Бутиловый эфир -диметил- -три-метилсилил- -иминокапроновой кис-лоты,проявляющий противовоспалитель-ную и анальгетическую активность

 

I петен н: t Б и „ c, най

II б би .с : " к .". БА

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

«»788657

К АВТОРСКОМУ СВИ ЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (51)M. Кл.3 (22) Заявлено 090779 (21) 2792264/23-04 с присоединением заявки ¹ (23) Приоритет

Опубликовано 300781. Бюллетень № 28

Дата опубликования описания 300781

С 07 F 7/08

С 07 F 7/10

A 61 К 31/505 (53) УДХ 547.245 (088.8) Государственный комитет

СССР

fI0 делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Е.Л. Пидэмский, Ф.Г. Сайткулова, Л.Г. Марданова и В.И. Семенов (71) Заявитель

Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. A.M. Горького (54 ) БУТИЛОВЫИ ЭФИР o(.,4.-ДИМЕТИЛ вЂ” N-ТРИМЕТИЛСИЛИЛ- -HMHHOKAIIPOHOBOA KHCJJOTbl. ПРОНВЛНЮ@ИИ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ

АКТИВНОСТЬ

R СН вЂ” NR

С

R" оом (си )

25 где R — водород;

R и R алкил.

Изобретение относится к новому биологически-активному кремнийорганическому соединению, а именно к бутиловому эфиру с(,о -диметил-14-триметилсилил-Р-иминокапроновой кислоты формулы

СНЗ вЂ” CNz — СН вЂ” С-С(СНз) -СООСцКу

51 (н 34

10 проявляющему противовоспалительную и анальгетическую активность. Эти соединения могут быть использованы в медицине.

Известен амидопирин-1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламинопиразолон-5, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью (11.

Известен ближайший аналог по структуре предлагаемых соединенийсилилоперекись-hl-алкилальдиминов общей формулы и (2) .

Биологическое назначение структурного аналога неизвестно.

Цель изобретения — расширение ассортимента нового биологически активного соединения, проявляющего противовоспалительную и анальгетическую активность. Это достигается новым бутиловым эфиром g,сс-диметил-й-триметилсилил-P-èìèêîêàïðoíoíoé кислоты формулы I проявляющим противовоспалительную и анальгетическую активность

Соединение формулы I обладает умеренной противовоспалительной и анальгетической активностью, его ЛД превышает 2000 мг/кг.

Бутиловый эфир g,Ñ ;äèìåòèë- hj-триметилсилил- -иминокапроновой кислоты получают взаимодействием бутилового эфира d.-броммасляной кислоты с бутиронитрилом в присутствии катализатора — цинка, последующим силилированием цинкбромиминоэфира и с последующей очисткой известными способами.

П р е р. Синтез бутилового эфира сс,d-диметил-й-триметилсилил-Р-иминокапроновой кислоты.

В трехгорлую колбу вносят

0,1 г/атом цинка, покрывают безводным бензолом и пропускают в колбу азот

788657 или аргон. При перемешивании прикапывают смесь, состоящую из бутилового эфира Д.-броммасляной кислоты и бутиронитрила по 0,1 г/моль. По окончании прикапывания смесь нагревают

10-15 мин затем добавляют по каплям

5 триметилхлорсилан, после чего быстро разлагают при охлаждении ледяной водой 2Ъ-ным раствором бикарбоната натрия. Продукт перегоняют в вакууме.

Выход 52Ъ.Т. кип. 104-106 С. п 1,4490; с34о 0,9391. Мк „ - 81,53;

NR выл 81 ° 97 °

Найдено,Ъ: Si 9,60, N 4,80.

С 5 Н О Й5 .

Вычислено,Ъ: Si 9,80; К 4,90.

В ИК-спектре бутилового эфира с(,с 1з

-диметил-К-триметилсилил-р-иминокапроновой кислоты валентные колебания

C N связи наблюдаем при 1675 см валентные колебания С=О группы при

1760-1740 см 20

Исследование биологической активности предлагаемого соединения проводили на нелинейных белых мышах.и белых крысах популяции питомника

"Столбовая", содержащихся на обычном рационе вивария.

Для оценки противовоспалительного действия была использована модель формалинового воспаления. Отек вызывали инъекцией под плантарный апоневроз 0,1 мл 2,5Ъ вЂ но раствора формалина. Интенсивность экссудации оценивали онкометрически по изменению объема воспаленной конечности (Л.С. Солямон, 1958). Измерения производили через 3 и 6 ч после введения фиогенного агента. Испытуемое соединение инъекцировали внутрибрюшинно за 0,5 и через 3 ч после введения формалина в дозе 1/5ЛД опо 1 мл на

100 г веса. Контрольная группа животных получала эквиобъемное количество 2Ъ-ной крахмальной слизи. Противовоспалительноедействие предлагаемого соединения сравнивали действием амидопирина, вводимого внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг.

Исследования показали, что бутиловый эфир с(,Д;диметил-К-триметилсилил-) -иминокапроновой кислоты обладает умеренным противовоспалительным действием.

Для оценки анальгетического действия была использована методика "горячей пластинки" (Эдди и Леймбах, 1953).

Подопытных животных помещади на нагретую до 54 1 0,2 С пластинку. Регистрировали деятельность нахождения на ней мышей до появления оборонительного рефлекса на тепловое раздражение в виде облизывания передних лапок.

Исследуемое соединение инъекцировали внутрибрюшинно по 0,1 мл на 10 r веса в дозе 1/5ЛДgo. Эталоном сравнения служил амидопирин (100мг/кг) .

Исследования показали, что бутиловый эфир с(,о(.-диметил-й-триметилсилил-р-иминокапроновой кислоты обладает умеренной анальгетической активностью.

Кроме того, исследованное соединение практически не токсично — его

ЛД о превышает 2000 мг/кг.

Бутиловый эфир с(,с(-.диметил-М-триметил- -иминокапроновой кислоты бесцветная жидкость, растворимая в эфире, этаноле, бензоле и других растворителях.

Результаты испытаний представлены в таблице.

788657

Лабораторный шифр .< М roc. регистрации

Токсичность

ЛД9 и доза в мг/кг

Анальгетическое дей- ствие

Химическое название препарата прирост стопы, В к исходному через

3 ч б ч

33, 2+3, 2 45,0 3 б 25,212, б

17-ЛС

Бутиловый эфир с(,d=-ди метил-l4 триметилсилил-P-èìèíoêàïðoíîâoé кислоты

2000 р 0,001 р 0,001 р 0,001 р 0,5 р 0,5 р 0,25

400

2%-ная Крахмальная слизь

Контроль

74,3+2,7 97,5+4,1 12,1" 0,8

1-Фенил-2,3-диметил-4—

-диметиламинопиразолон-5

Эталон сравнения амидопирин

36,6+2,7 44,8+4,5 36,4+4,3

100 р„ дано по сравнению с контролем (крахмальная слизь); р дано по сравнению с эталоном (амидопирин). проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., "Медицина", 1977, т. 1, с. 182.

2. Авторское свидетельство СССР

Р 451703, кл. С 07 F 7/10, 1973.

Формула изобретения

Составитель Р. Иванчикова

Редактор.Л. Письман ТехредН. Ковалева Корректор С. Шекмар

Заказ 5800/42 Тираж 397

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Бутиловый эфир OL,ñ -диметил-М-триметилсилил-Ф-иминокапроновой кислоты формулы

С Н3 — СН 2 СН -С -С (СНЗ) — СО О С Н8

N-Si(QH )g

Противовоспалительное действие на модели формалинового воспаления

Время оборонительного рефлекса на пике действия, с