Способ получения производных 1,4-диазепина

 

Своа Советских

Социалистических

Республик (б!) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 270875 (21) 2112490/2167354

/23-04 (23) приоритет 25.0275 (32)020374; 200774i

24.09.74; 21.1 2.74

P 2410030.9 ()) Р 2435041, 2 . (33) ФРГ

Р 2445430.6

Р 2460776.9

Опубликовано 150279. Бюллетень Р 6

Дата опубликования описания 1502.79 л.

D 495/14

К 31/55

Государственный комитет

СССР по JlcJIBM изобретений и открытий

547.892, 088.8) (72) Авторы. изобретения

Иностранцы

Карл-Гейнц Вебер, адольф Бауер, Петер Даннеберг и Франц Иозеф Кун

{ФРГ) Иностранная фирма

° К.Х.Берингер Зон

{ФРГ) (71) Заявитель

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИАЗЕПИНА

16 и МИ- глнг

Ег

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-диазепина, обладающих ценными фармакологическими свойстваьщ.

Цель изобретения — получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается путем их синтеза,,основанного на известной реакции циклизации эамещенных гидраэидов с образованием симм-триаэина (1) .

Описывается способ получения производных 1 4-диаэепина общей формулы I где R — атом водорода, хлора или

1 брома или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;

Й2 — атом водорода, фтора, хлора илй брома;

R — алкоксигруппа е 1-2 атомами углерода, метилмеркаптогруппа, циклоалкилгруппа с 3-6 атомами углерода, циклогексенилгруппа, 5-или

6-членное, содержащее атом кислоро да, серы или азота, насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем аэотоса.-., держащее кольцо у атома азота может быть замещено метильной группой, и

10 в случае, если Я„ — атом брома, также атом водорода или алкильная группа с 1-3 атомами углерода или оксиэтилгруппа, заключающийся в том,что соединение формулы II где R1 и % имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с

25 соединением общей формулы П1

R -А

3. где влк имеет указанные значенн я, A — карбоксильная группа или

30 радикал ортоэфира, иминоэфира, ами3 6481 дина, амида, тиоамида, сложного эфира, радикал — COHc8, где Н и -- галоид, или COOOC- R>, где к имеет указанные для R> значейия или означает радикал нитрила.

Сложный ортоэфир имеет общую фор,муЛу R -C(OR ), простой иминоэфир— общую формулу R -СП-NH!-OR, амидин — общую Формулу ) 3-С!=МН!-МН2, амид — общую формулу R --СО((Н2, тиоамид — общую Формулу R -СЬНН сложный эфир — общую Формулу (ос о " э (например метиловый, этиловый или нитрофениловый эфир), а нитрил — общую формулу ЗЕ "CN При этом в приведенных формулах Р5 имеет указанные значения, в то время как К означает низшую алкильную группу и R означает радикал алифатического,аралифатического или арбматического спирта. Простые иминоэфиры и амидины используют обычно в виде их солей с минеральными кислотами, например в виде хлоргидрата.

Реакцию проводят при температуре кипения реакционной смеси.

Реакцию можно проводить в среде органического растворителя, например метанола, этанола, хлороформа, тетрагидрофурана, бензола, толуола или смеси этих растворителей.

Целевые продукты общей формулы Т за исключением тех веществ, которые в положении 1 молекулы несут 5- или б-членное, насыщенное или ненасыщенное, содержащее атом серы кольцо, могут быть приведены в их физиологически переносимые кислотноаддитивные соли. Годящимися для образования солей кислотами являются, например, галоидводородные кислоты, серная, фосфорная, азотная, циклогексилсульфаминовая, лимонная, винная, аскорбиновая, малеиновая, муравьиная, салициловая, метансульфоновая или толуолсульфоновая кислоты и т.п.

Исходные соединения общих формул

11 и 171 являются известными соединениями

Пример 1. 8-бром-6-О-хлорфе- нил-l-метил-4Н-симм-триазоло-(3,4с)—

-тиено-(2,3e)-1,4-диазепин

5,2 г 7-бром-5-(о-хлорфенил) -2-гидразино-ЗН-(2,3e) -тиено-1,4-диазепин суспендируют в 50 мл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты и нагревают до 80-85 С. По истечении примерно 30 мин при этой температуре образуется сначала прозрачный раствор,(из которого затем выделяются бесцветные кристаллы. Реакционную смесь охлаждают, кристаллы отсасыб вают и промывают простым эфиром.

Выход целевого продукта 5 r, т. пл. 211-213 С (39Ъ).

Элементный анализ:

Вычислено,Ъ: С 45,71; Н 2,54;

Я 14,24.

Найдено, -o: С 45,95; Н 2,57;

К 14, 30.

Исходное соединение получают следующим образом.

11,5 r 7-бром-5-о-хлорфенил-ЗН-(2, 3e)-тиено-1,4-диазепин-2-она вместе с 100 мл абсолютного пиридина и

6,5 г пентасульфида фосфора, размешивая, нагревают до 55-60 С в течение 4 ч. Затем охлаждают и сливают на 100 мл очень холодного насыщенного раствора хлористого натрия. Осадок отсасывают и промывают водой,затем растворяют его в 100 мл хлористого метилена, раствор сушат, упаривают и остаток смешивают с небольшим .количеством хлористого метилена. После отсасывания получают 6 r 7-бром- 5-(o-хлорфенил)-ЗН-(2,3e)-тиено-l, 4-диазепин-2-тиона в виде коричневых кристаллов с т.пл. 214 С (разложение), которые затем суспендируют в 100 мл

15 тетрагидрофурана и размешивают с

B таблице приведены соединения общей формулы Т, которые получают из соответствующих исходных соединений при 0-300 С в присутствии или в отсутствии растворителя и кислого или основного катализатора.

1,2 г гидрата гидразина при комнат25 ной температуре в течение 20 мин.

После сгущения примерно до 10 мл добавляют 20 мл простого эфира и отсасывают кристаллы. Выход 5,2 r 7-бром-5-(о-хлорфенил) -2-гидразино-ЗН-(2, 30 3e)-тиено-1,4-диазепина формулы11, т. пл. 300 С (разложение).

Пример 2. 8-Хлор-б-(o-хлорфенил)-2-(тетрагидрофуранил-(2) -4Н-симм -триазоло (3,4-cI-òèåío-(2,3е)-

-1,4-диазепин

3 25 r (0,,01 моль) 7-хлор-5-(о-хлорфенил)-2-гидразино-ЗН-(2,3е)-тиено-1,4-диазепина, полученного взаимоДействием соответствующего ти40 енодиазепинтиона с гидразином (т.пл. 236 С, разложение) суспенди0 руют в 100 мл тетрагидрофурана и смешивают с 1,0 мл хлорида тетрагидро. фуран-2-карбоновой кислоты. Кипятят

5 с обратным холодильником в течение

5 ч, выпаривают растворитель и затем перерабатывают аналогично примеру 1.

Получают 1,3 г безцветных кристаллов с т. пл. 191 С, что соответствует

32% теории.

Элементный анализ:

Вычислено,%: С 53,29; Н 3,46;

Ь 13,84.

Найдено,В: С 53,39; Н 3,74;

Й 13,74.

648104 о .пл., Приме ход,4

13,70 73

13,52

2,44

2,26

43,93

43,97

224-226,3

2,44

2,82

Се ОСЧ

13,68 41

13,55

43,95

44,19

198-200

СЕ 5СН, 42,30

42,29

2,,35

2,58

158-160

13,16 38

13,01

12,15 77

12,35

Вр се

52,00

51,92

3,90

4,01

193-95

13,22 32

13,33

-О0 Н

Br ce

45,31

45,06

2,83

2,63

144-146

Br ce

12,50 51

12,23

48,20

47,98

2,90

3,05

138-140 в се

3,45

3,50

4 9, 10

49,39

12,10 48

11,88

21 1-212

Br ce

49,10

49,19

3,45

3,37

257-258

12,10 39

11,95

BL

14,71 33

14,49

3,80

3,89

50,46

50,28

240-241

257 †2

212-213

2,86

2,63

18,60

18,63

13, 35 80

13,28

3,57 12,50 83

3,57 . 12,43

0,90

0,19

190-191

3,22

3,06

19,70

19,86

12,90 59

12,62

192-193

15 осн

160-162 се се

15,34 37

15,17

49,32

49,34

2,74

2,93

С се

188-189

4,32

4 31

7,60

7,71

13,40 80,5

13,27

18 С Н CO

128 †1

4,20

4,47

5,60

5,58

13,60 74

13,84

19 Н

178-180 8,90

9,00

5,74

6,00

16,10 89

15,84

Н

184-185

ОСН

4,46

3,32 16,94 48 3,54 16,83

4,23

С2 Н5 С ОСНОВ

56,92

56,82

4,18

4,23

Масло

15,61 40

15,30

22 Н

167-168

0,80

9,31

4,06

3,85

18,92 37

17,99

Гидрохлорид соединения 11

ar ce

В се

Br ce

Элементарный анализ рассчитано/найдено

648104

2,24

3,48

3 56

12,19 81

12,03

2,10

48,20 2,90

48,44 3,24 се

12,50 44

12,40 се

187-188

49, 10

49,42

3,45

12,10 39

11,83

3,49

138-140 64,28 4,76 16,68 39,5

Вг

174-175

С В СЕ

61,10

61,20

5 у 09 13,55 54

5,20 13,51

3,60 .14,83 38

171-180 50,51

29 се

260-262 се

49,95

49,93

2,43

2,33

15,33 41

15,27

Вг

11МД251-253 48,56 3,69 15,13 37

48,31 3,78 14,98

Bl

Вг СЕ

3,34

223-225

48 10

47,93

15,81 40

15,37

3,52

46,40

46,21

187-189

3,00

12,08 29

12,01

33 се

3,14

46,78

46,63

2,17 се

231-233

12,15 31

12,05

2,39

209-211 47,55 3,35 11,67 34

35 Br се

11,67 30

11,64

3, 35

260-26 1

47,55

47,24

36 Вг

3,20

eHh

98-100

60,36 5,06

60,62 5,32

37 Н се

17,60 45

17,53

145-147.!

190-191 (1 моль

Он)

242. Продоу жение таблицы

6 7-" 8 9

44,89 3,17 11,02 4?

44,76 3,40 10,79

50,31 3,56 14,28

47,84 3,27 11,47

648104

Продолжение таблицы

1 I

Т 3

120-122 62,17 5,45 16,47 42

62,20 5,29 16,12

39 Йг

Вг

СН

205-206 41,12 2,28

41,26 2,04

12,80 84

12,73

40 Вг

210

47,72 2,65

47,81 2,71

14,87 81

14,69

41 Bt

СН9

284

50,10 3,06

50,32 3,15

15,60 79

15,77

14,77 88

42 В1

216-218 44,24 2,11

43,99 2,32

14,68

Br изо-Сзн7

203 †2 48,38 3,32

48,70 3,32

13,29 79

13,15

190-191 47,45 3,58

47,65 3,58

Br

Вг

11,07 89

11,07

140-141 43,74 3,02

43,54 2,93

11,84 36

1-1, 51

Формула изобретения

МЗ м gag

Zf где R атом водорода, хлора или брома илй С -С -алкильная группа;

Я2- атом водорода, фтора, хлора или брома; 55

R - C - 6 — алкоксигруппа, метилмер3 1 2 каптогруппа, циклоалкилгруппа с 36 атомами углерода, циклогексенилгруппа, 5- или б-членное, содержащее атом кислорода, серы или азота, насыщенное или ненасыщенное кольцо, при- 60 чем азотсодержащее кольцо у атома азота может быть замещено метильной группой, и если Я означает атом брома, также атом водорода или С -С -алкильная группа или оксиэтилгруп- : 65

1 2 3 4

1. Способ получения произвбдных

1,4-диазепина общей формулы Х

I па, отличающийся тем,что соединение формулы Ц

Я

ХН вЂ” ХН2 где 3,, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

R -A

Ь где R3 имеет указанные значения, A — карбоксильная группа или радикал ортоэфира, иминоэфира, амидина, амида, тиоамида, сложного эфира, радикал — COHa6, где HaP, — галоид, или COOOC- Р З, где R имеет указанные для R> значения или означает радикал нитрила, при температуре кипения реакционной смеси.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что реакцию проводят в среде органического растворителя.

Приоритет по признакам

02.03.74 при Я. — атом хлора или брома, R — атом фтора, хлора или брома, Я вЂ” водород или С. -С -алкиль-

648104

Составитель Г. Коннова

Редактор Т. Девятко . Техред И. Асталош Корректор И. Муска

Заказ 358/57, Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород,- ул. Проектная,4 ная группа или оксиэтилгруппа; A —-все указанные в п. I формулы изобретения значения;

20.07.74 при 3„ — водород или

С -С -алкильная группа Я вЂ” С -С

4 Ь 1 ",2 алкоксигруппа или метилмеркапто или С -С -циклоалкилгруппа;

24.09.74 — при R - 5- или 6-членное, содержащее кислород, ненасыщенное или насыщенное кольцо;

12

21.12.74 при Я - водород, R - содержащее азот или серу, 5- или 6-членное, ненасыщенное илн насыщенное кольцо, причем содержащее азот кольцо может быть замещено у атома азота ме- тильной группой.

5 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании 91345657, кл. С 2 С, 30.01.74.