2-карбометокси-2- бромфенацил диоксен оны,проявляющие противомикробную активность

 

О П И С А Н И- Е . ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскиз

Социалистическик

Республик (»>707199

К АВТОРСКОМУ СВИ ЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. саид-ву(5!)М. Кл. (22) Заявлено 140378 (21) 2595792/23-04 с присоединением заявки ¹

С 07 D 319/06

A 61 К 31/335 (23) Приоритет—

Опубликовано 300781. Бюллетень № 28

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и .открытий (53) УДК 547. 841 (088 ° 8) Дата опубликования описания 3007.81 (72) Авторы изобретения

Ю. С. Андрейчиков, Г.Д.Плахина и А. Н.Плаксина (71) Заявитель

Пермский государственный фармацевтический институт (5 4 ) 2-КАРБОМЕТОКСИ-2- (сс-БРОМФЕНАЦИЛ) — 1, 3-ДИОКСЕН-4-ОНЫ, ПРОЯВЛЯК>цИЕ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ

АКТИВНОСТЬ

ВГ

В-С Н вЂ” СΠ— НС СООСН

6 4.

Х вЂ” С Н

1 у 4

0 ь — сн

0

Изобретение относится к новым соединениям, к 2-карбометокси-2-(с(;бромФенацил)-1,3-диоксен-4-онам, которые обладают противомикробным действием.

Известны 2-метил-2,6-диарил-1,3-диоксен-4-оны, обладаклдие противомикробной активностью (1j.

Цель изобретения — расщирение арсенала средств воздействия на живой организм.

Это достигается новой химической структурой общей Формулы где R Н> К.(= Н = Вг, R = СН >

Н, = СНь, К = СНБО> В = Н

Соединения Формулы (I) получают взаимодействием 5-арилфуран-2, 3-диона 25 формулы где Ъ„имеет вьыеуказанные значения, с метйловым эфиром с(-бромаронлпировинОградной кислоты формулы

R-Са Н4 — СОСНВг-СО-СОО СН (й!) где К имеет вышеуказанные значения, при кипячении в среде сухого бензола.

Исходные эфиры а(.-бромароилпировиноградной кислоты легко получают бромированием эфиров ароилпировиноградных кислот, согласно способу (2).

Целевые продукты представляют собой белые кристаллические вещества, устойчивые при комнатной температуре, растворимые в бензоле, спирте, четыреххлористом углероде и других органических растворителях.

В спектре ПМР 2-карбометокси-2— (с(.-бромфенацил) — 1, 3-диоксен-4-она присутствует сигнал при 3,75 м.д., соответствующий трем протонам группы

СН,два синглета при 6,20 и 6,53 м.д:> соответствующие двум метиленовым группам, присутствующим в цикле и фенацильном заместителе. Группа линий с центром при 7,88 м.д. соответствует ароматическому поглощению.

Спектры IINP остальных соединений ана- логи чны

В ИК-спектре полученных 2-карбометокси-2- (о(;бромфенацил ) — 1, 3-диоксен707199

1,65 г (0,0097 моль!)

-диона, кипятят 3 ч ° ную смесь испаряют и ,(50Ъ)продукта с T.ïë спирта).

5-арилфуран-2, 3Затем реакционполучают 1,5 г

133-134оС (из

Соединения 1-4 получены аналогично.

Данные приведены в табл.

Таблица

2-Карбометокси-2- (a(.-бромфенацил) -1, З-диоксен-4-сны.

К СбН СО СНВ1 СО()СЯ

Я,— СН О

1 б Ф

Формула Ъ B r вычислено

Выход,Ъ Т. пл., С ЪВг, найдено

Соединение

Н 50 133-134 18,96

С20 Н.15 06Вг

Н 37 143-144

СН 40 145-146

Вг 56 147-148

21 <8 ч

С2 Н О Вг

ОСН

17, 34

17,35

31,07 сн.

С 1о н,i 06 В г2

Антимикробную активность оценивали по минимальной бактериостатической (МБсК) концентрации химических соединений, выраженной в мкг/мл.

Для культивирования бактерий ис- . Данные испытаний представлены в свали мясопептонный бульон. 4О табл. 2. Е,а б л и ц а 2

Г

Антимикробная активность и токсичность 2-карбометокси-2{рЬбромфенацил)-1,3-диоксен-4-онов

El

3,— Сб Н„- СО"СН СООСД

0 0 .

62

62 сн сн

250

Н

500

500

500

Н

1000

1000

Сулема

Хлор ами н.

1000

1000 —.4-ойо«в присутствует полоса поглоцения 1762 см-"(карбонил в диоксеновом цикле), 1740 см- (карбонил в бромфенацйльном заместителе) .

Пример 1. 2-Карбометокси-2— (Ы.-бромфенацил) — 1, 3-диоксен-4-он

К 2,0 r (0,0097 моль) метилового эфира бе из оилпирови н оградной кислоты в 10 мп сухого бензола прибавляют

А» прбтивомйкробная активность 2-кар— бомет окси-2- (c(.-бромфенацил ) -1, 3-диоксен-4-онов изучалась методом двукр»а«тн»йх серийных разведений в жидкой питат ельной среде на спектре, включанхцем 2 штамма микроорганизмов.

Гр амположит ел ь- Гр амотрицат ел ь ные — 1»ы»е бактерии бактерии

Staphylococcus Bacterium Coli йольз

18,56

17,65

17,42

31, 13

Микробная нагрузка 2,5 ° 10 + клеток в

1 мп среды. Минимальная из испытанных концентраций 100 мкг/мл.

707199

Формула изобретения

Bl

R СбН -СО-НС СООСR

0 Π— СЬН4- .3=0 где и = Н, R = Н Вг, Й СН, СН, R = СНБО, Rg H, проявляюцие противомикробную активностьь

Источники информации„ принятые во внимание при экспертизе

1 ° Авторское свидетельство СССР

-no заявке 9 253240 3/23-04, кл. С 07 0 319/06, 10.10.77.

2. Авторское свидетельство СССР

9 466208, кл. С 07 С 69/66 21 ° 06 ° 73 °

Составитель Н. Дьяченко

Редактор Т. Колодцева Техред Н. Ковалева Корректор С. Шекмар

Заказ 5 80 7/42 Тираж 443

-ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1130 35, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4

Из данных табл. 2 видно, что 2карбометокси-2-(Ы;бромфенацил)-3-фе-нил-1,3-диоксен-4-он и 2-карбометокси-2-(-бром-и-метилфенацил)-3-и-толил- -1,3-дноксен-4-он проявили активность в отношении к кишечной палочке, равную в 2 мг/мл (МБсК).

А 2-карбометокси-2-(+-брофенацил)—

-З-п-бромфенил-1,3-диоксен-4-он имеет МБсК, равную 500 мкг/мл. 2-Карбометокси-2-(0L-бром-и-метоксифенацил)

-З-фенил-1,3-диоксен-4-он имеет акtQ — тивность, равную 250 мкг/мл, что выше сулеьи соответственно в 16, 4 и

8 раз.

В отношении золотистого стафилококка 2-карбометокси-2- (<-бромфенацил)-3-фенил-1,3-диоксен-4-он и 2-карбометокси-2-(aL-бром-п-метилфвнацил) — 3-диоксен-4-он и 2-карбометокси-2-(aL-бром-п-метилфенацил) — 3-п-толил-1,3-диоксен-4-он проявили высокую 20 активность (62 мкг/мл), что выше по сравнению с сулемой и хлорамином в

16 раз, МБсК которых равна 1000мкг/мл.

Меньшую активность (500 мкг/wi) проявили 2-карбометокси-2-(ck-бром-п-метоксифенацил)-3-фенил-1,3-диоксенс4-он и 2-карбометокси-2-(Ц-, бромфенацил)-3-п-бромфенкл-1,3-диоксенI

-4-он, что в 2 раза выше сулемы и хпорамина. LÎ II этих соединений пре- ) вышает 500 мкг/кг.

Таким образом, ло антимикробной активности в отнсшении кишечной палочки и золотистого стафилококка 2-карбометокси-2-(4бромфенацил)-3-фенил-1, 3-диоксен-4-он и 2-карбомет35 окси-2- (aL-бром-и-метилфенацил ) -3 —.. и-толил-1, 3-диоксен-4-он показали активность в 16 раэ превосходящую ак,тивность сулеьы.

2- Кар б смет окси-2- (с - бром- и-мет ок сифенацил)-3-фенил-1,3-диоксен-4-он и

2-карбометокси-2-Ц-ббромфенацил)-3-п-бромфенил-1,3-диоксен-4-он в отнсыении золотистого стафилококка по. казали активность в 2 раза большую, чем сулема, а в отнсшении к кишечной палочке соответственно в 4 и 2 . раза выше сулему.

2-Карбометокси-2- (о(;бромфенацял )-1, 3-диоксен-4-оны формулы