Способ получения конденсированных производных пиримидина или их солей

 

Союз Советскид

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 223.278 (21) 2700651/23-04 (1) М Нл*

С 07 0 471/04//

А 61 К 31/505 (23) Поиоритет - (32) 29. 12. 77 (31) СС-1791 (33) ВНР

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 2Х08816юллетень Й9 31

Дата опубликования описания 23.0881 (53) УДН 547.859. .1.07 (088.8) Иностранцы

Иштван Хермец, Золтан Иесарош, Тибор фрайнкнг.,:

Лелле Вашвари и Агнеш Хорват (ВНР)

1

Иностранная фирма

"Хиноин Дьедьаер еш Ведьесети ТермЦкек Дьяр PT----(ВНР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) CIIOCOB ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ НИРИМИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

20

Изобретение относится к синтезу новых производных конденсированных пиримидинов, которые могут найти применение в медицине. 5

Известен способ замещения амино" группы на гидроксил путем кислотного гидролиэа аминогрупп (1).

Цель изобретения — способ получения новых биологически активных сое- 10 динений.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения конденсированных производных пиримидина общей формулы

15 где R — водород или алканоильная группа с 1-4 атомами углеро-25 да, R — алкильная группа с 1-4 ато( мами углерода;

R2 карбокси С(С4 алкоксикар бонил или их солей. 30

Способ заключается в том, что соединение формулы а где R и R< имеют указанные значения, Rb — водород или фенил," йь — водород или фенил, гидролизуют в воде или содержащем во ду спирте в присутствии минеральной кислоты при 0-250 С. о

Полученные соединения выделяют или подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом преимущественно ацилхлоридом или ангидридом кислоты и целевые продукты выделяют или переводят в соль °

В качестве минеральных кислот можно испольэовать соляную кислоту,бромистый водород, серную, фосфорную, уксусную, муравьиную или др. органические кислоты. В качестве ацилирующих средств можно применять галоидангидриды кислот, ангидриды кислот, кислоты или известные из химии пептидов .реагенйй (например, активные

858567 сложные эфиры или смешанные ангидриды кислот), В качестве галоидангидридов используют преимущественно хлорангидриды или бромангидриды кислот.

В случае Образования сложного эфира с помощью галоидангидрида кислоты реакцию проводят преимущественно в среде инертного органического растворителя в присутствии акцептора кислоты. В качестве акцептора кислоты мож- но применять карбона"ы, гидрокарбонаты и гидроокиси щелочных металлов, триалкиламины, однако также инертные растворители основного характера, как например пиридин.

В качестве инертного растворителя важными являются преимущественно углеводороды, как например бензол, толуол, хлорированные углеводороды, как например хлорбензол, хлороформ, дихлорметан или простые эфиры, как например диоксан.

В случае образования сложного эфи-. ра с помощью ангидрида кислоты реакцию целесообразно проводить в инертном растворителе при нагревании. В качестве инертного растворителя можНо применять растворители, указанные для ацилирования, осуществляемого с помощью галоидангидридов кислот.

В случае образования сложного эфира с помощью кислоты работают при нормальных условиях образования сложных эфиров. Реакция образования сложного эфира может проводиться, например, преимущественно как азеотропная этерификация, причем Образовавшаяся в реакции вода в форме образовавшей, ся аэеотропной смеси с растворителем непрерывно отгоняется из смеси.При реакции образования сложного эфира можно применять кислые катализаторы, например Минеральные кислоты или существующие в кислой форме ионообменные смолы.

35 Ðà, IV

50 последние в свою очередь вводят в реакцию с аминами общей формулы

SS л к (CH п2

Имеющаяся в качестве заместителя

В и/или К 4 карбоксильная группа само по себе известным образом может быть этерифицирована в алкоксикарбонильную группу с 1-6 атомами углерода. Образование сложного эфира. можно осуществлять, например, с помощью соответствующих спиртов (метанола, этанола и т.д.) в присутствии кисло- го катализатора (например, концентрированной серной кислоты) или путем обработки диазоалканом (например, диазометан, диазоэтан). Производное, содержащее карбоксильные группы,можно декарбоксилировать путем нагревания, при этом получают соответствующее содержащее вместо карбоксильной группы водород производное. Декарбоксилирование целесообразно проводить п и нагревании, в присутствии кисло.р ты, например фосфорной или основ ни например пиридина, или высококипящего растворителя, например дифила (эвтектическая смесь дифенила и дифенилоксида).

Соединение общей формулы можно выделить из его соли, образованной с помощью кислоты или основания, известным способом.

Полученное соединение общей формулы 1. может взаимодействовать с неорганическими или органическими кислотами с образованием соли присоединяя кислоты. Для образования соли соответствующее соединение общей формулы Т известным способом вводят во взаимодействие с соответствующей кислотой, которая применяется в мольэквивалеитном количестве или в

15 избытке, причем в качестве реакционной средЫ может быть использован инертный органический растворитель.

Соединения общей формулы I, содержащие карбоксильные группы, можно

2О превратить с помощью подходящих оснований (например, гидроокиси щелочных металлов, алкоголяты щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов, органические амины)

25 в соли

Изобретение распространяется также на таутомеры, стереоиэомеры и оптически активные формы соединений общей формулы I.

Применяемые в качестве исходного соединения общей формулы It можно получить, например, из соединений общей формулы

Последние можно получить по описанным в литературе способам. Соедине49 ния общей формулы III вводят во взаимодействие, например, с элементарным бромом с образованием соединений общей формулы и образовавшиеся при этом соединения общей формулы

858567 и 50 мл хлороформа. Величину рН водной фазы с помощью твердого бикарбоната натрия при перемешивании доводят до 2, причем все переходит в раствор. Фазы отделяют друг от друга, водную фазу встряхивают трижды с

50 мл хлороформа. Соединенные органические фазы сушат над прокаленным

d0

65 под действием кислорода воздуха окисляются до соединений общей формулы

II.(Â формулах III-VI значения и, Rg как указано выше). ,Некоторые иэ предлагаемых соединений общей формулы I или полученные из них путем дальнейших превращений соединения обладают уменьшающиМ Интенсивность воспаления, болеутоляющим, жаропонижающим действием., антиатерогенным, антиастматическим, анти- 1 аллергическим действием, благоприятным дейстнием на сердце и круг кровообращения, далее антибактериальньщ, снижающим агрегацию тромбоцитов действием, транкнилизирующим действием; прочими благоприятныМи действиями на центральную нервную систему. Поэтому в подходящей форме они могут найти применение в качестве лекарственных средств.

При применении соединений общей 2О формулы I в качестве лекарственных средств рекомендованная доза в зависимости от терапевтической области и тяжести заболевания составляет 1500 мг/день, применяют per os в виде одной дозы или нескольких частичных доз. При внутривенном применении дозы могут составлять примерно 0,150 мг. В случае необходимости можно отклоняться выше или ниже от этих чисто ориентировочных величин.

Лекарственные препараты, содержащие в качестве биологически активного вещества соединения общей формулы

I, приготанлинают с применением инертных нетоксичных, твердых или жидких добавок и носителей. Лекарственные препараты могут быть твердыми (например, таблетки, капсулы, драже) или жидкими (например, растноры, сус" .пензии, эмульсии). В качестве носите- 40 лей применяют для этой цели общепринятые нещества (например, тальк,карбонат кальция, стеарат магния, полиэтиленгликолят и др). Препараты могут содержать также обычные вспомогатель- 4 чые вещества (например, эмульгаторы,. разрыхляющие средства).

Пример 1.10,0 г (33,41ммоль)

9-(фениламино)-б-метил-4-оксо-б,7 -дигидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбононой кислоты суспендируют в 100 мл разбавленной 1:1 водной соляной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение восьми часов и затем оставляют стоять на ночь . Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и после этого еуспендируют в 50 мл воды сульфатом натрия, затем отгоняют растворитель при пониженном давлений.

Получают 3,9 г (52,5%) 9-окси-6-метил-4-оксо-б,7-дигидро-4Н-пиридо (1, 2-4) пиримидин-3-карбоновой кисло-. ты, которая (перекристаллизованная из метанола) плавится при 163-164 С.

Вычислено,%: С 54,05, Н- 4,54, N 12,60.

С Н, с и 204

Найдено,В:С 53,56,Н 4,46, N 12,47.

Пример 2.29,9 г (0,1 моль)

9-(фениламино -б-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-с )пиримидин-3-карбоновой кислоты суспендируют в

300 мл спирта. Суспензию насыщают при перемешивании при 5-15 С газом хлористым водородом, причем получают раствор. Раствор оставляют стоять на ночь в леднике. На другой день выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством этанола. Получают 22,1 г (77,1%) моногидрохлорида сложного этилового эфира 9-окси-б-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-с()пирнмидин-3-карбоновой кислоты, который плавится при

199-200 С.

Вычислено,%: С 50,27, Н 5,27, И 9.77, Сl 12,37.

С Н М 04С1 .

Найдено,Ъ:С 49,99,Н 5,12, N 9,81, CI 12,12.

К гидрохлориду прибавляют 60 мл воды и 60 мл хлороформа, водную фазу нейтрализуют при перемешинании 54-ным водным содовым раствором. Отделяют органическую фазу, водную фазу дважды встряхивают с 30 мл хлороформа.

Соединенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Получают 17,2 г (68,7Ъ) сложного этилового эфира 9-окси-б-метил-4-оксо-б,7-дигидро-4Н-циридо(1,2-с )пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из спирта плавится при 119120 С.

Пример 3. 0,5 г (2,00 ммоль) сложного этилового эфира 9-оксо-б-метил-4-оксо-б,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-0)пиримидин-3-карбононой кислоты растворяют в 10 мл хлороформа.К раствору прибавляют О, 4 2 мл (3, 00 ммоль ) тризтиламина и затем при перемешивании прикапывают 0,21 мл (3,00 ммоль) ацетилхлорида. Реакционную смесь пере.мешивают при комнатной температуре в течение получаса и затем встряхивают с 10 мл воды. Органическую фазу дважды встряхивают с 6 мл хлороформа.Соединенные органической фазы сушат над прокаленным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Получают 0,5 r (85,5В) сложного этилового эфира 9-ацетокси-6-ме" тил-4-оксо-б,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-a)пиримидин-3-карбоновой кис858567

Составитель В.Навина

Редактор Н. Рогулич Техред Т. Маточка, Корректор М. Демчнк

Заказ 7278/92 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. ужгород, ул. Проектная, 4 лоты, который после перекриаталлиэации иэ этилацетата плавится при 142144 С.

Вычислено,%: С 57,53, Н 5,52, и 9,58.

С,ц, Н, б И О .

Найдено,%гС 57,96,Н 5,61, и 9,62.

Формула изобретения

Способ получения конденсированных © производных пиримиднна общей формулы где Я - водород, алканоильная группа с 1-4 атомами углерода, 20

R - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, Ка - карбокси С -С - алкоксикар4 4 боннл, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединения общей формулы lt где значения R R имеют укаэанны значения, и водород или фенил, R>-водород или фенил, гидрс лизуют в воде или в содержащем воду спирте s присутствии минеральной кислоты при О -250 С и, полученное соединение общей формулы I или выделяют, или подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом и целевые продукты выделяют или переводят в соль.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейгаид-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с, 320.