Способ получения 4-оксо-2имидазолидинилиденмочевин

 

ОЛ ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ а .t

f 1 (и> 646 и ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) ЗаявлЕио 18. 10. 74 (21) 2 071903/2 3-04 (51) М. Кл, С 07 D 233/56

С 07 С 12 7/ 1 9

//А 61 К 31/41 (23) Приоритет - (32)- 19. 10. 73 (33) США рщударатаеааий II

СССР аа дваан изобретена я открьлий (31) 408022

Опубликовано 05.02.79.бюллетень )@ 5 !

Дата опубликования описания 11.02.79 (53) УДК547.495..2 (088.8) Иностранец

Ройс Расмассен (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

Макнейл < Лабораториз, Инкорпорейтед" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ОКСО-2-ИМИДАЗОЛИДИНИЛИДЕНМОЧЕВИН

1

Изобретение относится к способу по-, лучения новых производных имидазолидинилиденмочевин общей формулы где К вЂ” водород или метил;

Я2 — водород, метил или этил;

А — фенил, трифторметилфенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, галофенил, которые могут найти применение в медицине, так как обладают антисекреторной активностью.

Соединения обшей формулы (1) по сравнению с известными соединениями подобного действия, например с пентабар. биталом, являются более избирательны,ми успокаивающими агентами.

Предлагаемый способ 4-оксо-2-имидазолидинилиденмочевин, основанный на известной реакции получения замешенных мочевин путем взаимодействия амина с изоцианатом (1), состоит в том, что соединение общей формулы 2

N

=ин (и)

I Rg где Р„и E > имеют вышеуказанные зна15 чения, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы

ОС К-А1. (ПИ где А1» имеет вышеуказанные значения, при температуре от 0 до 100 С в без2О водном инертном апротонном органическом растворителе.

В качестве безводного инертного япротонного растворителя предпочтительно используют такие растворители, как ди646907 оксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, g, N -диметилформамид, диметилсульфоксид или триамнд гексаметилфосфорной кислоты, Небольшой стехиометрический избыток первого реагента желателен для обеспечения полноты реакции с арилизоцианатом. Избыток реагента (соединения общей формулы 3. 1 по окончании реакции отфильтровывают, а, нужный продукт выделяют добавлением к реакционной смеси холодной воды, Сырой выпавший продукт можно очистить стандартной перекристаллизацией иэ соответствующего органического растворителя.

Пример 1, 1-(1-Метил-4-оксо-2-имидаэолидинилиден )-3-хлорфенилмочевина.

К суспенэии креатинина (5,66 г, 0,05 моль) в 150 мл безводного диметилформамида (ДМФ) добавляют 7,68 г (0,05 моль) м-хлорфенилиэоцианата„полученный раствор перемешивают 2 ч на паровой бане (около 100 С) в течение

30 мин, фильтруют и фильтрат охлажда.ют. К фильтрату добавляют ледяную во-" ду; и отфильтровывают образовавшееся легкое вещество желтого цвета. После перекристаллизации из смесей ацетонметанол и тетрагидрофуран (ТГФ) эфир получают чистый продукт, т.пл„180180,5ОС. Выход 7,48 r (56,1%).

Найдено, %: С 49,45; Н 4,19.

С„„Н„, СЕ ж40, Вычислено, %: С 49,54; Н 4,16.

Пример. 2. Гидрат 1-(1-метил-4-оксо-2-имидазолидинилиден)-3-(м - . .-хлорфенил)-мочевины.

Около 120 г чистой 1-(1-метиц-4-оксо-2-имидазолидинилиден)-3-(м-хлорфенил) -мочевины, полученной по

3тримеру 1, растворяют в 400 мл ДМФ и при сильном перемешивании выливают в 3,5 л воды. Полученные мелкие кристаллы гицрата . 1-(1-метил-4-оксо-2-имидазолидинилиден)-3-(м -хлорфенил)-мочевины собирают фильтрованием и хорошо промывают. водой, сушат при комнатной температуре в течение 4 дней, а затем в вакууме при 5 мм рт.ст. (температура комнатная) в течение 8 ч. Выход около 120 г; т.пл. 180-181,5 С. Найдено, %: С 46,43; Н 4,62;

819,83; Н 0 6,37; 6,59, 6,41..

С11Н С3 К Og .Huo

Вычислено, %: С 46,41; Н 4,60;

Й 19,68; Н 0 6,33.

Пример 3. 1-(1-Метил-4-оксо-2-имидаэолидинилид ен)-3-а-метоксифенилмоч евина, К перемешиваемой суспензия креатини5 на (11,88г,0,105 моль) в 100 мл сухоro ДМФ добавляют по каплям в течение около 15 мин 14,91г (0,100 моль) и-метоксифенилиэоцианата при охлаждении.

После перемешивания в течение 8 ч смесь выливают в 500 мл ледяной воды и-получают белые кристаллы продукта, которые отфильтровывают, промывают водой и очищают двойной перекристаллизацией иэ смеси тетрагидрофуран-метанол. Размеры кристаллов уменьшают добавлением раствора продукта в минимальном количестве ДМФ к сильно перемешиваемой воце (около 1,1 л)и фильтрованием полученных кристаллов, которые эа-! тем сушат при комнатной температуре в вакууме в течение 24 ч. Температура плавления их 193-195 С (c разл.).

Пример 4. 1-(1-Метил-4-оксоимицаэолидинили цен) -3-м-толилмочевина.

Реакцию 13,31 г (О, 100 моль) м-толилиэоцианата с 1,88 r (0,105 моль) креатинина проводят так же, как в примере 3. Продолжительность ее 6 ч. Перекристаллизацию осуществляют цважцы при комнатной температуре в течение

24 ч. Выход,целевого продукта 7,22 r (29,3%); т,пл. 183-185 С (с раэл.).

Найцено, %: С 58,36; Н 5,78.

С„2 Н„4 М 0 (Мол.вес 246,2 7) .

Вычислено,%: С 58,53; Н 5,74.

Пример 5. 1-(1-Метил-4-оксо-2-им и цазолицинили цен) -3-м-трифторметилмочевина, Взаим оцействие (18, 7 1 г, О, 100 м оль)

40 м-трифторметилиэоцианата с 11,88 r (О, 1 05 м оль) креати нина прово цят по примеру 3, Продолжительность реакции

6 ч. Перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол. Чистый продукт сушат

45 в вакууме при комнатной температуре в течение 8 ч. Выхоц 20,69 г (68 9%); т.пл, 197-198ОС (с разл,).

Найдено, %; С 48,00; Н 3,82.

С H„N+ F> (Мол.вес 300,24).

Вычислейо, %: С 48,06;Н3,69.

Пример 6. 1-(1-Метил-4-оксоими цаэоли цинили цен) -3-(2, 6-ксилил)—

-мочевина.

Суспенаию 5,66 r (0,05 моль) в

55 безводном ТГФ нагревают с обратным холодильником в течение ночи и горячий раствор фильтруют цля отцеления непрореагировавшего креатинина (примерно

646907 пенно при энергичном перемешивании добавляют к 1250 мп воды. Получают мелкие кристаллы, температура плавления которых после сушки в вакууме в тече5 иие 24 ч 170 С.

Найцено, %: С 42,40; Н 3.61.

С14 Н„„Вг И О (Моп.вес 311, 15).

Вйчиспено, %: С 42,46; Н 3,56.

16 формула изобретения

1 r}. Фильтрат разбавляют эфиром цо общего объема, равного примерно 400мп, и получают сырой продукт. После такой. же обработки, как в примере 1, и фипьт|рования попучают чистый flpo KT. Вы хоц его 3,3 г (32%}; т.пл. 190 С (с разп,) ..

Найцено, %: С 60,17; Н 6,24.

С H„6 N 0 (Моп.вес 260,30).

Вычислено, %: С 59,98; Н 6,20.

Пример 7. 1-(1-Метил-4-оксо-2-им ицазоли цинипи цен) -3-фенипм очеви-. на.

К перемешиваемой суспенэии 5,66 г (0,05 моль) креатинина в 150мп беэвоц- ,ного ДМФ добавляют 5,96 r (0,05 моль) фенипизоцианата. После перемешивания при комнатной температуре в течение

2 ч большая часть креатинина растворяется. Смесь нагревают на паровой бане .

15 мин, охпажцают (пец-воца), отфильтровывают нерастворенный процукт и цобавпяют к фипьтрату воцу. Получают легкие кристаллы желтого цвета. После сушки сырой продукт растворяют в горячем ацетоне (окопо 200 мп), отфильтровывают, концентрируют на паровой бане примерно цо 100 мл и добавляют к нему примерно 100 мп метанола. При повторном концентрировании примерно цо

100 мп получают чистый процукт, Найцено, %: С 56,83; Н 5,21;

М 24, 17.

С,, Н О, (Моп.вес 232,245).

Вычислено, %: С 56,89; Н 5,21;

Я 24,13.

Пример 8. 1-(1-Метил-4-оксо-2-ими цаэопи ци нипи цен)-3-(м-бромфе- нип) -м оч евина.

К перемешиваемой суспенэии 11,88r

40 (0,105 моль) креатинина в 100 мп безвоцного ДМФ цобавпяют при охпажцении в течение 15 мин 19,80 г (0,10 моль) м-бромфенипизоцианата. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей срецы раствор выливают в

5 00 мл пецяной во цы.

Попученные кристаллы собирают и, промывают водой. Еще влажные кристаллы пврекристалпиэовывают иэ смеси аце-. тон — метанол цо получения чистого процукта (19,45 r, 62,5%). Затем продукт растворяют в минимальном копичестве

ДМФ, раствор фильтруют и фильтрат мец1. Способ получения 4-оксо-2-иыицазопицинилиценмачевин общей формулы

Й

I

)=w-6- KK-At (II

er И гце R - воцороц или метил;

R — воцороц, метил ипи этип, Ay — фенил, трифторметилфенип, низший апкипфенип, низший апкоксифенип, гапофенип, о т и и ч а ю шийся тем, что соецинение общей формулы 2

3

=мн {й)

3( гце Р и К имеют вышеуказанные зна4 З чения, поцвергают взаимоцействию с соецинением общей формулы

0cN- At (xII) гце Al имеет вышеуказанные значения, Ю

1 при температуре от 0 цо 100 С в беэвоцном инертном апротонном органическом растворителе, 2. Способ пц-,п. 1, о т п и ч а юшийся тем, что в кач".стве безвоцного инертного апротонного органическьго растворителя используют циоксан, тетрагицрофуран, 1,2-циметоксиэтан, циметиповый эфир циэтипенгпикопя, Я, N-циметипформамиц, циметилсульфоксиц ипи триамиц гексаметилфосфорной кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Бельгии J4 667769, кп. С 07 С, 1965.

ЦИНИПИ Заказ 174/51 Тираж 512 Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, уп. Проектная, 4