2-метил-2,6-диарил-1,3-диоксен-4-оны,проявляющие противомикробную активность,и способ их получения
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Союз Советских
Социалистических
Реслублим
Ю. С. Андрейчиков, Л. Ф. Гейн, В. Л. Гейн, Ю. В. Ионов и А. Н, Плаксина (72) Авторы . мзобретеммя (71) Заявмтель Пермский государственный фармацевтический институт (54) 2-МЕТИЛ-2,6-QHAPH Jl-1, 3-ДИОКСЕН-4-ОН 61, ПРОЯВЛЯЮШИЕ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ О Сн, К СН О! О где R u R — одинаковые — атом водо1 рода или метоксигруппа, и к способу их получения. Эти соединения обладают противомикробной активностью. Известны замещенные 1,3-диоксен-1-оны, которые получа ются взаимодействием высокотоксичного дикетена с кетонами при кипячении в присутствии сульфокнслот 11, Этот ме тод не применим для синтеза 1,3-диоксен-щ -4-онов с арильным радикалом в положении 6. Биологическая активность или какое-либо иное назначение веществааналога неизвестно. Ж С н,к, где и и R — одинаковые - атрм водоl рода или метоксигруппа, обладающвмм противомикробной активностью и способом их получения, заключающимся в том, что 5- арилфуран-2,3-дион формулы О М6Н4 О ! Изобретение относится к новым хими= ческим соединениям, конкретно к 2-метил-2,6-диарил-1,3-диоксен-4-снам формулы Целью данного изобретения является получение новых соединений 2-метил-2,6-диарил-1,3-диоксен-4-онов, обладающих противомикробной активностью. Эта цель достигается новыми соединениями. формулы Т 877328 3 где R имеет вышеуказанные значения, подвергают вза 1модействию с ароилпировиноградной кислотой формулы И С Я СОЙИ СООН . (Ц ) 5 где Й имеет вышеуказанные значения, в среде безводного бенэола при кипяче- нии. Исходный 5-арилфуран-2,3-дион легко получается при циклизации ароилпировиноградных кислот в присутствии хлористого тионила в сухом бензоле. Целевые продукты представляют собой жей ые кристаллические вещества, устойчивые при комнатной температуре, растворимые в четыреххлористом углероде, хлороформе, спирте, бензоле и других органических растворителях. В ИКспектре полученного 2-метил-2,6-дифенил-1,3-диоксен-4-она присутствует полоса поглощения около 1710 см 1(ва-лентные колебания сложноэфирного карбонила), полоса поглощения при 1605см обусловлена колебаниями двойной связи и поглощение около 1580 см соответствует колебаниям ароматического кольца. В спектре ПМР 2-метил-2,6-дифенил-1,3-диоксен-4-она присутствует сигнал трех протонов метильной группы при 1 87 м.д., сигнал протона CH-группы т 30 при 5,65 м.д. и мупьтиплет ароматических протонов при 7,83 м.д. При нагревании 2-метил-2,6-дифенил-1,3-диоксен-4-она с анилином в течение двух часов в бенэопе был выделен анилид бензоилуксусной кислоты. Способ йллюстрирован следующими примерами. Пример 1. 2-Метил-2,6-дифенил-1, 3 -диоксен-4-он. ф 40 - фуран-2,3-диона и 1,1 r (0,0057 гlм) бенэоилпировиноградной кислоты в 10 мл сухого беизола кипятят трй часа. Затем растворитель испаряют. Получают 0,8 r (52,6%) пррдукта с т. пп,100-101 С (иэ гексана). Вычислейо,%: С 76,7; Н 5,25.С47 Н7ФОЗ» Найдено,%: .С 76,90; Н 5,39, Пример 2. 2-Метил-2,6-ди-п-метоксифенил-1,3-дйоксен-4-он. Смесь 1 и (0,0049 гlм) 5-н-метоксифенаюфуран-2,3 диона и 1,09 г(0,0049гlм) и-метоксибензоилпировиноградной кислоты в 10 мл сухого бензопа кипятят три ча- N са. Затем растворитель испаряют, Получают 0,8 г (50%) продукта с т.пл, 118120 . (из гексана). Вычислено,%: С 69,80; Н 5,52. С, Н„805 Найдено,%: С 69,76; Н 5,66. Противомикробная активность 2-метил-2,6-диарил-1,3-диоксен -4-онов изучалась методом двухкратных серийных разведений и жидкой питательной среде на спектре, включающем 2 штамма микроорганизмов: грампопожительные бактерииStaphylococcus avrevs 209 P и трамотрицательные бактерии - 5.Cote. Для культивирования бактерий исполь зовали мясопептонный бульон. Микробная нагрузка 2,5 10 клеток в 1 мл среды. Максимальная из испытанных концентраций 1000 мкг-мл. Антимикробную активность оценивали по минимальной бактериостатической (МВСК) концентрации химических соединений, выраженной в мкг/мл. Токсичность веществ изучали по Г. Н. Першину в опытах на белых мышах обоего пола весом 18-25 r при внутрибрюшинном введении. Результаты представлены в таблице. Из данных таблицы видно, что наименьшую активность в отношении кишечной палочки проявил 2-метил-2,6-дифенил-l,3-диоксен-4-он МБсК которого 7 составляет 1000 мкг/мп. 2-Метил-2,6-ди-и-метоксифен ил-1,3-диоксен-4-он показал большую активность/1 250 мкг/ /мл, Сулема в этих же условиях имеет МБсК 1000 мкг/мл. B отношении золотистого стафилококка наиболее высокую активность проявил 2-метил-2,6-дифенил-1,3-диоксен-4-он (МБсК 62,5 мкг/мл). 2-Метил-2,6-ди-п-метоксифенип-1,3-диоксен-4-он проявил меньшую активность-125 мкг/мл, что выше по сравнению с сулемой и хлорамином, МБсК которых равна 1000 мкг/ /мл. Испытанные соединения не токсичны в дозе 5000 мг/кг. Выводы: По антимикробной активности в отношении кишечной палочки 2-метил-2,6-дифенил-1,3-диоксен-4-он показал активность, равную супеме, а 2-метил-2,6-ди-п-метоксифенип-i,3-диоксен-4-он прнвосходящую ее в 4 раза. В отношении золотистого стафилококка оба соединения показали в 8-16 раэ более высокую активность, чем супема и хлсрамин. Существенные изменения в структуре заявленных соединений приводят к появлению новых свойств — противомикробной активности, которыми не обладают известные вещества — аналоги, Эксперименробных свойств у представителей класса 1,3-диоксен-4-онов. тальные исследования доказали появление неочевидных, неожиданных противомик»»В«В Ь « »В«ВВ» » Й«»»«В « инимапьная ингибирующая онцентрация, мкг/мп &ство» итель динения »В« талонные штаммы в,сое1 ЯсцййОсоссч evS 209 f Н1000 62 спирт больше 1000 2 СНЗОСН 0250 125 спирт \» т ° I Сулема 1000 1000 3,92 Хлорамин 1000 1000 Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я где Р— имеют вышеуказанные значения; 1. 2-Метил-2,6-диарил-1,3-диокеен- и подвергают взаимодействию ароилпиро-4-оны дкомулы T риноградной кислотой формулы 1И R СбH@eoeH е00Н где R имеет вышеуказанные значения, в среде безводного бензола при кипячении. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе О ьН -О 1. Сал"о1 Г.,Ьлдег 4.Q. Э,а.С.S. 1953, 75, с. 5400. Антимикробная активность и токсичность 2-метил-2,6-диарил-1,3циоксен 1-онов сн а 0 ен, где Rq и R — одинаковые — атом водорода или метоксигруппа, проявляющие противомикробную активность. 2. Способ получения соединений по п. 1, о т и и ч а ю шийся тем,что, 5-арилфуран-2,3-дион формулы П Составитель И..Ньячеико Редактор А, Письман Техред М.Рейвес Корректор И, Муска Заказ 10706/75 Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5 Филипп llllll "Патент, r. Ужгород, уп. Проектная, 4 Токсичность в asap/кг В Ы 
