, причем за процессом разделения следят в УФ-свете. Соедшения из отдельных пятен элюируют хлороформом и дважды перекристаллизовывают иэ ацетона

Из верхнего пятна получают 60 мг чистого,ве4цества с т пл. 190 С, а из нижнего выделяют 55 ьп чистого соединения с т.пл. 208 С. Спектры ЯМР показывают, что соединение с тлл. 208 С содержится во фракциях с 38 по 50.

Пример 2. Объединенные фракции с 34 но 37 подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, причем в качестве систеЪщ растворителей используют смесь ксилож, murметилкетона и диэтиламина (40:20:2). Приме няют 100 r спликагеля (Мерк, чистый; диаметр испщ0,05-0,125 мм). 450 мг вещества смешивают с 500 мг силикагеля и затем вносят в колонxv..Коллектор фракций устанавливают иа 100 капель.

Однородные и идентичные по данным хроматографии в тонком слое фракции объединяют и затем, упаривают. Остаток перекристаллизовывают иэ аце.1 тона. В результате из объединенных фракций с 39 по 47 получают 118,4 мг вещества с тпл. 190 С, а иэ объединенных фракций с 63 по 64 полу. чают 30,7 мг соединения с т.пл. 208 С. Полученные соединения идентифицируют по температуре плавления смешанной пробы и"спектру ЯМР соединения, выделенного с помощью препаративной тонкослойсой хроматографии в примере 1 и имеющего соответствующую температуру плавления. Было определено оптическое вращение обоих соединений в ма та пол ьном растворе; для соединения с

40,кристаллиэуют. В результате получают из фрак45 группы объединенных фракций представляют собой смесь целевого и побочного продукта, который

Э

50 подробно не исследуют. Вещество, составляющее фракции с 57 по 59 по спектру ЯМР и по температуре плавления смешанной пробы идентично чистому соединению с т.пл. 208 С, полученному в приваре 1.

55 Пример 5., В аппарате для гидрированиа суспендируют7,5 r 1 - 1 (- изохинолил) - 2- (2пиридил ); этилена и 7,5 г никеля Ренея в 375 мл безводного этилового спирта. Реакцию проводят

° при комнатной температуре и нормальном давле60 нии, После поглощения 700 мл водорода гидрирова5

10 !

35 тлл.190 С найдено: 1аф7 = -1 (с = 0,538%); для соединения с тлл.208 C (ст) т = .1 (c =

0,438%) .

П р и м е p3. Смешивают раствор 10мг соединения с т. пл. 190 С в 1,5 мл метилового спирта с раствором 50 мг чистой пикриновой кислоты в 1 мл метилового спирта и полученную смесь энергично, встряхивают. Сразу образуется окрашенный в лимонно-желтый цвет кристаллический осадок, который отфильтровывают и промывают последовательно

150 мл воды и 150 мл метилового спирта. После суш ки в вакууме при 60 С получают 20 мг пикрата с т. пл. 241,1,С (с разложением) .

Аналогично из 10 мг соединения с т.пл, 208 С и

50 мг пикриновой кислоты получают 19 мг пикрата с т.пл. 234,2 С (с разложением) Расчет молярного соотношения показывает, что в соответствии с теорией в соли находится 4 моля

«пикриновой кислоты на 1 моль основания

Пример 4. В аппарате для гидрирования суспендируют4,0г1 - (1 - иэохннолил) - 2 - (2-пиридил) - этилена и0,4г окиси платины в 40 ми безводного этиловогс спирта. Реакцию проводят при комнатной температуре и нормальном дав. ленни. После прекращения поглощения водород процесс прекращают и обрабатывают реакционную смесь аналогично примеру 1. В результате очистки получают 3,63 r продукта (91%), которьй после перекристаллизации иэ ацетона имеет т.пл. 179 — 180 С.

0,440 г продукта хроматографируют на колонке, заполненной 15 r основной окиси алюминия. Эл ь ируют смесью четыреххлористого углерода и бензола и смесью бензола и хлороформа (аналогично при меру 1) . Затем, в соответствии с результатами хроматографии в тонком слое, объединяют фракции с 7 по В (94,8 мг), с 41 цо 50 (38;б мг), с 51 по 56 (276,2 мг) и с 57 по 59 (12,9 мг), которые затем растворяют в кипящем ацетоне. Кажцьй из четырех растворов продуктов в ацетоне отфильтровывают и ций 7 — 40 62,3 мг вещества с т.пл.183,6 С, из фракции 41 — 50 — 30,9 мг вещества с т.пл. 184,6 С, иэ фракций 51 — 56 — 222,2 мг вещества с тлл. 173,2 С, иэ фракций 57 — 59 — 11,6 мг вещества с т.пл, 207,3 С

По данным ТСХ (в безводюм ацетоне или в системе пири дик: диок сан: этанол: вода, 20:25:50:5) вещества, входящие в первые три!

О сн, Составитель В. Ковтун

Техред М. Левицкая

Корректор Б-: Югас

Редактор Т. Девягко

Гираж 735 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2022/694

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 5 ние прекращают, полученную реакционную смесь отфильтровывают через кизельгур. Светло-желтый спиртовой раствор упаривают в вакууме досуха.

Перекристаллизацией остатка из безводного этилового спирта получают 6,5 г основания. С целью очистки основание переводят в тетрагидрохлорид (т.пл. 262 — 264 С, с разложением), иэ которого снова выделяют основание в свободном состоянии.

Полученное основание пере кристаллизовывают из безводного этилового спирта и получают 3,5 г основания с т.пл; 199 С.

2,0 г основания хроматографируют на колонке, заполненной 60 r основной окиси алюминия, элюирование осуществляют аналогично примеру l.

Идентичные по данным ТСХ фракции с 53 по 55 обмдиняют друг с другом и получают 595,2 мг

- основания.

Затем полученное основание хроматографируют ив18г основной окиси алюминия с той же самой системой растворителей. Фракцию 33(267 мг), ко. торая по данным ТСХ оказалась чистой и однородной, растворяют в кипящем абсолютном этиловом ширте, раствор фильтруют и оставляют кристаллизоваться. Получают 230 мг основания с т,пл. 200 С.

После неоднократной перекристаллизации из водного этилового спирта и иэ ацетона получают соединение с т.пл. 208 С, которое, судя по температуре плавления смешанной пробы и по ЯМР-спектру, идентично основанию, имеющему такую же температуру плавления, полученному в примере 1, одна*о, это соединение оказывается правовращающим

)гЬ +1 (с= 0,538%).

Формула изобретения

1. СПособ получения диизохинолилдипирндилбутвнов, отвечающих формулам А-А,А-В и В-В, в

69288 10

Ъ

;которых А и В представляют собой следующие

: группировки или их солей, о тли ча ющий с я тем, что 1 - (1изохинолил) - 2 - (2 - пириднл) - этилен или его соль подвергают каталитической гидродимеризации в среде инертного растворителя при температуре 20 — 30 С и давлении 1 — 2 атм с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известными приемами.

2, Способ по п,1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии платинового, никелевого или окисного меднохромового катализатора.

3. Способ по п.1, отличающи"ся тем,,что в качестве инертного растворителя используют

35 спирты, диоксан, этилацетат, ледяную уксусную кислоту, воду или их смеси.