Иностранная фирма „Е. P. Сквибб энц-Санз Инк (ClIIA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛИЛЭТОКСИПИРАЗОЛО т3,4-ЯПИРИДИН-5-МЕТАНОЛОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ сипиразоло 3,4-Цпирицин-5-метанолов формулы I"

Изобретение относится к способу получения новых произвоцных имицазолилэток 6 . (т

< -Н вЂ” (О вЂ” Н з гце R< - водороц, низший алкил, фенил, фенил-низший алкил или циклонизший алкил;, К,К,К и R<» кажцый воцороц, низший алкил или фенил;

К вЂ” воцороц, окси-, низшая алкокси-, низшая алкилтио-, фенокси-, или фенил- низшая алкоксигруппа, галоген тли группа р

-N 10 гце R и я„о вЂ” кажцый воцороц, низший

9 алкил, фе пил б или замешенный фенил,. гце заместителем фенила является галоген, окси-, низшая алкокси-, низший алкил, меркапто-, низшая алкилтио-, циано или нитро-группа;

-ти Ря и р% - кажцый воцороц ""оген окси» низшая алкокси» ° низшая алкилтиоу низший алкил или нитро-группа, или ик Cолей, которые облацают противогрибковой илн антибактериальной активностью и мо2S гут найти применение в мецицине.

3884 4

rae Rz, В- и R> имеют указанные значения

Соединения формулы I образуют соли нетоксичных физиологически приемлемых представителей. Основания формулы I образуют соли реакцией с одним или бо- 4О лее эквивалентами шобой иэ широкого множества обычных неорганических и органических кислот, обеспечивающих адцитивные соли кислот, включаюшие, например гицрогалогениды (особенно гицрохлориа 4> н гидробромид), сульфат, нитрат, борат, фосфат, соль щавелевой кислоты, кислая соль винной кислоты, соль малеиновой кислоты, цитрат, ацетат, аксорбат, соль янтарной кислоты, бензолсульфонат, метан 50 сульфонат, цнклогексансульфонат и толуолсульфонат. Аддитивные соли кислоты часто являются удобным средством цля выделения и очистки продукта, например, образованием и осаждением соли, (которые ы не обязательно нетоксичны) в соответс1 вуюшай среде, в которой соль нерастворима, затем после отделения соли нейтрали3 87

В литературе известен способ алкилирования оксисоецинений галоицсоцержашим соецинением с образованием эфирной связи (lg.

Белью изобретения является способ . получения новых проиэвоаных имицаэолилэтоксипираэоло (3,4-Ь) пиридин-5-метанолов илн их солей, которые облааают противогрибковой или антибактериальной активностью.

Предлагаемый способ получения соединений формулы 1, основанный на известной в органической химии реакции, заключается в том, что еоецинение формулы П

Bg гце Х - хлор, бром или иоц, подвергают вэаимоцействию с соецинением формулы Ш

1О

25 зацией основанием, таким как гиароокись бария или гиароокись кальция, чтобы получить свобоцное основание. Другие соли могут затем образовываться иэ свободного основания реакцией с оцним или более эквивалентами кислоты, содержащей требуемую кислотную группу.

Новые соеаинения формулы I и их соли полезны как противогрибковые агенты и могут быть использованы пля борьбы с инфекцией в различных роцах млекопитаюших таких как мышь, крысы, собаки, морские свинки и тому поцобные, особенно аля таких организмов как Са1 Юс1ц ath са11, т оиотопаь agina8ia или ТИс

Г1 орЪМ О11 П ЕМ ОО,"1"Ор ЫВВ.

Например, соецинение или смесь соецинений формулы Х, или их физиологическая приемлемая адцитивная соль кислоты могут быть ввеаены оральным путем зараженному животному, например, мышам в количестве примерно от 5 до 25 мг/кг в аень, в 2-4 отдельные цозы. Они могут быть преобразованы в препараты в вице таблеток, капсул или эликсира, соцержашую 10-250 мг на ециннцу цозировки, смешением активного вещества или вешеств с обычным носителем, связуюшим веществом, прецохранительным среаством, вкусовым и т.ц.

Преапочтительно применять их, налример, местным путем интравагинально (внутриматочно) в, вице лосьена, или в вице обычного крема а. концентрациях 0,01

3 вес.",> в периоц около 3-7 аней от цвух ао четырех раз ежеаневно.

Пример 1. 4-Хлор-5-@-(2,4

-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-эт окси -метил -1-этил-3-метил-1 Н-пираэол- (3,4-1Я пирицин, гицрохлориц.

А. 4-Хлор-5-хлорметил-1-этил-3-метил-1Н-пираэоло(3,4-Ь)- пирицин. В трехгорлую колбу с мешалкой, цефлегматором и калельной воронкой добавляют 94,6 r

4-хлор-1-этил-3-метил-1Н-пиразол (3,4-Я пирицин-5-метанола {0,42 моль). При перемешивании добавляют 745 мл гионилхлорица капельным способом в течение

45 мин и смесь затем в течение полутора часов нагревают с обратным холодильником. Кзбыток тионилхлорица удаляют с помошью врашающегося испарителя и остаток растворяют в бензоле. Растворитель снова удаляют и оставшийся твердый пр1ьдукт растирают с лигрином, фильтруют и, сушат при 70 С, давая выход 91 r 4-хлор-5-хлорметил-1-этил-1 Н-пиразоло (3,4-Я Цйрицина, который после перекристаллизации

84 6 ралиэуют уксусной кислотой, снова фильто руют, промывают водой и сушат при 70 С, перекристаллизапия из ацетонитрила дает

5,6 г (52 ) чистого продукта, точка плавления 176-177 С.

К 5,4 этого продукта, 4-хлор-5- (1- (4-хлорфенил ) -2- (1 Н-имиаазол-1-ил)-этокси3-метил -1-этил-3-метил-1 Н-. риэоло-(3,4-Ъ) пиридина, растворенного в

15 мл абсолютного спирта, и 5 мл спиртовой соляной кислоты (184 г НС /л)) при слабом нагреве цобавляют 120 мл эфира. Осажаенный гиарохлориц отфильтровывают после того, как он простоит ночь, промывают смесью эфира и спирта (5:1) и высушивают, выход 6,3 г(100%), о точка плавления 184-185 С.

Пример 5, 4-Хлор-5-((1-(2,4-цихлорфенил)-2- (1 Н-ими цазол-1-ил)этокси) -метил )-1-этил-1 Н-гиразоло (3,4-Ъ) пириаин, гидрохлорид.

А. 4-Хлор-5-хлорметил-1-этил-1 Н-пиразоло (3,4-Ъ)пирицин. 150 мл тионилхлорнаа осторожно добавляют к 20 г 4-хлор

-1-этил-1Н -rrnpaaoao@,4-Я пнридин-5-ме танола (0,0094 моль) так, что имеет место нагревание и умеренное выцеление газа. Смесь оставляют на ночь и после этого времени избыток тионилхлорида отгоняют роторным испарителем и остаток обрабатывают льаом. Кристаллический 4--хлор-5-хлорметил-1-этил-1 Н-пиразоло (3,4-Ь) пиридин отсасывают, промывают водой и сушат в вакуумном эксикаторе нац пятиокисью фосфора, выход 19,7 г (91%), после рекристаллиэации иэ гексао на точка плавления 73-74 С.

В. 2-Хлор-5- Я1-(2,4-аихлорфенил)-2- (1 Н-имидазол-1-ил )-этокси -метил -1-этил-1Н-пиразоло (3;4-Ь1 пириаин, гицрохлориа. 7,71 r 1-(2,4.-цихлорфенил)-2-(1Н-имиаазоп-1-ил) этанол (0,03 моль) и 6,9 r 4-хлор-5»хлорметил-1-етил-1H-ниразоло (3,4-Я пирицина (0,03 моль) вводят в реакцию согласно методике примера 1В. Объединенные слои тетрагицрофурана обрабатывают цревесным углем и фильтруют. (1обавляют 250 мл эфира к раствору тетрагиарофурана, отделяют маолянистую примесь, которую удаляют декантированием раствора. После того как раствор,.соцержаший свобоцное основание, осветляют при помоши добавления НуЯО фильтровального срецства, добавляют избыток эфирной соляной кислоты. Осажденный гидрохлорид отстаивают в течение 2ч, затем отфильтровывают, промывают эфч ром и сушат в вакуумном эксйкаторе, выход 8,3 r (61%). Продукт перекристалли5 8738 из гексана дает 83,5 г чистого продукта (точка плавления 96-97 С). Упаривцние о лигроиновой маточной жицкости и nepet кристаллизация остатка цает вторичный сбор 5,7 г,точка плавления 95-96 С, о общий выхоц 89,2 г (87%).

B 4-хлор-5- gl-(2,4-иихлорхеиил(-2- (1 Н-имицазол-1-ил ) -этокси)-метил -1-этил-3-метил- 1 Н-пиразоло (3,4-Ь) пиридин, гицрохлориц 1:lj. о

B трехгорлую колбу с мешалкой, аифлегматором и газоотвоаной трубкой вводят 24,4 r гицроокиси натрия (0,61 моль) и 23 мл воды. При пропускании через колбу азота раствор охлаждают до 45 С, О а затем добавляют 6,43 r 1-(2,4-цихлорфенил)-2-(1 Н-имицаэол-1-ил)-этанола (0,025 моль), 0,43 r бензиптриметиламмонийхлорица и 25 мл тетрагицрофурана. К смеси, которую нагревают до

50 С, цобавляют раствор 6,1 г 4-хлор-5-хлорметил-1-этил-3-метил-1 Н-пиразоло (3,4-Я-пирицина (0,025 моль) в

10 мл тетрагицрофурана из прецварительно нагретой капельной воронки в течение

3 мин. Смесь энергично перемешивают в течение 3 ч при 60 С, используя -воцяную о баню. Затем теплую смесь переносят в разцелительную воронку, водную гидроокись натрия экстрагируют 10 мл тетрагидрофурана. Объеаиненные слои тетрагицрофурана сушатся посредством сульфата натрия, после уцаления растворителя остаточное масло экстрагируют эфиром, обрабатывают древесным углем и фильтруют.

К раствору свободного основания добавляют капельным способом 5,9 мл эфирной соляной кислоты (30,9 ). Осажценный

4-хлор-5- ((1 -(2,4-.дихлорфенил)-2-(1 Н-имидазол-1-ил)-этокси)-метил| -1-этил-

-3-метил-1Н-пиразоло (,3,4-Ц пирицина, гицрохлорнц отфильтровывают, сушат в вакуумном эксикаторе и перекристаллизовывают из ааетонитрила, точка плавления

200-2011С, выхоц 5,67 г (45%). 45

Пример 2. 4-Хлор-5-gl-(4-хлорфенил)-2-(1 Н-имнаазол-1.-ил -этокси3-метил) -1-этил-3-метил-1 Н-пиразоло(3,4-Ь)пиридин, гиарохлориа.

Следуют методике примера1В, ио берут 5,6 г(0,025 моль) 1-(4-хлорфенил).-2-(1 Н-имидаэол-1-ил)-этанола вместо

1-(2,4-дихлорфенил)-2- (1 Н-имидаэол-1-ил)-этанола. В противоположность примеру 1 В к. Нечный продукт присталлиэу 55 ют. После охлаждения до комнатной температуры шлам отсасывают в воронку из спеченного стекла. Затем твердое вешество суспенцируется в 40 мл воды, нейт7 87388 зуется иэ 3N соляной кислоты с цревесным углем,. Полученный таким образом

-4-хлор-5 Q.-Р-(4-цихлорфенил)-2-(1Н-имицаэол-1-ил)-этокси)-метил)-1-этил-1H-пираэоло-(З,4-Япирицин, гицрохлориц s (1:1) содержит полмоля воды; точка плав;.пения 166-167 С.

П р и и е р 4. 5- (fl-(2,4-Дихлорфв-: нил -2-(1 Н-имицазол-1-ил)-этокси)-метил )-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло 3,4-Ь) 1О

-пирицин, гицрохлорид.

А. Этиловый эфир 1-этил-3-метил-1Н-пиразоло t3,4-b) пирицин-5-карбоновой кислоты.

К 80,3 г этилового эфира 4 -хлор-1-этил«З-метил-1 Н-пираз оло 3,4-Ь) пиридин-5-карбоновой кислоты (0,3 моль), растворенного в. 270 мл лецяной уксусной кислоты, цобавляют 33,4 г триэтиламина (0,33 моль) и 7,5 r паллация на цревес- 2о ном угле (10%). Смесь гидрируют при комнатной температуре и цавлении 2,5атм.

Примерно после 19 ч поглощается теоретическое количество воцороца. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат испаряют. Остаток обрабатывают 200 мл воцы и экстрагируют эфиром. Объециненные эфирные экстракты сушат, а эфир от- гоняют. Маслянистый этиловый эфир 1-этил-3-метил-1 Н-пиразоло (3,4-Ь пири- зо дин-5-карбоновой кислоты через короткий промежуток времени начинает кристаллизоваться, выхоц 64 ° 5 г(92%},т.пл.144-146 С.

В. 1-антил-3-метил-1 Н-пиразоло (3,4-4) пирицин-5 -метанол, гицрохлорид. 35

49 г этилового эфира 1-этил-3-метил-

-1 Н-пиразоло (3,4-Я-карбоновой кислоты растворяют в 250 мл безводного тетрагицрофурана.. Азот. пропускают через колбу во время перемешивания и охлажцения 4о воцопровоцной воцой 6 г литий алюминий гицрица (0,16 моль) добавляют малыми частями для поддержания температуры реакции 20 С. Перемешивание продолжается цополнительно в течение 3 ч при комнат- 4 ной .температуре. Затем добавляют ЗЙсоляную кислоту (380 мл) во время охлажцення колбы ледяной водой и мутный раствор испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 95 мл горячей воды и раст вор отстаивают в течение 2 дней. Закристаллиэованный продукт (8 г, точка плавления 207.-208 С) отбрасывают. Водная маточная жицкость экстрагируется 3 порциями по 100 мл хлороформа Обьединенные экстракты хлороформа сушат с сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученная в результате маслянисто-кристаллическая масса отсасывается ;, щюмывается апетонитрилом и сушится при 70 С, выхоц

10 r (21%) 1-этил-3-метил-1Н-пиразоло(3,4- Ь)пирицин-5-метанол, гицрохлориц (1:1}, точка плавления 169-170 С. Образец рекристаллиэованный из ацетонитрила плавится при 170-171 С.

С. 5-Хл орм чтил-1-эт и и-3-м ет ил-1 Н-пиразоло- 3,4- пирицин, гицрохлориц(1: 1 }.

К 11 r 1-этил-3-метил-1Н-пираэоло (3,4- Ь1пирицин-5-метанола (0,057 моль), растворенного в 50 мл безводного бенэопа,каплями добавляют 55 мл тионилхлорица. Белую суспенэию, образованную при этой реакции, цополнительно перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре.

Затем шлам отсасывают, промывают бенэолом и сушат при 70 С, выход 6,6 г 5-хлорметил-1-этил-3-метил-1 Н-пиразоло

j3,4-Ь)пирицин, гицрохлорид (1:1), точка плавления 154-157 С.

Упаривание маточной жицкости, растворение остатка в хлороформе и уцаление растворителя дает цополнительно 7,4 г (точка плавления 152-154 С, общий выход 14 r (100%).

Д. 5- 1-(2,4-Дихлорфенил)-2Н-(1Н-имицазол-1-ил)-этокси1-метил -1-этил-3-метил-1Н-пираэоло- (3,4-Ъ3 пирицин, гицрохлориц, 7,71 г 1-(2,4-цихлорфенил)-2Н-(1 Н-имицазол-1-ил)-этанол ,0,03 моль) и 7,4 г 5-хлорметил-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло- }.3,4->) пирицин, гицрохлориц (0,03 моль)ввоцят в реакцию согласно метоцике примера 1В. Объециненные слои тетрагицрофурана обрабатывают цревесным углем, фильтруют и сушат с сульфатом натрия.

После цобавления 300 мл эфира и фильтрацией через цревесный уголь фильтрат, содержащий свобоцное основание, смешивается с8мл эфирной соляной кислоты (415 r НС /л, 0,09 моль). Осажценный

5- 1-(2,4«дихлорфенил-2Н-(1 Н-имицазол-1-ил этокси) метил -1-этил-3-метил-1Н-пираэоло 3,4-Ц пирицин, гидрохлорид (14,8 r) обрабатывают эфиром, отфильтровывают, сушат в вакуумном эксикаторе и перекристаллизовывают иэ ацетона, точка плавления 158-159 С с разйожением, выхоц 8,11 r (58%).

Следующие дополнительные процукты формулы С получаются по метоцике примера 1В реакцией неэамещенного или эамещенного 2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанола формулы А с неэамещенным или замешенным 5-хлорметил-1Н-пиразоло (3,4-Ь) пиридином формулы В./Заместители используются в соответствующих формулах (см. таблицу) 873884

5 Р (H.

Я % вЂ”, О вЂ” сн

ПР е еР ¹ R< Я1 R 3 R+ Ry R< н н н н

-он сн н

-снэ н снэ н н н сн3 сна

С1н н с ну с2нк снз с н сн3 с н н с2нЗ н

С1Н H

Й - 3 сн сн сн н

СЗН7 н

C6Hf сбн сн1- сн с н сн1сн н

Q н

4-Сй

4-С3

3-Bi

4-В

4-Br

4-Cg г-сх

-0C6Hs

-осн

Вг н н н вг н н

2-Bt

3-Br н н

Снэ -Сбн

С1н н н н н

1г сф

-ос1Н

4-СН

4-осН3

2-ОСН3 з-сс -се

-сн„ н

14 г-сн н н н

15 д с н

-он н

17 се н н н н

18 н

19 н

Cf Н Н

4-С®

4-СЙ

Н 3-С3 се., н

4-Сй

4-cf, 4-cfCg Н н н

СН3. CgH5 сн сн сн сн

H г-cs с н5 н н

C>H5

CgH 5 с н н

24 сн н

Cf Н

-внс нв н

-кнсн н

-ен1 н

-N(+Hf)>

"нс нх н

26 н

4-СФ

2 Cf н с н5 сн

Й 5,28

4-В3

30 гсов н

873884

Процолжение табл.

Пример, % Я„ с3 н бсн3 н вЂ” о-QQ н сн н

31 н н н н н н

4-С В

4- СН с н

32 сн

33. н -о-сн- сн с,н -HH- -QH н -нн -сн сн,-йн- -всн, н н -хн- -си н н н сн

С Н5 н

35 н н

4-С Н н н

36 н

С Н5 н н

38 с н

Н 2-С Е 4-СЕ сн, .-нн но н

ОсН8 н -нн н

39 с н5 н н н

4-С.З

С Н5 н сн, Q SH н

4-МО

-он е>Н5 н

С Н5 СН н н

42 н н

Н 3-OH 5-ОН

Н Н 4СЕ

Н 2-С Ю 4-С2, -ОС4 Н

-ОСЗН7

44 н -осн, н с н5

Н 2-С.Е 4-С Е н

СН Сн Сьн Н с н5

4-С.В с3

46 золилэтоксипиразоло (3,4Цпиридин-5-метанолов формулы

Ф ормула изобретения

Способ получения производных имиааRr Re R7 Re

Í Í 2CZ

873884

14 39 а

Составитель Т. Якунина

Редактор И. Нестерова Техреду С.Мигунова".Корректор С. IllesMap

Заказ 9090/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-Э5, Раушская наб., a. 4/5

Филиал ППП Патент", г.. Ужгороц, ул. Проектная, 4

13 ! гце R вЂ” воцороц, низший алкил, ф нил, фенил-низший алкил или циклонизший алкил;

P.<,R<,R ð R> кажцый воцороц, низший алкил или фенил;

R р вЂ” воцороц, окси-, низшая алкокси-, низшая алкилти, фенокси-или фенил- низшая алкокси- группа, галоген или группа где Rg и R воцороц, низший алкил, фенил илн замешенный фенил, где заместителем феннла является галоген, окси\ низшая алкокси-, низший алкил, меркапто-, низшая алкилтио-, циано или нитрогруппа;

R7 и Rg- кажцый воцороц, галоген, окси-, низшая алкокси-, низшая алкилтио-, ниэший алкил или нитрогруппа, илн их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соецинение формулы

Х вЂ” бн И)

° Я з, где Х - хлор, бром,.или иоц, поцвергают взаимоцействию с соецинением формулы гце R, Я7и Rg имеют укаэанные: значения.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вагнер В. Алкилирование оксисоецинений,галиоцным соецинением-"Химия органического синтеза, 1953, с. 226227.