Способ получения биологически активных конденсационных полимеров

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИаЛОГИ- ЧЕСКИ АКТИВНЫХ КОНДЕНСАЦИОННЫХ ПОЛИМЕРОВ, включающий взаимодействие ароматического соединения, содержащего аминогруппу, с формальдегидом при нагревании в водной среде, о тличающийся тем, что, с це^ лью получения соединений, обладающих обезболивающим действием, в качестве ароматического соединения, содержащего аминогруппу, берут соединение, выбранное из группы: хлоргидраты анестезина, хлоргидраты и/или йодметилаты дикаина, новокаина, новокаинамида, причем взаимодействие осуществляют при рН ]-2.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕаЪЬЛИК

„„SU „, 46

4(si> С 08 С 12/08

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

00 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н втэком свидеткльствм (21) 2361998/05 (22) 11.05.76 (46) 15.03.85. Бюл. Ф 10 (72) С.И.Котенко, Ф.П..Тринус, В.С.Даниленко и К.А.Черноютан (71) Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии (53) 678.652(088.8) (56) 1. Авторское свидетельство СССР

У 506599, кл. С 08 G 8/16, 1973. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ КОНДЕНСАЦИОННЫХ ПОЛИNEP0B включающий взаимодействие ароматического соединения, содержащего аминогруппу, с формальдегидом при нагревании в водной среде, о тл и ч а ю шийся тем, что, с це лью получения соединений, обладающих обезболивающим действием, в качестве ароматического соединения, содержащего аминогруппу, берут сое" динение, выбранное из группы: хлоргидраты анестезина, хлоргидраты и/или йодметилаты дикаина, новокаина, новокаинамида, причем взаимодействие осуществляют при рН 1-2.

4 586

Изобретение относится к получению новых конденсационных полимеров на основе производных п"аминобензойной кислоты — анестетиков: анестезина, новокаина, новокаинамида и дикаина.

Известно, что ароматические амины и их производные при реакции с формальдегндом в кислой среде при нагревании конденсируются в полимерные соединения. Дизамещенные арома- 1п тические амины при этом образуют линейные конденсаты, не теряющие растворимости (1) .

Однако обладая гипотензивным эффектом, они не обезболивают.

Цель изобретения — получение олигомерных продуктов конденсации, обладающих обезболиваннщил эффектом.

Достигается это тем, что для кон-. денсации с полуторным избытком форм- 20 альдегида в кипящем водном растворе при рЯ 1-2 и атмосферном давлении берут соединение, выбранное из группы: жлоргидраты анестезина, хлоргндраты и/или йодметилаты дикаина, ново- 2 анна, новокаинамида.

Отгонку выделяющейся в результате конденсации воды проводят в вакууме водоструйного насоса.

Очищают полученные смолы трехкратным растворе---нсм в воде и высажнва30 кием ацетоном. Сушат в вакуум-сушильном шкафу при 60-80 С.

Полученные новолаки имеют степень полимериэации 4-10 и предс-;:авляют собой хрупкие янтарно-келтого цвета смолы, размягчающиеся при температуре выше 50-70 С и, эа исключением производного анестезина, растворяющиеся в воде.

Пример I. 8.,25 г анестеэина помещают в колбу на 100 мл, прчбавляют 30 мл дистиллированной воды, мл концен..рированной соляной кислоты, 2 г параформа и нагревают на кипящей водяной бане 3 ч, а затем присоединяют к водоструйному насосу и отгоняют воду при той же температуре. В остатке получают густое мас" ло янтарного цвета, не растворимое в воде, и очищают переосаждением из спиртового раствора в воду.

Выход около 6,5 г (73X) т.пл.

: 0-135 С.

Пример 2. 6,8 г солянокислого новокаина растворяют в 30 мл дис >> тиллированной воды, прибавляют 1 мл конц,:;.-:;рированной соляной кислоты (уд. Ве. ;,- "., 19,,. 1, 5 Г параформа и

648 3

1 нагревают на кипящей водяной бане

2,5-3 ч. После этого колбу присоединяют к водоструйному насосу, отгоняют воду и избыточный хлористый водород.Оставшееся густое янтарного цвета масло растворяют в воде, фильтруют и по каплям выливают в ацетон.

Выпавший осадок несколько раз промывают ацетоном и сушат в вакуумсушильном шкафу. Получают хрупкий полимер, размягчающийся прн 60-?0 С и легко растворяющийся в воде.

Выход около 6,2 г (85X) т.пл. 210-230 С.

Пример 3. 6,8 r хлоргидрата новокаинамида растворяют в 30 мл дистиллированной воды, прибавляют мл концентрированной соляной кислоты (уд. вес. 1, 19), 1, 15 r параформа и нагревают на кипящей водяной бане 2,5- 3 ч. После этого колбу с реакционной смесью присоединяют к водоструйному насосу, отгоняют воду и избыточный хлористый водород.Оставшееся желтое густое масло растворяют в 20-25 мл дистиллированной воды и высаживают ацетоном. Очищают трехкратным переосаждением из воды в ацетон. Сушат в вакуум-сушильном шкафу при 60-80 С. Полимер размягчается при 60-70 С, плавится при температуре 75-85 С. Легко растворим в воде.

Выход 6 r (около 807).

Пример 4. К 11,8 г основания новокаина, полученного при обработке солянокислого новокаина эквимолекулярным количеством едкого кали в воде, прибавляют 7,2 r йодистого метила, растворенного в .30 мл бенэола и нагревают с обратным холодильником 2-3 ч, Выпавший йодметилат новокаина фильтруют н сушат в вакуумсушильном шкафу, После этого 10 г полученного вещества растворяют в 30 мл дистиллированной воды, прибавляют 1 мл.концентрированной соляной кислоты (уд.вес. 1,19), 1,5 r параформа и нагревают на кипящей водяной ба— не 2,5-3 ч.

Затем колбу присоединяют к водоструйному насосу и продолжают нагревание до получения вязкой смеси. После этого полимер растворяют в воде, по каплям высаживают в ацетон и фильтруют. Очистку проводят трехкратным переосаждением из водных раст-. воров в ацетон. Сушат в вакуум-су586

3 шильном шкафу при температуре

60-80 С, Выход. 9 г (85%), т.пл. 150165 С.

Аналогично получают четвертичную соль новолака новокаинамида. 5

Состав и свойства полученных соединений приведены в табл.1.

Физиологическая активность соединений в экспериментах на белых мышах приведена в табл.2.

0 биологической активности соединений судят по токсичности и аналгезнрующему эффекту.

Критерием биологической активности являются дозы (мг/кг) половинной выживаемости беспородных белых мышей (ЛД О ), вычисленные методом Литчфилда и Вилкоксона в модификации

Рота при внутрибрюшном введении водных растворов веществ. Обезболивающее действие исследуют по величинам резорбтивного аналгезирующего эффекта, наблюдаемого в различные сроки (30,60 и 120 мин) после внутрибрюш- . ного введения соединений в условно терапевтических дозах, равных

10X JIg . Аналгезирующее влияние определяют по повышению порога болевой чувствительности кожных покровов конечностей мышей, регистрируемого в (вольтах) при нанесении электрического раздражения непрерывной серией импульсов с длительностью каждого 50 мс, подаваемой от стимулятора ИСЭ-01. Вторым методом определе,ния nopora болевой чувствительности является метод раздражения, при котором животное помещают на стеклянную пластинку с температурой +53 С и регистрируют время в секундах, с момента начала контакта с пластинкой до момента облизывания задних конечностей. Аналгезирующий эффект веществ выражают в процентах по . Отношению к величинам порогов болевой чувствительности до их введения.

Уровень вероятности при статической обработке данных Р=0,05.

Установлено чтО токсичнОсть прОиз водных новокаина и новокаинамида значительно увеличивается, что выра- о жается снижением величин ЛДр . Так, токсичность новолака новокаина и четвертичной соли новолака новокаина увеличивается по сравнению с токсичностью новокаина соответственно в 1,6 и 69,2 раза. Токсич648 ность новолака новокаинамида и четвертичной соли новолака новокаинамида усиливается по сравнению с токсичностью новокаинамида соответственно в 39 6 и 108, 1 раза (табл .2, графа 2) .

В описанных опытах дозы новолаков и четвертичных солей новолаков новокаина и новокаинамида, приближающиеся к ЛДя, и превосходящие ЛДя, в отличие от исходных соединений .вызывают сильную дефекацию и мочеиспускание, что свидетельствует об их спаз-. молитическом влиянии на. кишечник и мочевыводящие пути.

Исследование порогов болевой чувствительности показало, что для новолаков новокаина, новокаинамида и четвертичной соли новолака новокаина характерен такой же аналгезирующий эффект, что и.для их исходных продуктов (различия величин эффектов были статистически недостоверными). Что же касается четвертичной соли новолака новокаинаиида, то ее аналгезирующий эффект превосходит таковой у новокаинамида как при электрическом (соответственно в 5 и 5,5 раза через 30 и 60 мин), так и при термическом (соответственно в 3,3, 2,4 и

1,9 раза через 30, 60 и 120 мин после введения прела .ата) раздражениях (табл.2, графа 3).

Следует подчеркнуть, что равные аналгезирующие эффекты новолака новокаина, четвертичной соли новолака новокаина, также как и новолака новокаинамида достигаются при применении последних в гораздо меньших дозах, чем дозы соответственно новокаина и новокаинамида (табл.2, графа 3). Такое же соотношение наблюдается и между аналгезирующим эффектом и условно терапевтическими дозами новокаинамида и четвертичной соли его новолака.

Указанное обстоятельство может иметь определенное практическое значений с точки зрения значительно меньшего расхода новых соединений по сравнению с расходом применяемых в настоящее время анестатиков. В то же время получение новолаков не представляет трудностей, так как в качестве сырья используют доступные и недорогие вещества. Кроме того, аппаратурное офоомление способа несложно.

586648 л

1 о

Р1

C) м

I л

-4

О

С )

СЧ

I о 1 О

О о л о

5 о

ОЪ л л

СО л

О1 м

QO л

«Ь

Ch о л

GO.л о

«h л

О1

Ф СО

Ch H л л

Р1

< 4 Г

М л л о о

Ф Ф о о

Ж Ж о и о

Ж й

OV е

Э о о

Ф

Ы о

Й о

Ж!

14 о

lA о ж

1С о о ж

Е

l щ

0 4 7 (р

CJ ф"

1 Ф Х о.й о

I4 1:(Ф о!а о ж ж ж

l в7 ) Ф

Ф

9 4 л)

1" Э рц

И

Э М

ozo

Ф Ц Ф ооо х ж ж

Флр

Ж.

С.Р

О4

Ф

11 (1 л Л мо

i.3>о л Я О

00 ««»

R х

Ф

Н о х

3» о

Я х х

0J

Н о

3» о. о

Я х

Й о

3» о

3 О

I O

1 гь со о

43- °

«о

„,ч

Ю 9»

1 ! ! о

1 «и о

Ф х о

A д о! ° х а

Ф

С3

Ы, d«

I

I !

1

I

I o

1 с 1

«« х х

Д м л

СЧ

+3

«1 \ л

О1 о

Ж

««3

3

М х о

3» о

Н

О1 м л о

« м

A о

«3

Ф 1 С4 z

1 ° о ! И

««3 1 «3

1 «О 3 а

I «d 3

Х 1

I 3 л. 1

Ф 1

I ао х

Ф«1Х

«««О о Ф.

7

««

1 i

1 I о л

1 I

1 1 o

1- — о

«» 4

k X 1

586648 л

N о

l" о о

Ц

Ф х

3« !

3

«««

U «

+3 л .1»

»» О л

43

CO л О

1 4

СЧ

43

С0

cd х

М о

««3 х о

33 а о

1»» о

Ц

Ф х ж

Х

0 х

1» и х

«««

E а — Ю

Г О

+ ч

Х О л р, Х о о х

О м о л л о

« 4 «Ъ»

11 лЩ л о .+3 л

«о

" «

- а

1 х х

cd

Х о

«««

Q х

««3 х х

cd

Х о о х х х

Ф

М о о х

Ы

Ф

Ц о

««« о х

«» о о о х

I Ф

««

1 3» 3»

1 Х 4

«««Х о ф л х 5. х х

1 « «d

1 х» а !

1 —— х х

I Ж

1 Я о и

11 ом

« 4 00 л о

«4

«

СЧ о О ° л

<."Ь О л

О О л м сч л

« 4 х х

Ф Ф х ! o

3- о а х

«««1««

Ц

Ф о

Р о о О

О 00 о ф

» м м м

О 1 л Л л л л- ш

ОО

3 л

«4 О л,«

С 4

» 91

1 м х

«х

Q «d о о

««l

Ф о х х. Р, cd

Е 34 а Ф

Ф Q cd