Способ получения производных индола или их солей

 

патвнтне-техническая

Ф 4Р иатЕ1а Ч Ь А,,667132

Союз Соаетскик

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6l) До!!олнителы!ы!! к патенту (5!) М. Кл.

С 07 О, 209/30 (22) ЗаявлЕно 30,1225 (21) 2307502/23-04-30.12.74; (23) Приоритет — (32) Государстаеииый комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 537612 631798 (33) США (ЬЗ) УДК 547,75.207 (088. 8) Опубликовано 050679. Бюллетень ¹ 21

Дата опубликования описания 0506.79 (72) АВторы Иностранцы

ИЗОбрЕТЕНИЯ Майкл Зилеско и дэвид МакКомсей (США) Иностранная фирма Макйейл Лабораториз Инкорпорейтед (CfQA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

PC11,}п М-МН, 1

31 К

В 3

Изобретенйе относится к способу получения новых производных индола, которые могут найти применение в медицине.

Известен метод взаимодействия карбонильных соединений в виде комплекса с трехфтористым бором с аминами в органическом растворителе (1).

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения производных индола общей формулы

Х А-----; к-(сн ) „— <н-м—

1 ! Б — В

К В . В3! т В4

В1 в которой Х вЂ” водород, низший алкил, метоксигруппа или галоид; R, — водород, низший алкил, циклоалкйл, фенил, фенилалкил, низший алкоксиалкил, апкенил, алкинил, циклоалкилалкил, или фуранилметил! R> —. водород, низший алкил или фенил;Б-тиогруппа;п-1,2 или

3!Нз- водород или низший алкил;В- водород, низший алкил или алкенил;ъ и

В - низший алкил или A и В вместе—

-СнаСН(йз) СН -СН СН СН (К! ) 2

j-N (R ) СН- (R5) (СН )и, - „- (СН 2)4

-(СН ), пРйчем 1а — воДоРоД, низший алкил или фенил! R< — водород или низший.адкил; m-1 нли 2, при условии, что когда тп — 2, Ня — водород, или их солей заключается в том, что соеди. нение общей формулы

4 где A,В и В - как указано выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы . где R<-R3 и Х имеют указанные значения, я среде органического растворителя, например метилена хлорида.

Полученный фторборат, где Š— тиогруппа, превращают в основание путем обработки основанием, например гидро- окисью натрия, и целевой продукт выделяют или переводят в соль.

Предпочтительными являются соединения общей формулы

667137 4 перечисленные в таблице.

Х у- 5

z-(н,) „— (! n — м- 11,)

М Я ВЭ

2 Р,4

31

10 где Х вЂ” водород, низший алкил, метоксигруппа или галоид; У вЂ” -CH2-. или

-N-R6- где R6 — водород или нйзший алкил; R< — водород или низший алкил)

R2 — водород, низший алкил или фенил тиогруппа3 ш и и 1 иЖ 2 RЭ

15 водород или низший алкил; R - водород или низший алкил; В5- водород или фенил.

Целевые продукты могут быть переведены в соли путем обработки соот- 0 ветствующей кислотой, такой, как неорганическая (соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная, фосфорная) или органическая (уксусная, пропионовая, 25 гликолевая, молочная, пировиноград ная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная,метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтан- ф) сульфонозая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, салициловая, п-аминосалици,ловая, 2-феноксибензойная, 2-ацет .оксибензойная) кислота. Соответствен-3 но, соли могут быть обычным способом . превращены в свободные основания.

Пример 1, О-Этил-И-метилпир- ролидонийфторборат.

K раствору 7,76 ч. эпихлоргидрина в 14 ч. безводного эфира медленно прибавляют раствор 15,9 ч. эфирата, трехфтористого бора в 14 ч. безводного эфира и перемешивают в отсутствие влаги в течение 3,5 ч. Декантируют эфир, твердый тризтилоксоиийтетрафторборат дважды промывают безводным эфиром и сушат в токе азо-, та.

Сухой триэтилоксонийтетрафторборат растворяют в 26 ч. сухого метилен- 50 хлорида и прибавляют раствор 8,32 ч.

Н-метил-2-пирролидона в 26 ч. сухого метиленхлорида, перемешивают 6 ч в отсутствие влаги упаривают или целевой продукт используют в виде 55 раствора без предварительного выделения.

Аналогичным образом из соответствующего пирролидона или пиперидона получают соединения общей формулы 9) Н

Н сн снэ сн

4-СН Свн4

3 4-Cl С Н 1

СНЭ

С2 Hs

4-с(с н

СНС6Н5

4-СС СЭ СН сн сн он

СН2СН СН2

СН -С=СН

Н

Н

Пример 2. 3-(2-(1-Метил-2-пирролидинилиденамино)-этилтио)-индол.

Суспензию 16,0 ч. 3((2-аминоэтил)-тио)-индола, хлоргидрата, в водном основании экстрагируют 230 ч. бензола, экстракт промывают l. н.гидроокисью натрия и рассолом, сушат над карбонатом калия, бензол выпаривают в вакууме, остающееся красное масло растворяют в 60 ч. cyxora метилен-. хлорида, прибавляют к раствору, полученному в "примере 1, и перемешивают

18 ч в отсутствие влаги.

Полученный коричневый раствор дважды экстрагируют 60 ч. 20%-ной гидроокиси натрия и сушат над карбокатом калия. Иетиленхлорид выпаривают в вакууме, сырое свободное основание перекристаллизовывают из изопропанола и получают чистый целевой пРоДУкт, т.пл. 143,5-145,5 С.

Вычислено,Ф: С 65,80р Н 7,00>

М 15,37.

С.,5 Н,9 НЭ8.

Найдено,Ъ: С 65<83! Н 6,92

0 15 37.

Подобным образом получают:

3-(3-(1-метил-2-пирролидинилиденамино)-пропилтио)-индол, хлоргидрат, ж.пл. 216,5-218,5 су

3-(-2-(1-метил-2-пирролидинилиденамино)-пропилтио)-индол, т.пл.

178,5-180 С;

667 32

3-(2- (1-метил-2-пирролидинилидензмйно)-этилтио)-l-метилиндол, 2-бутен диоат (E), т. пл. 186-189оС

5-мвтокси-3-(2-(1-метил-2-пирролидинилиденамино)-этилтио)-индол, т.пл.

154-157"С (когда измельчен)r

1-этил-3-(2-(1-метил-2-пирролидинилиденамино) -этилтио)-индол, циклогвксансульфамат, т.пл. 113,5-115,5 С

3-(2-(1-метил-2-пирролидинилиденамино)-этилтио)-2-ме илиндол, т,пл.

167-168,5 С (когда измельчен)у

1,2-диметил-3-(2-(1-метил-2-пирролидийилиденамино)-этилтио)-индол, 2-бутеидиоат (E), т.пл. 149-150oCi

3-(2-(1-метил-2-пирролидинилиденамино)-этилтио)-2-фенилиндол, т.пл.

181-183,5 С"

5-хлор-3-(2-(1 -метил-2-пирролидинилиденамино)-этилтио)-индол, т.пл. 164 5-165,5ОС;

3-(2-(1-метил-4-фенил-2-пирролидинилиденамино)-этилтио)-индол, е

3- (2- (1-метил-2-пи периди нилиденамино) -этилтио) -индол, сахаринат, т. пл. 124-124, 5 пС;

3-. (2- (2-пирролидинилиденамино)-этилтио)-индол, сахаринат, т.пл.

ОС

3- (4-(1-метил-2-пирролидинилиденамино)-бутилтио)-индол, 2-бутенди- . тиоат (Е), т.ran. 172,5-173, 5ОС;

1- (l-метилэтил) -3- (2- (l-.метил-2-пирролидинилиден аьы но) -этилтиî j -и идол, т.пл. 82-84 Су

5-этил-3-(2"(1-метил-2-пирролидинилиденамино)-этилтио)-индол, т.пп.

131,5-132,5 С;

2-(3-метил-5-хлорфенил)-3-(2-(l-метйл-2-пирролйдинилиденамино)-зтилтио)-индол

2-(4-этоксифенил)-3-(2-(1-метил.,-2-пирролидинилиденамино)-зтилтио)-индол;

3- f2-(1-этил-2-пирролидинилиден амнно)-зтилтио) -2-(2-метокси-3,5-ди хлорфенил)-индол;

3- 2-{1-метин- 4-rr-толил-2-пирролидинилиденамино)-зтилтио)-индол1

3- (2-(l-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-2-.пирролйдинилиденамино)-зтилтио -индол>

3-(2-(l-метил-2-пирролидинилиденамино)-зтилтио) -l-бензилиндол, циклогексансульфамат, моногидрат, т.пл.

133-134 С;

3-(2-(1-метил-2-пирролидинилиденамино)-этилтио)-l-(2-метоксизтил)-индол, циклогексансульфамат, т.пл.

167,5-109 С

1-циклопентил-3-(2-(1-метил-2-пирролидинилиденамино)-зтилтио)-индол, бенэоат, т.пл. 108,5-110 С;

1-(2-фуранилметил)-3-(2-(l-метил-2-пирролидинилиденайино)-этилтио)-индол, 2-бутендиоат (Е), т.пл. 167168,5 C1-циклопропилметил-3- (2- (1-метил-

-2-пирролидинилиден ами но ) -этилтио)—

-индол, 2-бутенидитиоат {Е), т. гл.

133-134 С;

3-(2-(1-метил-2-пирролндинилиденамино)-зтилтио)-1-(2-пропенил)-индол, циклогексансульфамат, т.пл. 105107,5 Cl

3-(2-(1-метил-2-пирролидинилиденамино)-этилтио)-l-(н-октил)-индол, фумарат, т.нл. 98-100 С) (О 3-(2-(l-метил-2-пирролидинилиденамино)-этилтио)-l-фенилиндол, цйклогексансульфамату

l-(4-хлорфенил) -3-(2-(l.-метил-2-пирролидинилиденамино)-зтнлтио))5 -индол, бензоа

1-(4-хлорбензил)-3-(2-{l-метил-2-пирролидинилиденаьжно)-зтилтио)—

-индол, бензоату .1-(3,4-рщметоксифенил)-3-(2-(1-метил-2-пирролидинилиденамино)—

-этилтио), бензоату

3-(2-(1-метил-2-пирролидннилиден, аьино)-этилтио)-1-(2-пронинил)-нндол, циклогексансульфамат, т.пл.

114,5-115,5ФCF

З,б-диметокси-3-(2-(l-метил-2-пирролидинилиденамино)-этилтио)—

-M Bg(OJK t

2-бензил-3-(2-(1-метил-2-пирролндинилиденамино)-этилтио)-индол; @ 2-.(4-хлорбензил)-3-(2-{l-метил-2-пирролидинилиденамино)-зтилтио)—

-индол;

3-(2-(1- {диметнламино) -этилиденимино)-этилтио -нндол, циклогексан35 сульфамат, т.пл. 174-176,.5оС

5-бром-3-.(2- {1-метил-2-пирролидинияиденамино)-зтилтио)-индол;

3-(2-(1-фенил-2-пирролидинилиден:амино)-зтилтио)-индол;

40 3-12-(1-{4-хлорфенил)-2-пирролидияилиденамино)-зтилтноj-индолог

3-(2-{1-бензил-2-пирролидинилиденамияо)-зтилтио)-индол;

3-)2-(1- {4-хлорбензил)-2-пирролидинилиденамино)-зтилтио) -индол;

3-(2-(l-циклопентил-2-пирролидинилиденамино)-зтилтио)-индол;

3- 2-(l-{2-оксиэтил)-2-пирролиди.нилиденамино)-этилтио)-индол;

И)

3- {2- f 1- {2-пропенил ) -2-пирролиди.нилиденаьяно)-зтилтио)-индол;

3-(2-(1(2-щмэпиянл)-2-пирролидинилидечамино)-этилтио)-нндол;

1-(2-метил-2-пропенил)-3-(2-(1-метил-2-пирролидинилиденамнно)—

-зтилтио)-индол, т.пл. 126,5-128 CJ

7-метил-3-(2-(1-метил-2-пирролидинилиденамино)-этилтио)-индол;

3-(2-(1-метил-2-пирролидинилиденамино)-зтилтио)-l-пропилиндол, 2-наф60 талинс льфонат, т. пл. 98 5-100,5 С>

3- (2-. (l-(2-пропенил) -2-пирролидинилидеяамино)-этилтио) -индол, 2-бутен иоат (E} т.пл. 115-117 С.

Р и M е Р 3. 3- (2- { l-Метил-265 1

-гексагидроазепинилиденамино) -зтилтио)-индол, 2-бутендиоат {Е) .

««у Ы" ... - . -«-»»»« «««« - « - — - - * « . " ° «««ММ фф« «*

:М": - - --» (.

667132

N 12,27.

Раствор б, 1 r (48 ммоль) N-метилкапролактама в. 15 мл сухого метиленхлорида прибавляют к раствору три этилоксонийфторбората, приготовленного из 9,1 г (64 ммоль) эфирата трехфтористого бора и 4,45 г (46 ммоль) эпихлоргидрина, перемешивают 2,5 ч в отсутствие влаги, прибавляют 7,.7 г (40 ммоль) 3-(2-аминрэтилтио)-индола в 20 мл сухого метиленхлорида, промывают 70 мл 1 н.гидроокиси нат рия, водой, рассолом; и суш«ат" над— карбонатом калия. Фильтруют, фильтрат выпариьают в вакууме и получают 8,6 г оранжевого маслянистого продукта; который затвердевает. для очиотки продукт переводят в фумарат и выделяют целевой продукт в виде белых кристаллов, т.пл. 128-130 С;

Пример 4. 2-t 2- (1-Метил-2-

-пирролидинилиденамино) -этилтио)-индол, сахаринат -.

К раствору 25 г (188 ммоль) оксииндола в 500 мл сухого бензола прибавляют 25 г песка, затем 8,85 r (40 ммоль) пентасульфида фосфора при перемешивании, нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильí еком в течение 80 мий, охлаждают, фильтруют и твердый продукт промывают 300 мл бензола. Объединенные фильт рат и промывные воды выпаривают в вакууме, получают 19,0 г (68%) желтого твердого продукта, который перекристаллизовывают из метанола, полу-, чая 11,6 г (41%) желтого кристаллического индолин-2-тиона.

К перемешиваемому раствору 26,4 г (0,35 моль) хлорацетонитрила в

200 мл пиридина прибавляют 11,0 r (74 ммоль) индолин-2-тиона. Через

1 ч отфильтровывают хлоргидрат пиридйна и фильтрат выпаривают в вакууме, получая оранжевый маслянистый продукт. Оставшийся пиридйн уд«аляют в виде азеотропа с водой. Маслянистый, продукт зкстрагируют смесью вода----эфир, экстракт дважды промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, выпаривают в вакууме, выделяют

13,5 г рыжевато-коричневого твердого продукта, который перекристаллизовывают из смеси этилацетат-циклогексан, и получают 10,0 г белого кристаллического индол-2-илтиоацетонитрила, т.пл. 91,5-92,5 С.

К раствору 6,9 г (52 ммоль) хлористого алюминия и 1,98 г (52 ммоль) литийалюминийгидрида в 257 мл безводного- эфира прибавляют 9,8 r (52 ммоль) полученного нитрила в

50 мл безводного эфира, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, прибавляют 10 r 50%-ной гидроокиси натрия и 2 мл воды в течение 3 ч и . перемешивают 16 ч. Эфирный слой отделяют, сушат над карбонатом калия, выпаривают в вакууме и получают 5,4 г проукта. Повторная экстракция эфиром полученнчх в реакции твердых продуктов после прибавления 2,5 мл воды и

10 r 50%-ной гидроокиси натрия дает органический слой, который.объединяют с 5,4 r продукта и сушат над карбонатом калия. Фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме, получают

9,0 г 2- (2-аминоэтилтио) -индола, который обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода, образовавшийся хлоргидрат перекристаллизовывают из смеси метанол-изопропанол и получают 6,4 г кристаллического твердого продукта.

Раствор 3,0 r (15 ммоль) 2-(2-аминоэтилтио)-индола в 30 мл сухого метиленхлорида прибавляют к раствору фторбората, полученного из 3;42 г (24 ммоль) эфирата трехфтористого бора, 1, 69 r (18 ммоль) эпихлоргидрина и 1,80 r (18 ммоль) И-метил-2- °

-пирролидинона в 15 мл сухого метиленхлорида, перемешивают при комнатной температуре в отсутствие влаги в течение 4 ч, промйвают 1 н.гидроокисью натрия и дважды рассолом, сушат над карбонатом калия, выпаривают в вакууме, и получают 3,1 г сирого продукта, который переводят в сахаринат, бледноокрашенные кристаллы, т,пл.

75-177ОС

Вычислено,Ъг С 57,87; Н 5,30;

30 С15 Н49 НЗ Я «С7 НсОз (729, 86) .

Найдено,Ъ: С 57,84; Н 5,39;.

N 12,31.

Пример 5. 3-(2-(1-Метил-5-фенил-2-пирролидинилиденамино)-этил36 тио)--индол, циклогексансульфамат.

Раствор 6,3 r (36 ммоль) N-метил-3-фенил-2-пирролидона в 10 мл сухого метиленхлорида прибавляют к триэтилоксонийфторборату в 20 мц сухого

40 метиленхлорида, перемешивают 3 ч при комнатной температуре в отсутствие ,влаги, прибавляют 5,75 г,(30 ммоль)

3-(2-аминоэтилтио)- индола в 20 мл сухого меФиленхлорйда, перемешивают

46 3 дня в отсУтствие влаги, прибавляют 59 мл метиленхлорида, проьывают

50 мл l н.гидроокиси натрия, водой, рассолом, сушат над карбонатом калия, выпаривают в вакууме и получают свободное основанйе в виде вязкого маслянистого продукта.для очистки основа ния переводят B циклогексансульфамат, белые кристаллы, т.пл. 190,5-191,5 С.

Вычислено,Ъ: С 61,33; Н 6,86;

N 10, 60.

21 23 1 6 Ъ ОЗ

Найдено,Ъ: С 61,40; Н 6,89;

4 10,56.

Формула изобретения

1. Способ получения производных индола общей формулы

9 667132

"А 4 --- — М

f{4H ) „- (H-NHg

l я R 3

Составитель . Г. Мосина

Редактор Т.Шарганова Техред Н, Вабурка Корректор Е. Папп

» Юмам ййъмЫйМы с и вйймСъй ййаскй " Заказ 3244/48 . Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r.Óæãîðîä, ул.Проектная,4 в которой Х вЂ” водород, низший алкил метоксигруппа или галоид; R< -водород, низший алкил, циклоалкил, фенил, фенилалкил, низший алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкил, или фуранилметил, R> — водород, низший алкил или фенил; z — тиогруппа; п —, 1, 2 или 3; R > — водород .или низший алкил;:R4. — водород, низший алкил или ат кенил; А и В низший алкил или A и В вместе

-СН СН(к6)СН -СНзСН СН(R6), -N(R6)CH(R )(СН )щ-, »(СН )4 - или

-(СН2) -, йричем Rg — водород, низший алкил или фенил; R > — водород или низший алкилу m - -1 или 2, при условии, что когда m — 2, R 5 — водо. род, или их солей, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

И4 где А,В и к4 как указано выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R -R и Х имеют укаэанные значеЭ ния, в среде органического растворителя, полученный фторборат., где Е— тиогруппа, превращают в основание путем обработки основанием и цЕлевой продукт выделяют или переводят в соль

5 2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем,,что получают соединеwe общей формулы,,35

Х У-

<4+ (6 и)т

1 3

l0 М к2 33

Я4

К1 где Х вЂ” водород, низший алкил, метоксигруппа или галоид У вЂ” -СЙй

)5 или -N НЬ, где Rz — водород или низший алкил"

R — - водород или низший алкил1

R2- водород, низший алкил или фенилi 2 — тиогруппа1 m u n — 1 или 2) д0 НЭ- водород или низший алкил

Rq- водород или низший алкилj

Н6- водород или. фенил.

3. Способ по п.l, о.т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве основа- ния используют гидроокись натрия.

Приоритет по пунктам!

30.12.74 по п.2.

13.11.75 по п.l.

Источники информации, прййятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методй эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с. 472.