Способ получения 2-(6-карбалкоксигек-сил) циклопентен-2- ohob-1

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Соцналистмчесинх

Республнк 806672

Ф

" (6! ) Дополнительное к авт. свил-ву— (22) Заявлено 14.11.7Q (2т ) 2684417/23-04 (51) М. Кл.

С 07 С 49/46

С 07 С 45/00 с присоединением заявки Ле—

Гасударственный ксмнтет

СССР (23) Приоритет—

Опубликовано 23.02.81. Бюллетень J% (53 ) УД К 547. 385..3,07(088.8) дв делам нзабретеннй и втхрмтнв

Дата опубликования описания 25.02.81 Я. Ф. Фрейманис, Р. П. Бокалдере, А. Я.

Д. О. Лоля и Э. В. Ложа (72) Авторы изобретения

Ордена Трудового Красного Знамени инст органического синтеза АН Латвийской СС (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(6 -КАРБАЛКОКСИГЕКСИЛ)

Ц HKP ОП ЕНТЕ Н-2-ОНОВ-1

Изобретение относится к способу полуI чения 2-(6-карбалкоксигексил)циклопентен-2-онов-1 обшей формулы 1 о (Сн ) COOL где k - метил, этил и Н -бутил.

2-(6-карбалкоксигексил ) циклопентен-2

-оны-1 являются важными полупродуктами для получения синтетических простагландинов, которые в последнее время приобрели практическое значение как новый класс физиологически активных соеаинений. ! 15

Известен способ получения 2-(6 -карбалкоксигексил) циклопентен 2-она-1 путем бромирования 2-(6 -карбметоксигекI сил)циклопентанона-1 бромом в этиленгликоле . В реакции образуется psa изомерных бромкеталей, которые дегидробромируют гиароокисью натрия в метаноле с послеаующим превращением кеталей в ненасыщенный кетон общей формулы

2 (la ) . Выход целевого продукта не более

40% от теории fl).

Недостатком известного способа является невысокий выход целевого продукта.

Известен способ получения 2-(6 -кар/ балкокси гексил) циклопентен-2-она-1 пу-! тем превращения 2-(6 -карбэтоксигексил) циклопентанона-1 в, l»ацетокси-2-(6 -карбэтоксигексил) циклопентен-l, I который бромируют элементарным бромом и аегидробромируют Ьа В и 1 СО в диметилформамиде (ЙМФА). Образующиеся при дегидробромировании изомерные продукты превращают в 2-(6 -карбэтоксигексил)циклопентен-2-он-1 кипячением

18 ч в этаноле в присутствии и -ronyoncyn+orcncnorst. Полученный продукт содержит 2-(6 -карбэтоксигексил)циклопентаt нон-l, который удаляют обработкой и- Kàðá0êñèôåíêëãèäðàçèíîì в растворе этанола в течение 19 ч (2)..

Недостатком известного способа является многостадийность и алительность проведения процесса. аи б (СН ) COOR (СН ) СООК Нее„ ;Ra<

QA

-Ив

-О= =О а (аа-8) (/ф а — 8) О (! (СН )6 СООТГ + а 6 (о-8) (СН ) СООТГ (Уэ- /б

R =с н5 (г R= и — с нд ().

R=снз (a)j з 80667

Известны способы получения 2-(6-карбалкоксигексил) циклопентен-2-онов-1 путем бромирования кетонной формы

I а

2-(6 -карбалкоксигексил) циклопентанонов. 5

В качестве бромируюшего агента при. меняют ацетилбромид с тетраацетатом свинца в дихлорметане при 0-10 С. Дегидробромирование проводят диметиланилином, триэтиламином или термичвским 10 путем. Выход соединений общей формулы (1 а, б) 40-50% or теории З)и $4).

Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта.

Известен способ получения 2-(6 -карбалкоксигексил) циклопентен-2-онов-1 путем бромирования 2-(6 -карбалкокс«-. гексил) циклопентанонов-1 с использованием бромид-пербромиц п«рициния в инертном органическом растворителе. 20

Выход целевого процукта общей формулы 1 54-7 1% L5 ).

Недостатком известного способа является невысокий выход целевого продукта.

Наиболее близким решением поставленной технической эацачи. является способ

t получения 2-6 -(карбэтоксигексил) цикло- . пентен-2-она-1 путем бромирования

2-(6 -карбэтоксигексил) циклопентанона-1 фенилтриметиламмоний пербромицом в

Зо . растворе тетрагидрофурана при комнатной температуре. После соответствующей .обработки реакционную смесь дегидробромируют коллицином при 150 С в течение о

5 мин. Конечный процукт выделяют хро- 35 . матограф«рован«ем на силикагеле. Выход .2-(6 -карбэтоксигексил) циклопен1 теч-2-она-1 общей формулы (1б) 52%.

Фенилтриметиламмон«й пербромиц синте-. зируют в цве стад«и: мет«лированием ци- 40 метиланилина диметилсульфатом получают фенилтриметиламмоний мета<ц льфат, который при обработке бромом образует. пербромид. Пербромиц очищают 1-З«крат ной кристаллизацией 63«(7).

2 4

Однако практическое применение «з вестных методов получен«я 2-(6 -карбалкоксигексил) циклопентен-2-она-1 ограничивает трудоемкость и длительность процесса, а также сравнительно низкие и плохо воспроизводимые выходы конечного продукта, применяются трудно доступные бромирующие агенты, синтез которых требует цоп лнительныхзатрат времени и химикатов.

Цель изобретения «упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель цостигается тем

I что 2-(6 -карбалкоксигексил) циклопентен-2-оны-1 общей формулы 1.

/ где R — метил, этил или ц -бутил, получают бромированием 2-(6 -карбалкоксигексил) циклопентанонов-1 и .последующим дегидробромированием полученного 2-бромзамещенного 2-(6 -карбалкокI с«гексил) циклопентанонов-1, а отличительной особенностью является провецение бромирования Й -бромсукцинимицом в среце четыреххлористого углерода при кипении, а дегидробромирование 2-бромзамещенного 2-(6 -карбалкоксигексил)

I циклопентанона-1 и изомериэацию образующе ося побочного 2-(б -карбалкоксигексил«ден) циклопентанона-1 осуществляют. кипячением реакционной смеси с циметилформамицом и соответствующим а бс олютным си и рт ом.

Процесс бромирования осуществляют в присутствии каталитических количеств аэодиизобутиронитрила.

Процесс изомеризации 2-(6 карбалкокси гексилиден) циклопентанона-1 провоцят в присутствии каталитических количеств н -толуопсульфок«слоты.

В способе используют известную последовательность реакций бромирования-дегидробромирования с применением доступных ром ирующ их и дегидробромирующих агентов

5 80

По преилагаемому способу 2-(6 -карбалкоксигексил) циклопентен-2-оны-1 получают в одну технологическую стадию бромированием 2-(6 -карбалкоксигекI сил) циклопентанонов-1 бромсукцинимйдом (NS5 ) прй кипячении в ССО<. Присутствие в реакционной смеси каталитических количеств инициатора свободнорадикальных реакций азодиизобутиронитрила значительно сокрашает время реакции (цо 10 мин). Бромированные соецинения (Ш а-в) в чистом виде не выделяются.

После отделения образуюшегося в реакции бромирования сукцинимида, дегицробромирование 2-бромпроизвоцных провоцят прибавлением непосрецственно к реакционному раствору смеси дегицробромируюших агентов -ДМФА и соответствующего абсолютного спирта, и кипячением в течеНгге 2 ч (пример 1). При этом одновременно с дегидробромированием происхоцит преврашение в 2-(6 -карбалкоксигексил)

1 циклопентен-2-оны-1 изомерных 2-(6-карбалкоксигексилицен) циклопентанонов-1, которые образуются наряцу с (1 а-в) при дегицробромировании бромпродукта (Ш а-в). Образуюшийся во время дегидробромирования бромистый водород служит в этом случае катализатором изомеризации (1У 1).

Другим вариантом получения (1 а-в) из (LU а-в) является цегицробромирование 2-6poMrrpoayzra в растворе СС0, в присутствии только одного ДМФА, который прибавляют прямо к реакционному раствору бромирования (пример 2). Поданным ГЖХ и ТСХ продукт цегидро-. я бромирования содержит наряцу с. 2-(6-карбалкоксигексил)циклопентен-2-оном-1 3-10% изомерного 2-(6 -карбалкокf сигексилицен) циклопентанона-1 (1У а-в).

Для получения индивидуального целевого продукта провоцят изомеризацию 1У- 1 отдельно кипячением сырой смеси 1+1У в соответствуюшем абсолютном спирте,. в присутствии каталитических количеств.

11 -толуолсульфокислоты.

В чистом виде 2-(6 -карбалкоксигексил)циклопентен«2-оны-1 выделяют перегонкой в вакууме. Выходы составляют

50-87% на исходный насыщенный аналог.

Преимушества предлагаемого способаего простота, применение цешевого и до ступного сырья (бромируюшего агента и растворителей), а также цовольно высокие выходы целевого продукта. Кроме того, образуюшийся в реакции бромирования насыщенfTol о кетона N -бромсукцини .мицом, сукпнни".амид после его бромирова» ния пояторпо ч<" пол ;зуг rc.ÿ в реакции.

2 6

Пример 1. Получение 2-(6

-карбэтоксигексил)циклопентен-2-она-1;

К раствору 24,0 r ((00,1 моль) 2-(6 -ка рбатокси гексил) цикл опентанона-1 (П «У ) в 100 мл СС прибавляют 22,2 r (0,125 моль) ИЬЬ и кипятят при перемешивании в течение 2 ч. Ход реакции контролируют метоцом тонкослойной хроматографии на пластинках 54/и 1 о1 в системе бензол: эфир (9:1), опрыскивают раствором ванилина (3 г ванилина растворяют в 100 мл этанола и прибавляют 1 мл

Н 504. ) и выдерживают 33 мин при о

120-130 С. Кипячение процолжают до полного исчезновения бурого пятна исход- ного соединения (12y0,4). k. 2-бромгроизводного (Ш б) 0,61, коричневое пятно.

Выпавший осацок фильтруют, промывают

15 мл ССС, . Получают 12 г сукцинимида.

К фильтрату прибавляют 25 мл ДМФА и 150 мл абсолютного этанола. Раствор кипятят на воцяной бяке 1,"-2 ч. За хоцом дегидробромированич и изомеризации следят методом ТСХ. В упомянутых условиях хроматографирования Р для (1У 6) 0,29, ярко-красное пятно, цля целевого продукта (1 б)

Май,1. или Мц 501.. Растворитель упаривают в вакууме воцоструйного насоса о при температуре бани не выше 40-45 С.

Остаток перегоняют в вакууме. Т. кип.

135-140 С/1 мм рт. ст. Выход 2-(6— о

-карбэтоксигексил) циклопентен-2-она-1

20,6 r (87% от теории) с 9 7-100% содержа« ннем основного вешества(по данным ГЖХ).

Пример 2. Получение 2-(6

-карбэтоксигексил) циклопентен-2-она-1.

К .раствору 24,0 г (0,1 моль) 2-(6—

-карбэтоксигексил) цикл опентан она-1 (П б) в 100 мл СС6,1 прибавляют

22,5 г (0,125 моль) йЬ5, 0,2 r азодиизобутиронитрила и кипятят в течение

10 мин. Полноту бромирования проверяют методом ТСХ (Rq соецинений с

R-СН, С Нх и С lg) практически совпадают). Реакционную смесь охлажцают, отделяют сукцинимид, промывая ere 15 мл

ССВ.4.

К фильтрату прибавляют 20 мл ДМФА, о нагревают go 45-50 С и выдерживают

10 мин. Ход дегидробромиров ния контролируют метоцом ТСХ. К раствору после охлаждения прибавляют l: 0 мл воды, от06672 8 где - метил, этил или м -бутил, I бромированием 2-(6 -карбалкоксигексил) циклопентанонов-1 и послецующим цегидробромированием полученного 2-бромзаI мещенного 2-(6 -карбалкоксигексил) циклопентанонов-1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, бромирование проводят H -бром1О сукцинимидом в среце четыреххлористого углерода при кипении, а дегидробромирование 2-бромзамещенного 2-(6 -карбалкоксигексил)циклопентанона-1 и изомеризацию образующегося побочного 2-(6 -карбалкоксигексилиден) циклопентанон -1 осуществляют кипячением реакционной смеси с циметилформамидом и соответствующим абсолютным спиртом.

2.Способпоп.1, отличающ и .й с я тем, что процесс бромирования осуществляют в присутствии каталитических количеств, азодиизобутиронитрила. (OH Mpofp

7 8 целяют органический слой, промывают

его водой (2 х 100 мл) и сушат над безводным Й а ЯО, или Мс S 04,. Растворитель упаривают в вакууме при температуре бани не выше 40-45 С. К остатку прибавляют 1 1 0 мл соответствующего абсолютного спирта, 2 г h -толуолсульфокислоты и кипятят около 5 ч.

За ходом изомеризации следят методом

ТСХ. После завершения изомеризации к раствору приливают 150 мл воцы и отгоняют спирт. К остатку прибавляют насыщенный раствор Й аНСО (30 мл) и экст ра ги руют эфиром (3 х 1 00 мл) .

Эфирный раствор сушат безводным М 40Ь после чего эфир упаривают в вакууме водоструйного насоса. Остаток растворяют в смеси бензол: эфир (5:1) и фильтруют через колонку с 120 г А О П а степени активности. Элюируют 400 мл раствора бензол:эфир (5: 1 ) . Растворитеп ь упаривают, остаток перегоняют в вакууме.

Выход 19 r (80%). Т. кип. 135140 С/1 мм, ИК: 1638, 1715, 1740 см ". о - 1,2740. Литературные цанные: Т. кип. 118 С/0,05 мм о

ИК: 1635 1720, 1745 см

Пример ы 3-4. Аналогично примеру 2 получают:

1) 2-(6 -карбметоксигексил) циклопентен-2-он-1 (1 а). Т. кип. 127, 135/1 мм. Выход 517, ИК: 1635, 715 1740 см 1, X)25 1,4784

Литературные данные: Т. кип. 117120oC/0,8 мм, ИК: 1640, 1720, 1750 см "., n - 1,4695.

2) 2-(6 -карббутоксигексил) циклопентен-2-он-1 (1 в). Т. кип. 150-165 ./

/3. мм. Выход 50%.

Найдено,%. С 70,1; Н 9,5.

С16 Н воз

Вычислено,lo. С 72,1, Н 9,8, .ИК: 1638, 1715, 1740 м .

Формула изобретения . 3.. Способ получения 2-(6 -карбалкоксигексил) циклопентен-2-онов-1 общей формулы 1.

З.Способпоп. 1, отличаюшийся тем; что процесс изомеризаf ции 2-(6 -карбалкоксигексилиден)циклопентанона-1 провоцят в присутствии каталитических количеств h -толуолсуль- фокисл оты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. ИоЧсй,1. Szantay, („g ии.6ИеМ, 1973, р. 353.

2; Патент CIIIA N 3835179, кл. 260-468, опублик. 1976.

3. Патент ФРГ № 2232349, кл. 12 25/00, опублик. 1974.

4. Патент Франции ¹ 23095 03, кл. С 07 С 49/46, опублик. 1976.

5. Патент США № 4039563, кл. 260-410.9, опублик., 1977.

6 Q.QtahaSi, Q.ÜàÑñÎÜì, Ь.Сж Oet, Q.%Орты, QaZZ,.

1 973, 1 03,, р. 31 (прототип) .

7.3.Ч0гЬлпбЕг, Å.S4ebVK Сйею.бег.

50 1919 52 р 283

ВНИИПО Заказ 169/40 Тираж 454 Подписн е

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4