Способ получения производных 2- карбалкоксиаминобензимидазола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

< и 727143 (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 281273 (2I) 1980901/23-04 (5l) М. Кл. (23) Приоритет — (32) 29 ° 12 ° 72

21.11 ° 73

417963 (33) Clt)A

С 07 D. 235/52ф

A 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (53) УДК547.781. .785.07 (088.8) Опубликовано 05.0430.Áþëëåòåíü РЙ 13

Дата опубликования описания 050480 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Колин К.Вирд, Джон А.Эдвардс и Джон Х.фрид (США) Иностранная фирма Синтекс (Ю.С.А) Инк (С(1)А) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-КАРБАЛКОКСИАМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ у К!

О с-N-COOR (T) м

Изобретение отис-:ится к способу получения новых производных 2-карбалкоксиаминобенэимидазола общей формулы где R — алкил С -С.с;

R — SOR ЯО2Н, ЯСИ q Як Ок или М (СН )и MR4, где М и М" — О, S, SO или SO, R4 — алкил C -C или фенил, причем оба могут быть замещены (Ь галогенами, метилами или метоксигруппами; n — 1-4; R — алкил С -C6 воз2 можно замещенный галогеном или цианогруппой, циклоалкил Сэ-С» алкенил

Сз-С или алкинил С -С бензил, нафтил или фенил, возможно замещенный апкилом С -С, .,алкоксигруппой С„-С. или галогеном, R> — алкенил С -С, возможно замещенный галогеном, алкийил

С -C6 бенэил или фенэтил, возможно зб замещенный галогеном, алкилом С4-С, или алкоксигруппой С -С4 причем R

1 находится в положении 5 (б) или их солей, обладающих ценными физиологическими свойствами, 30

Известны производные бензимидазол-2-карбамата, обладающие фунгицидными свойствами (1) .

Цель изобретения — синтез новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Пост авленн ая цель дости гает ся предлагаемым способом, основанным на известной реакции взаимодействия о-фенилендиаминов с кислотами (2), который заключается во взаимодействии 1,2-диаминобензола общай формулы где R — как указано выше, с 1,3-бис— (алкоксикарбонил) -S-алкилиэомочевиной общей формулы д(ООС вЂ” K= С вЂ” 24НСООВ

3к где R — как указано выше, при кипячении реакционной смеси,с выделением соединения формулы I ипи с последующим окислением соединения фор727143 (раэл.); 5 (6) -этил-, т. пл. 285 с (разл.);. 5 (6) -изопропил-, т. пл. 200 С (раэл,), и 5 (6) -н-бутилсульфинил-2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. 222 С (разл.) .

В результате взаимодействия

1-амино-2-нитро-4-алкилсульфинилбензола и 1-амино-2-нитро-4-циклоалкилсульфинилбензола с 1, 3-бис- (метокоикарбонил-, 1, 3-бис- (зтоксикарбонил) —, 1, 3-бис- (пропоксикарбонил) — или 1, 3-бис- (бутоксикарбонил)—

-S-метилизотиомочевиной получают соответственно 5(6)-алкилсульфинили 5 (6) -циклоалкилсульфинил-.2-кар—

-балкоксиаминобензимидаэол, где R— метил, этил, пропил или бутил.

Пример 4, 5 r 1-ацетамидо-2-нитро-4-тиоцианатобензола 1, 7 мп метилйодида вводят в раствор 4,8. r гидроокиси калия в 70 мл зтанола, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют водой и отфильтровывают 1-амино-2-нитро.—

-4-метилтио бен зол.

К раствору 3, 7 r 1-амино-2-нитро-4-метилтиобензола в 37 мл уксусного ангидрида добавляют несколько капель концентрированной серной кислоты, выдерживают при. комнатной температуре в течение 1-2 ч, обрабатывают небольшим из быт ком ацет ат а н атри я и выпаривают. Затем добавляют воду, фильтруют и выделяют 1-ацетамидо-2-нитро-4-метилтиобен зол.

4,0 r 1-ацетамидо-2-нитро-4-метилтиобензола обрабатывают в 40 мл хлороформа 12 мл 40Ъ-ной надуксуеной кислоты при комнатной температуре, выдерживают 1, 5 ч, от фильтровывают продукт, промывают метанолом и получают 1-ацетамидо-4-метилсульфонил-2-нитробензол.

4 r 1-ацетамидо-4-метилсульфонил-2-нитробензола обрабатывают 40 мл концентрированной соляной кислоты на паровой бане в течение 1 ч, охлаждают и разбавляют водой, фильтруют и выделяют 1-амино-4-метилсульфонил-2 -нитробензол.

2 r 1-амино-4-метилсульфонил-2—

-нитробензола обрабатывают в 200 мл метанола водородом при давлении 4 атм в присутствии никеля Ренея. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и получают 1,2-диамино-4-метилсульфонилбензол.

0,5 г 1,2-диамино-4-метилсульфонилбензола, 0,6 r 1,3-бис-(метоксикарбониламино) -S-метилизотимочевины и 0,2 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в 10 мл этанола и 10 мл воды в течение 4 ч, охлаждают,. фильтруют, перекристалЛиэовывают продукт иэ смеси метанолхлороформ и получают 5(6) -метилсульфонил-2-карбометоксиаминобензимидаэол, разлагающийся при 270 С без плавления.

Поцобным образом, используя этилйодид,. пропил-, бутил-, пентил-, гекснл-, .циклапентил- или циклогекл-лбро".и q вместо метилйодида, полу,à;т соответственно 1 2-днами но-45

-алкилтиобензол .1 2-диаминоциклоУ f алкилтиобензол, 5 (6) -алкилсульфонили 5 (б) -циклоалкилсульфонил-2-карбомет o K си ами но бе н зи ми да зол .

При взаимодействии полученных 1, 2-диаминосоединений с 1, 3-бис- (этокси" карбонил) —, l 3-бис- (пропоксикарбонил) — или 1 „3-бис- (бутоксикарбонил)—

-S-метили зотиомочевиной получают соответственно 5 (6) -алкилсульфонили 5 (6) -циклоалкилсульфонил-2-кар15 балкоксиаминобензимидазол, где R— этил, пропил или бутил.

При мер 5. 5 85 г 1-амино-2-нитро-4-тиоцианатобензола в 20 мл

ДЕФА обрабатывают в атмосфере азо20 та 1, 14 г боргидрида натрия при темпсратуре не,выше 30 С, Перемеыювают о

1 ч при 15-20 С, обрабатывают 5 мл аллиленбромида при 20-25 С. Спустя

3 ч добавляют воду, продукт экстрагируют хлороформом, высушенный з к стр акт пропускают через э аполненную силикагелем колонку дпя удаления незначительного количества полярных примесей и выделяют чистый 1-амино-2-нитро-4-(прап-2-ин-1-илтио) -бензсл.

4,.8 г 1-амнно-2-нитро-4-(проп-2 — ин-1-илтио) -бензола в 14 мл концентрированной соляной кислоты обрабатывают раствором 24 r двухлористого олова в-.14 мп концентрированной соля ::сй:::ислоты при 20-30 С. Спустя

30:;яы нейтрализуют насыщенным растворе.-.. б"-:кар бон ат а калия, добавляют

40 хлороформ, фильтруют, хлор оформный слой отделяют, высуиивают и упаривают, получая 1 „2-диамино-4 — (проп-2-ин-1-илтио) -бензол. Общий выход

7 э ь

4, 0 r 1, 2-диамино-4- (проп-2-ин-1

-илтис) -бензола в 25 мп этанола и

25 мл воды обрабатывают 4,9 г 1, 3— бис- (метоксикарбонил) -S-метилизотиоис -евины и 1, 5 мп уксусной кислоты при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают, 5 (6)— (проп-2-ин-1-илтио) -2-карбометоксиаминобензимидазол отфильтровывают и при желании перекристаллизовывают из смеси метанол-хлороформ,т. пл. 212212,5ОС; выход 92%.

1, 31 r 5 (6).— (проп-2-ин-1-илтио)-2-кар бометоксиаминобен эимидаэола растворяют в смеси 65 мп уксусной кислоты и 65 мп хлороформа, добавляют. раствор 1,02 r м-хлорнадбензойной кислоты в 20 мл хлороформа при (-20), -) 5) С, медленно нагревают до 20 С, выдерживают,5 ч при этой температуре, у -:.аривают в. вакууме и остаток обрабатывают раствором бикарбоната натрия, 727143

5 (6) — (Проп-2-ин-1-илсульфинил) -2-карбометоксиаминобенэимидазол отфильтровывают и при желании перекристаллиэовывают иэ смеси метанолхлороформ, т.пл. > 300 С (раэл.)

Масс-спектр: m/е 277 (М ), основной пик 216.

Подобным образом, используя 2-пропенил-, 2-бутенил-, З-бутенил-, 2-пентенил-, 2-гексенил-, 2-бутинил-, З-бутинил-, 2-пентинил- или 2-гексинилбромид вместо аллиленбромида, получают соответственно 5(б) -алкинилтио-, 5 (6) -алкенилсульфинил- и 5 (6)—

-алки нилсул ьфинил-2-карбометок сиаминобенэимидазол, включая 5 (6) — (проп"2-ен-1-илтио) -2, т, пл. 201-201, 5 С, и 5 (6) — (проп-2-ен-1-илсульфинил) -2-карбометоксиаминобензимидазол, т,пл. 213 С (разл) .

Таким же образом, используя 1,2-диамино-4-алкенил- или. 1, 2-диамино-4-алкинилтиобензол и 1, 3-бис- (этоксикарбонил) —, 1, 3-бис- (пропоксикарбонил) — или 1, 3-бис-бутоксикарбонил-S-метилиэотиомочевину, получают соответственно 5 (6) -алкенилтио-, 5 (6)—

-алкинилтио-, 5 (б ) -алкенилсульфинилили 5 (6) -алкинилсульфинил-2-карбалкоксиаминобензимидазол, где R — этил, пропил или. 6утил. (О

Пример б. 1 моль 5(6)-алке30 нилтио- или 5(6) -алкинилтио-?-карбалкоксиаминобенэимидазола обрабатывают 2 молями надкислоты (например, м-хлорнадбенэойной или надуксусной, как в примере 3 или 4, но в течение более продолжительного времени) и получают 5(6) -алкенил- или 5(6)—

-алкинилсульфонил-2-карбалкоксиаминобензимидазол.

Эти соединения могут быть полу- 40 чены аналогично примеру 4 иэ 5 (6)—

-алкенил или 5 (6) -алкинилсульфинил-2-карбалкоксиаминобенэимидазола.

Пример 7, 1,0 г 1-ацетамидо-2-нитро-4-бензилтиобензола обрабатывают 2 мл 5 н. гидроокиси натрия и б мл метанола на паровой бане в течение 15 мин, разбавляют водой и 1-амино-2-нитро-4-бенэилтиобензол отфильтровывают.

0,9 r 1-амино-2-нитро-4-бенэилтиобензола в 5 мл концентрированной соляной кислоты обрабатывают 4,5 г двухлористого олова на паровой бане в течение очень короткого времени, охлаждают, жидкость декантируют, смолянистый продукт промывают 5 мп холодной б н. соляной кислоты, обрабатывают раствором бикарбоната калин и получают 1,2-диамино-4-бензилтиобензол, который отделяют Щ) путем экстракции хлороформом и очищают путем перекристаллизации из циклогексана. Аналогично получают

5(6) -бенэилтио-2-карбометоксиаминобензимид:.зол, т.пл. 196 С (разл.) . 65

Подобным образом, используя п-хлорбензил-, п-метилбенэил- и п-метоксибенэилбромид, получают соот вет ст венно 1, 2-диамино-4- (э амещенный бенэилтио) -бенэол и 5 (6) — (замещенный бенэилтио) -2-карбометоксиаминобенэимидаэол.

При взаимодействии 1,2-диаминовЂ(4-замещенный бенэилтио) -бенэола с 1,3-бис-(этоксикарбонил) —, 1,3-бис- (пропокси кар бонил) — или 1, 3-бис-(бутоксикарбонил) -S ìåòèëèçoтиомочеви ной получают 5 (6) — (замещенныйй бенэилтио) -2-карбалкоксиаминобенэимидазол, где R — этил, пропил или бутил.

Пример 8. 2,37 г 1-ацетамидо-2-нитро-4-тиоцианатобенэола в

10 мл ДМФА обрабатывают в атмосфере азота 0,38 г боргидрида натрия при

20-25 С. Спустя 1 ч добавляют 2,4 мл бенэилбромида, выдерживают 2 ч, разбавляют водой, фильтруют, промывают осадок цй клоге ксаном, перекристаллиэовывают иэ метанола и получают 1-ацетамидо-2-нитро-4-бензилтиобензол.

2, 4 2 г 1-ацетамидо-2-нитро-4-бенэилтиобенэола в 25 мл хлороформа при (-20) — (-15) С обрабатывают 1, б г

40%-ной надуксусной кислоты в 2 мл метанола, медленно нагревают до комнатной температуры, выдерживают при комнатной температуре б ч, промывают растворами бисульфита и бикарбоната натри я, высушивают, упари вают, перекристаллиэовывают остаток иэ метанола и получают 1-ацетамидо-2-нитро-4-бенэилсульфинилбензол.

2, 14 г 1-ацетамидо-2-нитро-4-бенэилсульфинилбенэола обрабатывают

4 г 5 н. гидроокиси натрия и 12 мл метанола на паровой бане в течение

30 мин, разбавляют водой и фильтруют, получая 1-амино-2-нитро-4-бен зилсульфинилбензол.

1,8 r 1-амино-2-нитро-4-бенэилсуль фи нил бен зола о бр абатывают в

120 мл метанола и 30 мп воды 1,8 г порошкообразного железа и 0,9 г сульфата железа (эдесь и далее FeSOg) при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, экстрагируют остаток хлороформом, упаривают экстракт, перекристаллизовывают остаток из смеси метиленхлорид-бензол и получают 1,2-диамино-4-бенэилсульфинилбензол, общий выход 60-70%.

0,55 г 1,2-диамино-4-бенэилсульфинилбенэола, 0,44 r 1, 3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины, 0,15 мл уксусной кислоты в 20 мл этанола и 20 мл воды нагревают 4 ч с обратным холодильником, фильтруют и перекристаллизовывают осадок иэ этанола, получая .5(6)-бенэилсульфинил-2-.карбометоксиаминобензимидаэол, т.пл. 224,5-226 С; выход 85%.

727143

Таким же образом, используя и-хлорбенэил, и-метилбенэил и и-метоксибенэилбромид вместо бензилбромида, получают соответственно 1, 2-диамино-4 — (замещенный бенэилсульфинил) -бензол и 5 (6) — (замещенный бензилсульфинил) -2-карбометоксиаминобенэимидазол, В результате взаимодействия 1,2-диамино-4-(замещенный бензилсульфинил) -бензола с 1 3-бис- (этоксикарбаР (0 нил) —, 1, 3-бис- (пропоксикарбанил)— или 1, 3-бис- (бутоксикарбанил) -S-метилиэотиамачевинай получают 5(б) †(замещенный бензилсульфинил) -2-карбалкоксиаминабензимидазал, где R — атил, пропил или бутил. 15

Пример 9. 1-Ацетам1да-2-нитро-4-бензилтиобен зал или 1-ацетамидо-2-нитра-4- (замещенный бенэилтиобензол) обрабатывают избытком надуксусной кислоты и получают 5 (6) — 20

-бензилсул ьфонил или 5 (б ) - (з амеще нный бензилсульфонил) -2-карбалкаксиаминобензимидазал.

Эти соединения можно также получить иэ 5 (6) -бензилсульфинил или 25

5 (6) — (замещенный бензилсульфанил) -2-карбалкоксиаминобензимидазала.

Пример 10. 5 г 2-амина-4-хлор — 1-нитробен зола добавляют к раствору натрийфенилмеркаптида, полученного в атмосфере азота из 2,53 г

573-ного гидрида натрия и б, 2 MII тиофенола в 20 мл Д11ФА, вместе с 10 мл

ДИФА после г«ромывки, перемешивают

3 ч в атмосфере азота при 20-30 С, разбавляют водой, сырой продукт промывают водой и гексаном, перекристаллизовывают из м танала и получают 2-амина-4-фенитилтио-1-нитрабензол, б,0 r 2-амина-4-фенилтиа-1-нит- 40 робенэола растворяют в 80 мл уксусного ангидрида и добавляют несколько капель серной кислоты, выдерживают о

2 ч при 20-30 С, добавляют немного ацетата натрия, упаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, отфильтро выв ают и пер е кри ст алли за вы в ают иэ метанола, получая 2-ацетамида-4-фенилтио-1-нитрабен зал °

Этот продукт может быть получен из 2-ацетамидо-4-хлор-1-нитрабен зола и натрийфенилмеркаптида.

7, 0 r 2-ацетамидо-4-фенилтио-1—

-нитробензола растворяют в 70 мг1 хлороформа и обрабатывают при (-20)— (-15) С раствором 5,0 г 40%-ной о 55 надуксусной кислоты в 10 мл метанола. медленно нагревают до 20 С, перемешио вают 4 ч, эк стра гируют раствором бисульфита натрия, затем раствором бикарбоната натрия, высушивают и упари- 60 вают. Смолистый продукт, представляющий собой 2-ацет амида-4-фенилсульфинил-1-нитрабенэол, обрабатывают

20 мл 5 н, гидроакиси натрия и 40 мг

1и танола при 20-25О С в течение 1 ч, 65 заду H почти а бсoiIIÎ I Ho

:=-1«i!!!» 2-а1ГНО-.4-фЕНИЛСу ЬФПНИЛ-1— ни г,.— бен зал атфильтравываюг . Продукт можно перекрпсталлизавать без ен"-ала.

4 - 2-а - 4-.фс1" 1-- 1ьфинил

-1 -HII рабен ЗОла Васст ан а вливают IIpH давлении водорода атм в 500 мл метанола в г1рисутствип 5 г 5%-ного палла1в я на угле да прекращения пагла;q=ния -î,ä:îðî,äà, Фильтруют, фильтр ат уп;..; вают в вакууме, остаток

1ер- кр1-;: ст а.;:"и 3 ОВН1ва1от из сме си ме I а. ал--áeH=- o?i и палуча1от 1, 2-диамино- 4 -ФЕ..I«!Ë Oyл аф1:-НИЛ бЕН ЗОЛ . г 1 2-диаминО-4 -",ж:- .11лсульфиниле1- c«a," . 3 г 1 3-бис- (мтаксикарбанил) -S-метидизатиамачевины и

1, 2 мл уксусной кислоты в 100 мл зтанала и 100 мл воды нагревают 4 ч с обратным хала-,лльникам, охлаждают и почти абсолютнс чи тый 5 (6) -фенилс x" "ë ь фи н и л - 2 - к ар 6 о I 1с т а к с и а ми н О б е н 3 и мида-,îë ат филь равь-.вают и г1рамыв ают метанолам; ега можно перекристаллиэО ваTü и э сме;:-ч1 M;.. анОл-хлОрОфОрм, т,пл. 253 C (pазл); выход 95; Общий выход 80-.854.

И«1тальзуя l, 3-бис — (этоксикapáoппл) -, 1, 3-бис — (праг1аксикарбонил)— плп 1 3-61 с- (бутаксикарбанил) -S— 1 .Р 1! )iï ЗС".:ИС МОЧЕ РИНУ .- с Н ЫЧОГ11ЧНО

Ho.::, =-;.ют 2-к "рбалкакспам1но-5 (6)—

--ФепилсульФннилбензим1дазал, где

R — зтил,гпэапил или бутил (при R бутил т.пл. 127.5-132,5 C).

Применяя натрийнафт — 2-илмеркап -.д вместо нагрийфенклмеркаптида, —.- .-". ::Iaот 5 (6) -нафт — 2-1лсульфинил-2--: —:а ° ба; этак. Иаминабенз11мидв зал, -" 300 С, 4а-.«-спектр: m! е 36 5 (M ), осно вгт-.; тг 3 (7

Пример 11. 2, 5 г 2-аминов - -хла«>-) -гп-.трабенэала, 3, 6 г и-т1-а:<резала и 4, 2 г карбаната натрия

1л 1111:." А -.1еремешив» от в течение нo: при кОмнатнОЙ темгIературе сме-«I Hàþ«с водой, После перекристаллиз,и н из мет анала получают 2-амино-4 — (и-метил Фени лтиа) -1 -нитрабен зол .

3, 35 г 2-амина-4 — (и-метилфенилтио)-1 --. Иитра бен зала z 1 6 гл концентрированной соляной кислоты и 16 мл уксуснай кислоты абрабать|вают 16 г дву1=ларис-ага олова на паровой бане в течение 1 ч, о.-o:аждают, абрабатываот H=бытксм бикарбаната калия и эк страгир.-1от хлороформам. После упари вани я палуча1от 1 2-ди амина-4- (и-метил ге-.н!1I!тиа) -бек зал, общий вы50Ъ.

2,.=. г 1„2-днамина-4-(и-метилфен11:г«н з) -бензала 2, 35 г 1, 3-бис- (ме ToåñгикарбОнил! -Я мети.1изОткамачевины и О, 75 мя уксусной кислоты в 50 мл воды и 50 мл этанала нагревают 3 ч с обратным холодильникам„фильтруют и ггр аду кт перекр! ст алли з а Вь1в B.IoT из

1l

12

727143 смеси метанол-хлороформ, получая

5 (6) — (п-метилфенилч ио) — 2-карбометоксиаминобенэимидазол, т . пл, 226 С (разл.); выход 90%.

1,88 г 5 (6) — (и-метилфенилтио) -2-кар бометоксиаминобензимидаэола растворяют в смеси 150 мл уксусной кислоты и 150 мл хлороформа, добавляют раствор 1,22 r м-хлорнадбензойной кислоты в 20 мл хлороформа при (-15) — (-10) С и медленно нагревают до 20-25 С. Через 6 ч растворитель удаляют в вакууме при 20-30 С, остаток обрабатывают раствором бикарбоната натрия, отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ смеси метанолхлороформ, получая 5 (6) -метилфенилсул ь фи н ил- 2- кар бомет ок си бен зимидаэол, т, пл. 265-267 С (разл. ); выход

9ОЪ.

Используя п-хлор-, и-метокси- и п-фторфенилмеркаптид вместо п-тиокрезола, получают 5 (6) -и-хлорфенилсульфинил-2-кар бометоксиаминобензимидазол, т.пл. 292 С (разл ° ), 5 (6)—

-п-метокси фенилсульфинил-2-карбомео токсиаминобенэимидаэол, т. пл. 275 С (разл.), 5 (6) -п-фторфенилсульфонил-2-карбометоксиаминобензимидазол, т. пл. 273 С (раэл.) .

Аналогичным образом, используя: полученные 1, 2-диаминосоединения и

1,3-бис- (этоксикарбонил) —, 1, 3-би с— (пропок си кар бонил) — или 1, 3-би с— (бутоксикарбонил) -S-метилиэотиомочевину, получают 5 (6) -п-метил-, 5 (6)-п-хлор-, 5 (6) -п-метокси- и 5 (6)-и-Фторфенилсульфинил-2-карбал- . коксиаминобензимидаэол, где R-этил, пропил или бутил.

Пример 12. 2,0.r 2-амино-4-хлор-1-нитробензола и 5,0 г натрийбензолсульфината в 20 мл ДМФА нагревают 3 ч с обратным холодильникомм, охлаждают, раз бавляют и отфильтровывают 2-амино-1-нитро-4-фенилсульфонилбенэол, .

1,9 г 2-амино-1-нитро-4-Фенилсульфонилбензола в метаноле обрабатывают водородом при давлении 4 атм в присутствии никеля Ренея в течение

2 ч. Катализатор отфильтровывают„ фильтрат упаривают в вакууме, перекристаллиэовывают остаток и получают

1, 2-диамино-4-фенилсульфонилбенэол.

0,75 .r 1,2-диамино-4-фенилсульфонилбензола, 0,68 г 1,3-бис-(метоксикарбонил) -S-метилизотиомочевины и

0,2 мл уксусной кислоты в 10 мл этанола и 10 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, продукт отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси метанол-хлороформ и получают 5(6) -фенилсульфонил-2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл, >320 С.

Масс-спектр: m/е 331 (И+), основной пик 143.

t0

15 ,20

Аналогичным образом, используя

1, 3-бис- (этоксикарбонил) —, 1, 3-бис- (пропоксикарбонил) — или 1, 3-бис— (бутоксикарбонил) -S-метилизотиомочевину, получают 5 (6) -фенилсульфонил-2-карбалкоксиаминобенэимидазол, где R — этил, пропил или бутил.

Пример 13. 5 (6) — (и-замещенный фенилтио) -2-карбалкоксиаминобензимидаэолы обрабатывают избытком м-хлорнадбензойной кислоты и получают 5(6) †-замещенный фенилсульфонил)-2-карбалкоксиаминобенэимидазолы, которые можно также синтезировать из 5(6) †(и-замещенный фенилсульфинил)-2-карбалкоксиаминобензимидазолов.

Пример 14 ° 2,94 г 1-ацетамидо-4-окси-2-нитробензола, 5,13 г бензилбромида и 4,2 r безводного кар бон ата кали я нагревают с о братным холодильником в течение ночи в ацетоне при перемешивании, выпаривают досуха, избыток бензилбромида удаляют в вакууме, добавляют воду, экстрагируют метиленхлоридом и получают 1-ацет амидо-4 -бе н зилокси -2-нитро бе нэол.

1-Ацетамидо-4-бензилокси-2-нитробензол обрабатывают гидроокисью натрия в метаноле, быстро нагревают на паровой баке в течение 40 мин до прекращения реакции, разбавляют водой, экстрагируют метиленхлоридом и получают 1-ами но-4-бен з ило к си-2-нитробенэол.

2,44 г 1-амино-4-бензилокси-2-нитробензола перемешивают в 10 мл метанола и. 100 мл 20Ъ-ной соляной кислоты с 1,0 r порошкообразного железа при комнатной температуре в течение

2 ч,выливают в избыток гидроокиси аммония, осадок экстрагируют хлороформом, фильтруют в атмосфере азота, высушивают над сульфатом магния, фильтруют еще раз, упаривают досуха и получают 1,2-диамино-4-бензилоксибензол.

5 r 1,2-диамино-4-бенэилоксибенэола, 5 r 1,3-бис-(метоксикарбонил) -Я-метилтиомочевины и 1,8 r уксусной кислоты растворяют в 50 мл этанола и 50 мл воды, нагревают 3 ч с обратным холодильником, охлаждают, 5(6) -бенэилокси-2-карбометоксиаминобензимидазол отфильтровывают и промывают метанолом, т.пл. 230 С (раэл.); выход 70Ъ.

Аналогичным образом, используя п-хлор-, п-метил- и и-метоксибензилбромид вместо бензилбромида, получают

1,2-диамино-4-(замещенный бензилоксибензол) и 2-карбометоксиамино-5(6)— †(замещенный бензилоксибензимидазол).

При взаимодействии 1,2-диамино-4-.(замещенный бенэилоксибенэола) с

1, 3-бис- (этоксикарбонил) —, 1, 3-бис— (пропоксикарбонил} — или 1, 3-бис- (бутоксикарбонил) -S-метилиэотиомочевиной

13

727143

14 получают 2-карбалкоксиамино-5 (6) — (замещенный бензилоксибензимидазол), где

R — этил, пропил или бутил.

Пример 15. 1-Ацетамидо-4—

-окси-2-нитробензол обрабатывают алкенил- или алкинилгалогенидами, получая 5 (6) -алкенилокси-2-карбалкоксибензимидазолы, включая 5 (6) — (проп-2-ен-1-илокси) -2-карбометоксиаминобензимидазол, т. пл. 217 С (разл. ), или 5 (6) -алкинилокси-2-карбалкоксибензи мида золы. (О

Пример 16. 2, 37 г 1-ацетамидо-2-нитро-4-тиоцианатобензола в

l 0 мл ДМФА при 20-25 С в атмосфере азота обрабатывают 0,38 r боргидрида натрия, спустя 1 ч добавляют 1,61 мл 15 хлорметилметилового эфира, выдерживают 3 ч при 20-30 С, добавляют воду, отфильтровывают и перекристаллизовывают из циклогексана 1-ацетамидо-2-нитро-4-метоксиметилтиобензол. 20

1,4- г 1-ацетамидо-2-нитро-4-метоксиметилтиобенэола обрабатывают

3 мл 5 н. гидроокиси натрия и б мл метанола на паровой бане в течение

-15 мин,упаривают в вакууме, остаток экстрагируют хлороформом. Высушенные экстракты упаривают и получают 1-амино-2-нитро-4-метоксиметилтиобензол в виде красных кристаллов.

1, 3. г 1-амико-4-нитро-4-метоксиметилтиобензола в 80 мл метанола и

20 мл воды нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота с 0,7 сульфата железа и 2,8 г железа (добавляемого двумя порциями) в течение 4 ч фильтруют, упаривают в вакууме, пере кри ст алли зо вывают ост аток из циклогексанл и получают 1,2-диамино-4-меток симетилтиобен зол, О, 85 r 1, 2-диамино-4-метоксиметилтиобензола и 1, 0 г 1, 3-бис- (метокси- 40 карбонил) -S-метилизотиомочевины в

25 мл этанола и 25 мл воды нагревают с обратным холодильником с

О, 7 мл у к сусной ки слоты, чере з 1 ч охлаждают, фильтруют и получают 45

5 (6) -метоксиметилтио-2-карбометоксиаминобензимидазол, который можно перекри ст алли зоват ь из смеси мет анолхлороформ, т. пл. 200-201, 5 С; выход на последней стадии 75%; общий выход 75%.

Подобным образом, используя хлорэтил-, хлорпропил-, хлорбутилметиловый эфир, хлорметилэтиловый, хлорметилпропиловый или хлорметилбутиловый эфир вместо хлорметилметилового эфира, получают 1,2-диамино-4-алкоксиалкилтиобензол и 5(6) -алкоксиал килти о-2- кар бо меток си ами но бе н зимидазол, включая 5 (б) -метоксипропилтио-2-карбометоксиаминобензимидазол, 0 т. пл. 171, 5-174 С. Применяя 1, 3-бис— (этоксикарбонил) —, 1, 3-бис- (пропоксикарбонил) — или 1, 3-бис- (бутокси- . карбонил) -S-метилизотиомочевину, получают, 5 (6) -алкоксиалкилтио-2-кар- 61 балкоксиаминобензимидазол, где R этил, пропил или бутил, Пример 17. 5,85 г 1-амино-2-нитро-4-THQIJH ан атобен зола о бра батывают в 20 мл ДМФА в атмосфере азота при 20-25 С 1,14 г боргидрида натрия в течение 1 ч, вводят 10 мл метилтиометилхлорида перемешивают в течение ночи, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Высушенный экстрактт пропускают чере э колон ку, з аполненную силикагелем, упаривают досуха и получают 1-амино-2-нитро-4-метилтиометилтиобензол в виде красно ro т вердого веще ст ва.

2, 5 г 1-амино-2-нитро-4-метилтиометилтиобен зола в 160 мл метанола и 40 мл воды нагревают 5 ч с обратным холодильником с 1,25 г сульфата железа и 5 г порошкообразного железа (добавляемого двумя порциями) . Фильтруют, упаривают фильтрат, маслянистый остаток, содержащий 1, 2-диамино-4-метилтиометилтиобензол, экстрагируют хлороформом, промывают, высушивают и упаривают экстракт.

1, 8 г 1, 2-диамино-4-метилтиометилтиобензола, 1, 9 .г 1, 3-бис- (метоксикарбонил) -S ìåòèëòèîèçîòèîìî÷åвины и 0,3 мл уксусной кислоты в

20 мл этанола и 20 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение

5 ч, охлаждают и фильтруют. 5 (6)—

-метилтиометилтио-2-кар бометоксиаминобензимидазол перекристаллизовывают и з смеси метанол-хлороформ, т. пл. 208-210, 5; общий выход 20%.

Таким же образом, используя этил-, пропил-, бутилтиометилхлорид, метилтиоэтил-, метилтиопропил-, метилтиобутил, этилтиоэтил или этилтиопропилхлорид, получают 1,2-диамино-4-алкилтиоалкилтиобензол и 5(6) -алкилтиоалкилтио-2-к арбометоксиаминобензимидазол, включая 5 (6) -метилтиоэтилтио, т.пл. 209 С (разл.), и 5 (6)—

-этилтиоэтилтио-2-карбометоксиаминобензимидазол, т. пл. 197 С (разл. ) ..

В результате взаимодействи я 1, 2-диамино-4-алкилтиоалкилтиобен эолов с 1,3-бис-(этоксикарбонил) —, 1,2-бис- (пропоксикарбонил) — или 1, 3— бис- (бутоксикарбонил) -S-метилизо— тиомочевиной получают 5 (6) -алкилтиоалкилтио-2-кар бал ко к сиамино бен зимидазол, где R — этил, пропил или бутил.

Пример 18. 6 г 1-ацетамидо-4-окси-2-нитробен зола смешивают с

200 мл ацетона, содержащего 25 r карбоната калия и 6 мл хлорметилметилсульфида, нагревают 1 ч с обратным холодильником и фильтруют. Ацетон удаляют и получают 1-ацетамидо-4-метилтиометокси-2-нитрсбензол в виде смоли стого продукта, который очищают колоночной хроматографией.

727143,20

5,7 г 1-ацетамидо-4-метилтиоме-.îêñè-2-нитробензола добавляют к смеси 12 мл 5 н ° гидроокиси натрия и 60 мл метанола, нагревают 15 мин на паровой бане, выливают в 500 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом.

Эк ст р акт высуши вают над сульфатом натрия, упари вают, получают 1-амино-4-метилтиометокси-2-нитробензол в виде смолистого продукта, который растворяют в смеси 5 мл уксусной 10 кислоты и 95 мл метанола, добавляют

8 г порошкообразного железа и нагревают 2 ч с обратным холодильником. Метанол и уксусную кислоту отгоняют, остаток экстрагируют 200 мл горячего тетрагидрофурана (ТГФ), фильтруют, упари вают и получают 1, 2-диамино-4-метилтиометоксибензол в виде смолистого продукта, который очищают колоночной хроматографией.

4,1 г 1,2-диамино-4-метилтиометоксибензола, 5 г 1,3-бис-(метоксикарбонил) -S-метилтиомочевины и 1 г уксусной кислоты растворяют. в 50 мл этанола и 50 мл воды, нагревают с обратным холодильником в течение 25

3 ч, охлаждают и 5 (6) -метилтиометокси-2-карбометоксиаминобен зимидазол отфильтровывают и промывают метанолом. Можно . перекрист алли зовыват ь продукт из смеси метанол- хлороформ,, ЗО т.пл. 215-217 С (разл.) .

Таким же образом, используя хлорэтил-, хлорпропил-, хлорбутилметилсульфид, хлорметилэтил-, хлорметилпропил- или хлорметилбутилсульфид, получают 1,2-диамино-4-алкилтиоалкоксибензол и 5(6)-алкилтиоалкокси-2-карбометоксиаминобензимидазол, включая 5(б) -метилтиоэтокси-2-карбометоксиаминобензимидазол, т. пл. 214217 С (разл.) . 40

В результате взаимодействия 1,,2-диамино-4-алкилтиоалкоксибензола с

1, 3-бис-этоксикарбонил) —, 1, 3-бис— (пропокси кар бонил) - или 1, 3-би с— (бут окси кар бонил) -S-метилизотиомочевиной получают 5 (6) -алкилтиоалкокси-2-карбалкоксиаминобензимидазол, где

R — этил, пропил или бутил, Пример 19. 1-Ацетамидо-4-окси-2-нитробензол обрабатывают хлорметил-, хлорэтил-, хлорпро пил-, хлорбутилметиловым эфиром, хлорметилэтиловым, хлорметилпропиловым, хлорметилбутиловым, хлорэтилэтиловым и хлорэтилпропиловым эфиром, получают

5 (6) -алкоксиалкокси-2-карбалкоксиаминобензимидазол, включая 5 (6) -метоксиметокси-2-карбалкоксиаминои 5 (б) - (2-этоксиэтокси) -2-карбометоксиаминобензимидазол, т. пл, 206208 С (разл. ) . 60 Пример 20. 2,4 г 100%-ного гндрида натрия растворяют в 120 мл

2-метоксиэтанола, добавляют 12 r

2-нитро-5-хлоранилина, нагревают обратным холодильником в течение Я

4 ч, охлаждают и смеши вают с водой .

Полученный 2-нитро-5 — (2-метоксиэтокси) -анилин отфильтровывают.

11 г 2-нитро-5 — (2-метоксиэтокси)—

-анили на, 220 мл метанола, 4 60 мл воды, 40 г карбоната натрия и 60 r бисульфита натрия нагревают 15 мин с обратным холодильником, упаривают, р аз бавл яют водой и э кстра гируют хлороформом. После упаривания получают

1, 2-диамлно-4 — (2-метоксиэтокси)—

-бен зол в виде маслянистого продукта почти абсолютно чистого, при годного дл я по следующе го си нт е з а.

Смесь 1,8 г 1, 2-диамино-4 — (2-метоксиэтокси) -бензола, 2, 2 r1,,3-бис— (метоксикарбонил) -S-метилизотиомочевины, 0,8 мл уксусной кислоты в

20 мл этанола и 20 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение

4 ч, охлаждают, фильтруют и полу чают

5 (6) — (2-метоксиэтокси) -2-карбометоксиаминобензимидазол, который можно перекристаллизовать из смеси метанолхлороформ,. т. пл. 213 — 215О С, Пример 21. 5 r 2-нитро-5-хлоранилина и 7, 5 г моногидрата сульфида натрия в 25 мл этанола и

25 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, разбавляют водой до объема 150 мл, фильтруют, фильтрат обрабатывают 2, 5 мл уксусной ки слоты 2-нитро-5-мер каптоанилин отфильтровывают.

Раствор 3, 4 r 2-нитро-5-меркаптоанилина в 20 мл ДМфА обрабатывают

0,5 г 100%-ного гидрида натрия, добавляют 2, 2 г хлорметилэтилового эфира, выдерживают 30 мин при 2025ОС, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. После удаления хлороформа получают 2-нитро-5— — (этоксиметилтио) -анилин в виде маслянистого продукта.

Полученный маслянистый продукт обрабатывают в течение 15 мин в кипящей смеси 50 мя метанола, 50 мя воды, 12 г карбоната натрия и 12 r би сульфита натри я, упари вают, раз— бавляют водой и экстрагируют хлороформом. После упаривания экстракта получают 1, 2-диамино-4-этоксиметилтиобензол в виде маслянистого продукта.

2,6 г маслянистого продукта, 2,6 r l, 3-бис- (метоксикарбонил) -S-метили зотиомочевины и 1 мл уксусной кислоты обрабатывают 40 мл кипящего с обратным холодильником

50Ъ-ного водного раствора этанола в течение 4 ч, охлаждают, фильтруют и получают 5 (6) -это ксиметилтио-2-карбометоксиаминобензимидазол, который можно перекристаллизовать из смеси о метанол-хлороформ, т. пл. 199-201 С.

0,84 r 5 (б) -этоксиметилтио-2-карбометоксиаминобензимидазола раст вор яют в смеси 50 мл.хлороформа и 10 мл

17

18

727143

25

40

55

65 уксусной кислоты, обрабатывают при (-30) †(-20 C) раствором 0,62 г и-хлорнадбензойной кислоты в 15 мл хлороформа, медленно нагревают до комнатной температуры. Спустя 15 мин растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают разбавленным раствором бикарбоната калия, Сырой 5 (6)-этоксиметилсульфинил-2 — кар бометоксиаминобензимидазол отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ме— танол-хлороформ, т. пл. 200 С (разл. ) .

Пример 22. Раствор 2,37 r

1-ацетамидо-2-нитро-4-тиоцианатобензола в 10 мл ДМФА обрабатывают в атмосфере азота при 20-ЗООС 0,,38 г боргидрида натрия, спустя 1 ч добавляют 1,61 мл хлорметилметилового эфира при 20-30 С, спустя еще 3 ч разбавляют водой и фильтруют. Сырой

1-ацет амидо-2-нитро-4-метоксиметилтио бе н зол пере кри ст алли з овыв ают и з циклогексан а.

1,4 r 1-ацетамидо-2-нитро-4-метоксиметилтиобен зола обрабатывают в 6 мл метанола 3 мл 5 н. гидроокиси натрия и нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин, растворитель удаляют в вакууме, остаток разбавляют водой и выделяют 2-нитро-4-метоксиметиоанилин в виде красноватых кристаллов °

1,4 г полученного соединения обрабатывают в кипящей с 6братным холодильником смеси 80 мл метанола и

20 мл воды, 1,4 г порошкообразного железа и 0,7 r сульфата железа. Через 2 ч добавляют еще 1,4 г порошкообраэного железа. Спустя еще 1-2 ч фил ьтруют, фильтр ат уп ари вают в вакууме и 1, 2-диамино-4-метоксиметилтиобензол перекрист алли зовывают иэ циклогексана.

1,7 г 1,2-диамино-4-метоксиметилтиобензола обрабатывают в 50 мл кипящего с обратным холодильником

50%-ного водного раствора зтанола

2, О г 1, 3-бис- (метоксикарбонил) -S-иетилиэотиомочевины и 0,7 мл уксусной кислоты в течение 4 ч, охлаждают и отфильтровывают 5 (6) -метоксиметилтио-2-кар бометоксиаминобензимидаэол, который можно перекристаллизовать из смеси метанол-хлоро.форм, т. пл. 200-201, 5 С (разл. ) .

0,53 г полученного вещества растворяют в смеси 50 мл хлороформа и

50 мл уксусной кислоты при -15 С, добавляют раствор 0,41 г м-хлорнадбензойной кислоты в 10 мл хлороформа при (-15) — (-10) С и нагревают до

20-25 С. После 10 ч выдержки при

20-25 С растворитель удаляют. в вакууме, остаток тщательно обрабатывают разбавленным раствором бикарбоната натрия (рН 7), от фильтровывак т и перекристаллизовывают иэ смеси метанол лороформ, получая 5 (6) -метоксиметилсульфинил-2-карбометоксиаминобензимидазол, т. пл. ) 300 С.

Масс-спектр: m/е 28 3 (М ), основной пик 45

Пример 23. Смесь 4 r 4-окси-6-нитроацет амид, 1 7 г кар бои ат а калия и 4 r в хлорметилметилового эфира в 50 мл ацетона в атмосфере азота нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Горячую смесь разбавляют 200 мл горячего ацетона и фильтруют. Фильтрат упаривают и получают 2-нитры-5-метоксиметоксиацетанилид в виде красного маслянистого продукт а.

4, 5 г 2-нитро-4-метоксиметоксиацетанилида нагревают 30 мин с 10 мл

5 н. гидроокиси натрия и 60 мл мет анола, охлаждают, раз бавляют водой и отфильтровывают 2-нитро-4-метоксиметоксианилин.

3, 5 г 2-нитро-4-метоксиметоксианилина в присутствии 1 r 5Ъ-ного палладия на древесном угле и 120 мл метанола восстанавливают водородом цо полно го прекращения поглощен и я последнего, фильтруют, упаривают рильтрат и получают 1, 2-диамино-4—

-метоксиметоксибензол.

3, О г 1, 2-диамино-4-метоксиметоксибензола в 15 мл этанола,15 мл воды и 0,5 мл уксусной кислоты обрабатывают 3,0 r 1,3-бис-(метоксикарбонил) -S ìåòèëèçoòèoìo÷åâèíû при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают, фильтруют и перекристаллизовывают ос адо к, из смеси мет анол-хлороформ, получая 5 (6) -метоксиметокси-2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. 216218 С (разл.).

II р и м е р 24. 6 г 4-окси-6-нитроацетанилида, 25 г карбоната калия, 5 г хлорметилсульфида в 200 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере азота. Горячую смесь разбавляют 300 мл горячего ацетона и фильтруют. Фильтрат упаривают, маслянистый остаток пропускают через колонку, заполненную силикагелем, элюируют хлороформом и получают чистый 2-нитро-4-метилтиометоксиацетанилид.

5, 7 r 2-нитро-4-метилтиометоксиацетанилида обрабатывают 12 мл 5 н. гидроокиси натрия и 60 мл метанола, нагревают 30 мин, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая

2-нитро-4-метилтиометоксианилин.

4,5 г 2-нитро-4-метилтиометоксианилина в 95 мл метанола и 5 мл уксусной кислоты обрабатывают 3 г порошкообразного железа, нагревают

4 ч с обратным х6лодильником. Горячий раствор фильтруют, фильтрат упаривают, обрабатывают остаток горячим ТГФ, фильтруют, упаривают и

727143

20 получают 1,2-диамино-4-метилтиометоксибензол.

3,9 г 1,2-диамино-4-метилтиометоксибензола в 25 мл этанола> 25 мл воды и 0,6 мл уксусной кислоты обрабатывают 5, 0 г 1, 3-бис- (метоксикарбонил ) -$-метили зотиомочев ины при нагревании с обратным холодильником 4 ч, охлаждают, фильтруют и перекристаллизовывают осадок из ТГФ, получая

5 (6) -метилтиометокси-2-карбометокси.о IQ амннобензимидазол, т. пл, 216-21 7 C (разл.) .

Пример 25. 2,5 r 4-окси-6-нитроацетанилида, 2, 1 г 2-бромэтилэтилового эфира и 3,6 г карбоната калия в 25 мл ДМФА нагревают до ) 5

110 С в атмосфере азота в течение

16 ч, охлаждают, разбавляют водой и

4- (2-этоксиэтокси) -2-нитроацетанилид отфильтровывают.

2, 3 r 4- (2-этоксиэтокси) -2-нитро- 20 ацетанилида нагревают 30 мич с 5 мл.

5 н. гидроокиси натрия и 30 мл метанола, охлаждают, раз бавляют водой и

4- (2-этоксиэтокси) -2-нитроанилин отфильтровывают. 25

1,8 г 4- (2-этоксиэтокси) -2-нитроанилина в присутствии 5%-ного палладия на древесном угле и 200 мл метанола восстанавливают водородом,цо прекращения поглощения последнего, фильтруют и 1, 2-диамино-4- (2 "этоксиэтокси} -бензол получают путем упаривания фильтрата.

1,6 г 1,2-днамино-4-(2-этоксиэтокси) -бензола в 12 мл этанола> 12 мл воды и О, 3 мл уксусной кислоты обрабатывают 2 г 1, 3-бис- (метоксикарбонил} -S-метилизотиомочевины при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают, фильтруют „осадок перекристаллиэовывают из смеси 40 метанол-хлороформ и получают 5 (6) — (2-этоксиэтокси) -2-карбометоксиаминобенэимидазол, т.пл. 206-208 С (разл.); выход 65%.

Подобным образом, используя 2- 45

-бромэтилфениловый эфир, получают

5(6) †(2-феноксиэтокси)-2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. 221-223ОС (разл.); выход 504.

Пример 26. 6 г 1-амино-2-нитро-4-тиоцианатобенэола в 20 мл

ДМФА обрабатывают в атмосфере азота

1,17 r боргиуфида натрия в 10 мл

ДМФА при температуре не выше 30 С, перемешивают 1 ч при 15-20 С,обраба" тывают 5 г 2-бромэтилэтилового эфира при (-20)-(-25) С, нагревают до 100 С в течение 2 ч, охлаждают и разбавляют водой. Экстрагируют хлороформом, высушивают экстракт над сульфатом натрия, упаривают .и получают Щ

1-амино-2-нитро-4- (2-этоксиэтилтио)—

-бензол.

6, 4 г 1-амино-2-нитро-4- (2-этоксиэтилтио) -бензола в 100 мл метанола и 50 мл воды обрабатывают 16 мл 65 дитионата натрия и 14 r карбоната натрия при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин, метанол отгоняют, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают над сульфатом натрия, упаривают и получают 1,2-диамино-4 †(2-этокснэтилтио)—

-бензол.

4, 8 г 1, 2-диамино-4 — (2-этоксиэтилтио) -бензола в 25 мл зтанола, 25 мл воды и 1 мл уксусной кислоты обрабатывают 7,5 г 1,3-бис-(метоксикарбонил} -S-Måòèëèçoòèoìî÷åâèíû при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают, фильтруют и перекристаллизовывают осадок из смеси метанол-хлороформ, получая

5 (6) — (2-зтоксиэтилтио) -2-карбометоксиаминобензимидазол, т. пл. 185-188 С (разл. } .

Используя 2-бромэтилметиловый эфир, аналогично получа>ат 5 (6) — (2-метоксиэтилтио) -2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. 181 С (разл,) .

Пример 27,. 4,4 г 1-амино-2-нитро-4-тиоцианатобен зола в 10 MJI

ДМФА обрабатывают в атмосфере азота

0,85 г боргидрида натрия в 10 мл

ДМФА при температуре не выше 30 С, перемешивают при 15-20 С в течение

1 ч, обрабатывают 5 г 1,1,1-трифтор-2 — бромзтана при 20-25 С, нагревают до 100 С в течение 3 ч, охлаждают и разбавляют водой. Экстрагируют хлороформом, экстракт высушивают над сульфатом натрия, упаривают и получают 2-нитро-4 — (2,.2, 2-трифторэтилтио) -анилин.

4, 2 г 2-нитро-4 — (2, 2, 2-трифторэтилтио) -анилина в 60 мл метанола и

12 мл водь1 обрабатывают 1,25 г сульфата железа и 3,3 г порошкообразного железа при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, добавляют i 25 г сульфата железа и 3,3 r порошкообразного железа, нагревают еще 4 ч, переносят в 600 мл горячего

ТГФ и фильтруют. Ыз фильтрата после упаривания получают 1,2-диамино-4†(2,2,2-трифторэтилтио)-бензол.

3,4 г 1, 2-диамино-4- (2, 2, 2-трифторэтилтио) -бензола в 17 мл этанола, 17 мл воды и 1 мл уксусной кислоты обрабатывают 3, 5 r 1, 3-бис— (метоксикарбонил) -S-метилизотиомочевины при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают, фильтруют и полученный продукт перекристаллиэовывают из смеси метанол-хлороформ, получая 5(6) †(2,7., 2-трифторэтилтио) -2-карбометоксиаминобензимидаэол. 1,2 г 5(6) †(2,2,2-трифторэтилтио) -2-карбометоксиаминобенэимидазола в 480 мл хлороформа, 120 мл метанола и 2 .1л уксусной кислоты обрабатывают О, 75 г 85%-ной м-хлорнаДбен 3 ОЙНОЙ ки слОты при 0 С, i)етзе

МЕШИ НаЮТ i т, Э 1«траГИру{ОТ г{ а "Ьт)т)ЕНным растнором бикарбоната натрия и

ВОДОЙ Хлор оформный слой Высуши на{ОТ над сульфатом натри я и упагри на!От, остаток перекрис:-.аллиэовынают иэ метанола и получают 5 (6) -- (?, 2, 2-три-. фтОрэтилсульфинил) -2-карбсметоксиа) 1нобензимида зол т т. пл, 300

Масс-спектр: m,,?е 32i т<М+1,- о=нонной IIH K 20 6 Анатто x!I

Пример 28. 1,8 г 5(6) — 2-(2-этоксиэтилтио: -2-карбомето1<с-{акккобензимидазола v, 200 мл хлор-.;..- рма и

1 мл уксускОЙ ки< ЛОТЫ Обрабаты .с гт

1, 55 г 30 а-ной и:-.д- ксусной к-.,<с. о- I в растворе уксусной кислоты при 5 "<.:, перемешинают 1 ч и упаривают ., с}статОК СМЕШИВа)ОТ С ЭФИРОМ, Т ВЕР ) тй ГРОдукт от<рильтровынают и после пэг) екри ст алли з ации и з сме си мет анол— хлороформ получают 5 (6) -2- (2-"-T-îKñèэтил сульфинил) -2-карбометокснаминобензимидаэол, т. пл. 167-170" С (разл.); ныход 603.

Аналогично иэ 5 (б) -2- (2-метоксиэтилтио) -2-каРбометокстиаминобен -.Hìêдазола получают 5 { 6 } — 2- (2-меток сиэтилсульфинил) -2-карбометоксиамннобензимидаэол, т. пл. 197-200 С (разл. ); выход 70 Ъ .

Пример 29. 5 г 1-аттино-2—

-нитро-4-тиоци ан ато бен эола в 20 мл

ЛМФА нагревают н атмосфере a=-ота с

О, 97 г бор гидрида ..:атрия в 20 мл

ЛИФА при температуре не выше 30 С, с перемешивают при i 5-20 (в те гение

l ч, обрабатывают .б г 1-йод- 2, 2 т 3. 3-тетрафторпропана, нагревают до о

100 С в течение 4 ч, охлаждают и раз бавляют водой . Эк стра ггируют хлороформом„экстракт упаривают, остающийся маслянистый красный гродукт пропускают через колонку, заполненную силика.гелем и получают 2-нитро-4— — (2, 2, 3, 3-тетра{})торпропгглтио} — а.-т-.-.— лин.

4 г ?-ти i 00-4 — (2, 2. 3- тетрафторпропилти о) -анили на обрабатывают

24 г двухлористого олова в 25 мл концентрированной coJIJIHGII перемешивают 30 мин, под){ела< ивают гидрооки сью аммони я и экстр агируют хлороформом. Экстракт фильтруют, высушивают над сульфатом натрия, упаривают и получают 1,2-диамино-4 — (2, 2, 3,3-тетрафторг-:ропилтио) -бенэол„

3, 5 г }, 2-диамино-4 — (2, 2, 3,3-тетрафторпропилтио) -бензола н 20 мл этанола, 20 мл нод.1 H 0,8 мл уксусной кислоты обрабатывают 4,5 г 1,3-бис-(метоксикарбонил) -S ìåòèëèçoтиомоченины при нагревании с обратньт< холодильником и течение 4 амико-2-нитро-5-фенилтиол метанола и 30 л воды

8, 0 Kj. ДитиОната. Натрия бсната натрия в атмосфенагревании с Обратным м в течение 2 ч, метаСМЕ Cb О Утт ажДВIОТ И Э KCT к.Ота B 60

: 0 1<Г карр

:=:с .а и} и

С <):„.! Зт Ь НI{ Кс

;. т <; -, -< Н с.{О "{

i.:. pi. K" !ii:= : иле нхлоои дом, э i

=), ----Р.!I:- . НЫСУШ<11ВС)ОТ .-аД СУЛЬфатОМ ., "-г,; -., т.){арина{о: и пот:у ают 1, 2—.Д1. а. .:.Вино-4- фенилтиобенэо!! .

3, 2 -., KI" 11, 2.-диамино-4-фенилтио{{е:: Q!IB !3 45 л =тBHoH!а„4 ) л ВОДЫ

)-: 2 .т укс)-cHoi кислоты Обрабатывают .:;. 3 кг 1, "- — бис- (1.етО.<сикарбОнил} -S"-i {Е:Ij.<ИЭО ) С: IOjIPBIIHb! Птэи НадрЕНаНИИ сбратньз{ холодильниKnjw в течение

-т. Охла.::, {а;ОT и 5 (6) -фенилтио-2--кар бсметс::<снами:-{ о бене-.т млда зол QT—

- =,;. -- р с вын аю" .

3< 26 кг 5 (б) -фенилтио-2-карбок{ет! )K

30; .".-1ой нацу!;c" cío!1 кислоты в растно<эе к;, свой к=:слоты, пер .:-{ешинают

1 ч.. разбав .;-..:От 30 л вод=1 и 5 (6) -фел .;:-1)Т, ).; )-,1,.(i

")} - 2-карбот{етокс1{а{г. Нобенэтимиг)астворенного н 10 гл y" Kcóc"

) . ::. слоты, Обрабать1на)От —.. ри 20 С

=Оь-ной наду:-.с"снс<й к:.слогы в

У1 . i,"!-{OЙ 1 Hi j(! ъ,.т-т.-. i! т){аз! двттцют 1 <} ivy ) т <1

Ф:-1ЛЬТР;; .О.Г т TBCP !é Г{РОД)

-. л-< .::HH, .::,i --?-карбометоксиамнно-{,и

) 5 .;.—, — -.—. -.::.:;.--:р: -I,/å 276 (М . . оснон0: О :,:М .-; я я 1 — 1 )О тт,-" .- ;=,- тафтор.::опан ° т

ЭС} -., ---:.--:;ОЙ;-;--,.-СЛОТЬ1 1) 10 Г ГгарОШКЭОб2. „, . 3-1!PHта<})торпт{эопклтио)— —,—:-,.:золта. 5 г 1< 3:-бис- (мс г..)ксикарбо=.-Н,л) —.S мети-.—:. o I.,o„!o=(ен: ны 30 мл — — а;тола, 3!! -, —. Воды H .. 1,(т{ уксусной .гас,тд-,-,-„- тто:--.т-; —. цт:: (6) -- { 2, 2, 3, .,. 3-и ..Нтафторпроггнтттцо) — H (6) -(2, 2, 3, — P .-,)-,-, -,-., .-{т-; л тп„г СУ<Л 1 фи д И )I >

-.; а{- =.::;.{ет :с11ами{ —;обенэимидазол<

::;1: к 69.

< .. 1 д

I / —. .:,и I",ОQ — ) "-х) cр ОеH зол а и l < - к 1 т:.=1: .-:ата ка..—.н.{ н 25 л г(м)ц)А Обраба,;: —: -;-{От 4, 0 г тиофено-jà в атмосФере а; пере) геш1 . васют ч, Охлаждают

:- -;-1 т 140 л л=*.т{ят-{О1- ",ОЛ.=1 . -; г. э;-ЭОТ 1 ч .,- I -ами . 0-2; — =)С 1-- =, —, --, П О 0 Е Н Э С,: 1 О т {{) И;,-т ЬТ О О НЫ4!

727143 нилсульфинил-2-карбометоксиаминобензимидазол, т . пл . 25 3 С (разл .), отфильтровывают.

Пример 32. 5 г 1-амнно-2-нитро-4-тиоцианатобензола в 15 мл

ДМФА обрабатывают в атмосфере азота

О, 97 г боргидрида натрия в 10 мл

ДМФА при температуре не выше 30 С, перемешивают 1 ч при 15-20 С, обрабатывают 4, 5 г 3-пропионитрила при

20-25 С нагревают до 100ОС в течеI (0 ние 3 ч, охлаждают и разбавляют soдой. Экстрагируют хлороформом, высушивают экстракт над сульфатом натрия, упаривают и получают 1-амино.

-2-нитро-4 — (2-цианоэтилтио) -бензол.

2, 3 г 1-амино-2-нитро-4- (2-цианоэтилтио) -бензола в 30 мл метанола и 6 мл воды обрабатывают 2,5 г сульфата железа и 3, 3 r порошкообразного железа при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч () добавляют 1,5 r сульфата железа и

3,3 r порошкообразного железа и нагревают 4 ч. Смесь добавляют к 600 мя горячего ТГФ и фильтруют. 1,1-Диамино-4-(2-цианоэтилтио) -бензол полу- 25 чают после упаривания фильтрата.

1,9 r полученного соединения в 10 мл воды и 1 мл уксусной кислоты обрабатывают 2, 1 .r 1, 3-бис- (метоксикар бонил) -S-метилизотиомочевины при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают, фильтруют и перекристаллизовывают осадок иэ смеси метанол-хлороформ, получая

5 (б) — (2-цианоэтилтио) -2-карбометоксиаминобенэимидазол.

1, 2 r 5 (6) — (2-цианоэтилтио) -2-карбометоксиаминобензимидазола в

400 мл хлороформа, 10 мл метанола и

2 мл уксусной кислоты обрабатывают

0 85 r 85%-ной м-хлорнадбензойной 40

F о кислоты при 0 С, перемешивают 1 ч, экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Хлороформный слой высушивают над сульфат ом н атри я, у и ар и вают, ост ат ок перекристаллизовывают из метанола и получают 5 (б) — (2-цианоэтилсульфинил) -2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. 227-228 С (разл.).

Пример 33. 4,4 г 1-амино-2-нитро-4-тиоцианатобензола в

10 мл ДМФА обрабатывают в атмосфере азота 0,85 r боргидрида натрия в

10 мл gNgA при температуре не выше

30 С, перемешивают при 15-20 С в течение 1 ч, обрабатывают 5 r хлорацетонитрила при 20-25 С, выдерживают в течение ночи пои комнатной TBMпературе и смеьывают с водой. После фильтрации и перекристаллизации иэ метанола получают 1-амино-2-нитро-4- 40

-цианометилтиобензол.

4, 1 r 1-амино-2-нитро-4-цианометилтиобензола в 60 мл метанола и 12 мл воды обрабатывают 1, 25 r сульфата железа и 3, 3 г порошкообразного железа при нагревании с обратным холодильником. Через 2 ч добавляют 1, 25 r сульфата железа и 3,3 г порошкообразного железа и нагревают еще 4 ч. Смесь переносят в 60 мл гор яче го ТГФ и фил ьтруют .

После упаривани я фильтрата получают

1, 2-диамино-4-цианометилбензол.

2, 4 г 1, 2-диамино-4-цианометилтиобензола в 17 мл этанола, 17 мл воды и 1 мл уксусной кислоты обрабатывают 3, 5 г 1, 3-бис- (метоксикарбонил) -S-метилизотиомочевины при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают, фильтруют, перекристаллизовывают осадок и з смеси метанол-хлороформ и получают 5 (6) -цианометилтио-2-карбометоксиаминобензимидазол.

1, 2 г 5(6) -цианометилтио-2-карбометоксиаминобензимидазола в 480 мл хлороформа, 120 мл метанола и 2 мл уксусной кислоты обрабатывают 0,75 г

85Ъ-ной м-хлорнадбензойной кислоты при О С, перемешивают 1 ч, экстраГируют н асыще н ным р а ств ором би карбоната натрия и водой. Хлороформный слой высушивают над сульфатом натрия, упаривают, после перекристаллизации остатка из метанола получают 5(6)—

-цианометилсульфинил-2-карбометоксио аминобензимидазол, т. пл. > 325 С.

Масс-спектр: m/е 278 (М ); основной пик 206, Пример 34. Смесь 5 r 2-нитро-5-хлоранилина и 7, 5 r моногидрата сульфида натрия в 25 мл этанола и

25 мл воды нагревают 1 ч с обратным холодильником, разбавляют водой до объема 150 мл и отфильтровывают небольшое количество нерастворимых . примесей. Фильтрат обрабатывают

2,5 мл уксусной кислоты и отфильтровывают 2-нитро-5-меркаптоанилин, Раствор 3,4 г 2-нитро-5-меркапто-анилина в 20 мл ДМФА обрабатывают

0,5 г 100Ъ-ного гидрида натрия, добавляют 2,2 r хлорметилтиоцианата, выдерживают 30 мин при 20-25 С, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. После удаления хлороформа выделяют 1-амино-2-нитро-5- (тиоцианатометилтио) -бензОл.

1-Амино-2-нитро-5-(тиоцианатометилтио) -бензол обрабатывают в течение

15 мин кипящей смесью 50 мл метанола, 50 мл воды, 12 г карбоната натрия и 12 г бисульфита натрия, упаривают,. разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. После удаления хлороформа получают 1,2-диамино-4-. (тиоцианатометилтио) -бензол.

Смесь 2,6 r полученного соединения, 2,6 r 1,3-бис-(метоксикарбонил) -S-метилизотиомочевины и 1 мл уксусной кислоты обрабатывают 40 мл кипящего с обратным холодильником водного раствора этанола в течение охлаждают, фильтруют и полу25

26

727143

5 (О

"-goo,„

20 800C — N=C — 1(И СООК

SR

2S

3S

50

60

65 чают 5 (6) -тиоцианатометилтио-2- кар бомет о к си ами но бе н зими даз ол, который можно перекристаллизовать из смеси метанол-хлороформ.

0,84 г 5(б) -тиоцианатометилтио-2-кар бометоксиами нобензимидазола растворяют в смеси 50 мл хлороформа и 10 мл уксусной кислоты, обрабатывают при (-30) — (-20) C раствором

О, 62 г м-хлорнадбенэойной кислоты в 15 мл хлороформа,. дают Медленно нагреться до комнатной температуры, через 15 мин упаривают в вакууме, остаток обрабатывают разбавленным раствором бикарбоната калия и полученный 5 (6) -тиоцианатометилсульфинил-2-кар бомет ок си ами но бе н зи ми да зол отфильтровывают и ерекристаллизовывают иэ смеси метанол-хлороформ.

Аналогично получают

5(б) -этилсульфинилэтилтио-, т. пл. 190 С (разл), 5 (6) -метилсульфонилэтокси-, т. пл. 225-226 С (разл. ), 5 (6) -метилтиоэтилсульфинил-, т. пл. 172 С (разл. ), 5 (6) -этилсульфинилэтилсульфинил-, т.пл. 169ОС (разл.), 5 (б) -фенилтиоэтилтио-,. т.пл. 210-210 С, 5 (б) -фенилсульфинилэтилтио-, т пл 186-188оС, 5 (6) -проп-2-ен-1-илокси-, т.пл. 217 С (разл.), 5 (б ) -З-феноксипропилтио, т.пл. 196 С (разл. ), 5 (6) -3-фенок сипропилсульфинил, т. пл. 189 С (разл. ), смесь 5 (6) -п-хлорфенилтиометилсульфинил- и

5 (б ) -п-хлорфенилсульфинилметилтио-, т. пл. 174 С (разл. ), 5 (6) -феноксибутилтио-, т. пл. 189—

191 С (разл. ), 5 (б ) — (2-фенилсульфинилэтокси), т.пл. 230 С (разл.), и 5 (6) — (2-фенилтиоэтокси) -карбометоксиаминобензимидазол, т. пл. 210" C (разл.) .

Формула изобретения

Способ получения производных 2-карбалкоксиаминобензимидазола общей формулы

Н к

К1 Q С вЂ” М-СОО R ъ

И

2 где R — алкил С -С., R4 — SOR 80 В

Ч SR, 0Н илй K(CH )q MR4 где каждый из М И М вЂ” О, S, S0 или SO»

R4 — ал кил С вЂ”.С4 или фенил, причем оба могут быть замещены галогенами, метилами или метоксигруппами; n—

1-4; R — алкил С1-С6, возможно за2 мещенный галогеном или цианогруп-.. пой, циклоалкил С -С, алкенил С -С6 или алкинил С -С > бензил, нафтил или фенил, возможно замещенный алкилом С< -С.(. алкоксигруппой C -C или

? В галогеном; R -алкенил С3-С«возможно замещенный галогеном,, алкинил

C>-Cb, бензил или фенэтил, возможно замещенный галогеном, алкилом С -С,(. или алкоксигруппой С -С,, причем

R находится в положении 5(б), или их солей, отличающийся тем, что проводят реакцию 1,2-диаминобензола общей формулы. где R — как указано выше, с 1,3-бисвЂ(алкоксикарбонил) -S-алкилизомочевиной общей формулы где R — как указано выше, при кипячении реакционной смеси, с выделением полученного соединения формулы I или с последующим окислением соединения формулы I где R — SR или М ( (CH )nMR, М и М" имеют вышеуказанные значения и по меньшей мере один из Ми М вЂ” S или SO; R R

2. и п определены выше, . окисляют до соответствующего сульфинильногo или сульфонильного соединения формулы I, где R SOR, SOyR или М (СЩ MR где по меньшей мере один из М или М

S0 или SO, и R R R — как указано

2 выше, и его выделением в свободном виде или в виде соли.

Конвенционный приоритет по приз- . накам

29. 12.72 нри R — алкин С вЂ” C4, В SOR БОЕВ, SCN SRI OR или

М (СН2) NR где каждый иэ M и М вЂ” 0 или S;. R — алкил C -C, возможно замещенный галогеном, метилом или меток сигруппой; п — 1 — 4; R — алкил

С -Сб, возможно замещенный галогеном или цианогруппой; циклоалкил С -С7 алкенил С вЂ” С или алкинил C3-Cb бензил, нафтил или фенил,(возможно замещенный алкилом С(-С или галогеном; R — алкенил С -Сб, возможно

3 замещенный галогеном, алкинил С. -С бензил или фенэтил, возможно замещенный га огеном. алкилом С4-СФ или алкоксигруппой С(-С4., причем R находится в положении 5 (6) .

21.11.73 при R-алкил С -C, R

М (СН )П MR+, где каждый из М и M—

0 или S SO или SO>, R — фенил, возможно замещенный галогеном, ме-. тилом или метоксигруппой; причем в том случае, когда R -алкил, возможно замещенный галогеном, метилом или метоксигруппой, по меньшей мере один из М и М1 — S0 или S, тогда как другой — 0 или S SO H SO, и

727143

Составитель Г. Жукова

Техред М.Келемещ. Корректор В. Синицкая

Редактор. Т. Шарганова

Заказ 686/45

Тираа 495 Подписное

11ИИИПИ I oñóäàðñòâåííorî комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Укгород, ул. Проектная,4

1-4, причем R находится в положении 5 (6) .

Источники информации, тюнятые во внимание при экспертизе

1. Патент CUIA В 2933504, кл. 260-309, 2у опублик. 1960.

2. Эльдерфилд P. Гетероциклические соединения. М., И.Л., 1961, с. 217.