Способ получения производныхдигидробензопираноксантенонов

 

Союз Советскик

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (nI818485 ф ,ф г . г г, (63) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 010379 (21) 2574503/

2734155/23-04 (23) Приоритет 070278 (32) 26.05.77

С 07 D 493/04//

А 61 К 31/35

Государственный иомитет

СССР но делам изобретений н отнрытий (3У) 800673

800674 (33) США

Опубликовано 30.0381,Бюллетень ¹ 12

Дата опубликования описания 30.0381 (53) УДК 547. 816..07 (088.8) б

Иностранцы (72) Авторы Щйкл Эдвард Флоф, Дэвид Альфред Холл и ричар изобретения (США) Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИРИДРОБЕНЗОПИРАНОКСАНТЕНОНОВ

CH

p) 0К

RL R3

Rz Ва,y

Изобретение относится к способу получения новых соединений производных дигидробензопираноксантенонов общей формулы

5 где R — атом водорода илн галогена, С -С4 алкил или С -С4 алкоксигруппа, причем оба радикала R являются идентичными друг другу и располагаются в молекуле симметрично, R -Сi -С алкил, à R - метил, или R и К вместе, представляют собой бирадикдл " (Гн)„ -, где и - целое число от 4 до ®

6, и X и X8 — атом водорода, при условии, что Х, Х,1 и RI имеют

0(-конфигурацию.

Эти соединения обладают антиандрогенной активностью.

Способ основан на известной реакции конденсации оксиальдегида,например, оксибенэальдегида с фенолами или производными 2,5-циклогексадиено на в кислой среде $13.

Цель изобретения. — получение новых производных дигидробензопираноксантенонов, обладающих антиандрогенной активностью

Поставленная цель достигается тем, что 2-оксибензальдегид формулы где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с 2,5-циклогексадиеноном. формулы где R u Нв имеют вышеуказанные значения, в присутствии пирролидина и

С -С карбоновой кислоты в среде

I э о инертного растворителя прн 0-65 С и выделяют целевой продукт формулы (1), где Хо и Хд находятся вФ,ст.-конфигурации, если процесс проводят при температуре ниже температуры окружающей среды, то оединение формулы (I), где Х и Х находятся вa!,ф-конФигурации, переводят в соединение

Формулы (l)), где Хс.и Хд находятся в с6,а -конфигурации, нагреванием до температуры в пределах между температурой окружающей среды и 100 С.

Если конденсацию 2-оксибенэальдегида с 4-замещенным 2,5-циклогексадиеноном йрэводить при температуре выше температуры окружающей среды, обычно в пределах 55-65О С, то желаемый 5аФ, бас6 изомер непосредственно выделяется из реакционной смеси.

Судя по продуктам, которые полу- 35 чаются в результате указанной реак- ции, нетрудно сделать вывод, что проводить ее следует по крайней мере, при 2:1 мольном отношении 2-оксибензальдегида к 4-замещенному 2,5- 2О

-циклогексадиенону.

Конденсацию этих растворов проводят в среде любого инертного к ним растворителя, который обладает достаточной растворяющей способностью в отношении этих реагентов. «В том случае, когда желательно обеспечить благоприятные условия для эпимеризации и последующего прямого выделения целевого Sacr,, бас изомера из реакционной смеси, температура кипения используемого растворителя должна существенно превышать комнатную температуру, если реакция проводится при обычном, а не повышенном давлении.

В группу типичных растворителей, рекомендуемых для использования, Входят ароматические углеводородырвключая бензол, толуол и др., и простые эфиры, например тетрагидрофуран.

С -С карбоновая кислота исполь- 40

Ъ зуется при проведении реакции обычно в количестве, эквивалентном .(в расче е на моли) по отношению к используемому количеству альдегидного реагента. В типичном варианте исполь- 45 зуются такие карбоновые кислоты,как уксусная, пропионовая, масляная.Наиболее предпочтительной из числа перечисленных является уксусная кислота. 50

Методика А. Получение 4,4-диметил-2-циклогексана.

В 3-х литровой колбе готовят смесь

743 мп (630 r, 8 моль) свежеперегнанного метилвинилкетона и 1250 мл ,(940 r, 13,7 моль) изомасляного альдегида. Спустя 2 мин к. этой смеси добавляют при перемешивании 9 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки и охлаждают на ба- 60 не со смесью воды и льда таким образом, что ее температура находится на уровне 45-50 С. После перемешивания в течение 1 ч баню удаляют и реакционную смесь подвергают кипячению с 65 насадкой Дина-Старка в течение 3 ч.

Далее смесь перегоняют с использованием короткой колонки Вигре при пониженном давлении порядка 15 we рт.ст.

Основная фракция, полученная при перегонке и имеющая т.кип. 70-770С при 15 мм рт.ст., представляет собой практически чистый продукт, который, возможно, содержит незначительную примесь изомасляного альдегида. Выход этого продукта составляет 751 г (67Ъ от теоретически возможного выхода)* Повторная дистилляция этого продукта приводит к получению фракции с более узкой т.кип. 74-79ОС при

15 мм рт.ст., которая практически не содержит какой-либо примеси изомасляного альдегида.

Методика В. Получение 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона. Метод (а), основанный на использовании

2 З-дихлор-5,6-дицианобенэохинона.

I / а

К 1,5 л толуола прибавляют 134,9г (1,1 моль) 4,4-диметил-2-циклогексенона и 249 г (1,21 моль) 2,3-дихлор-4,5-дицианобенэохинона. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение

3,5 ч. В течение этого времени наблюдается выпадение осадка 2,3-дихлор-4,5-дицианогидрохинона из реакционного раствора, имевшего первоначально темнокрасный цвет. Затем реакционнуь смесь охлаждают и выпавший осадок дицианогидрохинона отделяют от маточного раствора фильтрованием. Большую часть толуола упаривают.на роторном испарителе в вакууме и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Эфирный раствор несколько раз промывают в делительной воронке

1 н. раствором гидроокиси натрия (до тех пор, пока промывные воды не станут совершенно бесцветными), а затем водой. После высушивания эфирный раствор концентрируют в вакууме на роторном испарителе, получая в остатке сырой 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенон. Перегонка полученного продукта в вакууме дает 82,6 г чистого соединения с т.кип. 58-61 С при

5 мм рт.ст.

Метод (б). Непрямая схема превращений.

1. Получение 2-ацетокси-5,5-диметил-1,3-циклогексадиена.

К раствору 265 г (3,75 моль) 4,4-диметил-2-циклогексенона в 1,5 л изопропенилацетата прибавляют б г

Ф -толуолсульфокислоты. Из этой смеси в течение ночи (примерно 16 ч) медленно отгоняют ацетон, используя для этой цели 14-ти дюймовую дистилляционную колонку Вигре. Затем температу. ру реакционной смеси повышают с целью проведения отгонки основной массы остающегося и опропенилацетата. Оставшуюся, смесь герегоняют при пониженном остаточном давлении. При

818485 этом получают 484 r желаемого сырого продукта с т.кип. 45-65ОС при

4 мм рт.ст. этот продукт очищают повторной перегонкой в вакууме, в итоге получают чистое оединение с т.кип.

80-84ОС при 7 мм рт.ст.

2. Получение б-бром-4,4 диметил-2-циклогексенона.

К раствору 484 r (2,92 моль) 2-ацетокси-5,5-диметил-1,3-циклогексадиена в 4 л четыреххлористого углерода прибавляют 421 г (2,92 моль) бромсукциннмида, а затем 0,5 r азо-бис-изобутиронитрила. Полученную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения основную часть растворите- 15 ля (четыреххлорнстого углерода) удаляют в вакууме. Остаток после упари" вания растворяют в диэтиловом эфире и эфирный раствор дважды промывают, в делительной воронке водным раство- 2О ром бикарбоната натрия. Затем эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме. Полученный остаток перегоняют в вакууме и.получают при этом 396 г (68% от теории) 6-бром,-4,4-диметил-2-циклогексенона с ,т.кип. 90-102ОС при 2 мм рт.ст.

Э. Получение 4,4-диметил-2,5-цик"логексадиенона.

Раствор 218 r (1,09 моль) 6-бром-4,4-диметил-2-циклогексенона,в

1000 мл сухого гексаметилфосфотриамида нагревают при 80 С в токе азота в течение 5 ч. После охлаждения З5 реакционную смесь переносят в сосуд с 3 л раствора хлористого натрия.Продукт экстрагируют из смеси четырьмя порциями диэтилового эфира.Эфирные вытяжки дважды промывают в делительной воронке насыщенным раствором 40

NaC1. Диэтиловый эфир удаляют в вакууме и продукт перегоняют при остаточном давлении порядка 15 мм рт.ст.

При этом получают 86 г 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона, имеющего 45 т.кип. 83-87оС при 15 мм рт.ст

Методика С. Получение . 4- этил-,4-метил-2-циклогексеиона..

К 200 мл бензола прибавляют 35,0 мл (30,8 r) метилвинилкетона (свежепе- 5() регнанного при 40оС 155 мм рт.ст.) и 50,0 мл (40,1 г) метилбутиральдегида. Смесь охлаждают на ледяной бане и прибавляют к ней при перемешивании и охлаждении 0,5 мл концентрированной 55 серной кислоты. Реакционную смесь, медленно доводят до кипения с обрат" ным холодильником в течение Э ч в системе, снабженной водяной ловушкой

Дина- Старка. После охлаждения реак« ционйую смесь переносят в сосуд с 0 охлаждением на ледяной бане насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем полученную смесь экстрагируют в делительной воронке диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт отделяют, про- 65 мывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный эфирный раствор упаривают на роторном испарителе с целью удаления эфира и остаток перегоняют при пониженном остаточном давлении (6 мм рт.ст.

При этом получают 38,5 г -(64,6%)

4-этил 4-метил-2-циклогексенона,имеющего т.кип. 73-78оС при 7 мм рт.ст.

Полученный продукт идентифицируют по данным ИК- и ЯМР-спектроскопии и элементного анализа.

Элементный анализ.

Найдено,В: С 77,97, Н, 9,95.

С9 Н„О.

Вычислено,Ъ: С 78,21, Н 10,21.

Методика О. Пблучение 4-этил-4-метил-2,5-циклогексадиенона.

К 300 мл толуола прибавляют 35,0г (0,25 моль) 4-этил-4-метил-2-циклогексенона, полученного в соответствии с методикой С, и 62,4 г (0,275 коль) 2,3-дихлор-4,5-дицианобензохинона. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и образовавшийся осадок 2,3-дихлор-4,5-дицианогидрохинона отделяют от маточного раствора фильтрованием. Полученный фильтрат подвергают упариванию на роторнок испарителе с целью удаления основной части растворителя (толуола). Полученный в результате упаривания остаток растворяют в диэтиловом эфире и эфирный раствор промывают несколько раз 1 н. водным раствором гидроокиси натрия, а затем водой. Далее эфирный слой сушат над безводным сульфатом натрия,осушитель отфильтровывают и фильтрат упаривают на роторном испарителе с целью удаления эфира. Остаток после упаривания подвергают фракционной перегонке в .вакууме. При этом получают 3,5 r (69%) 4-этил-4-метил"2,5-циклогексадиенона, который собирают при т.кип. 86-93 С при

7 мм рт.ст.

Инфракрасный спектр продукта в хлороформе, см

1667 (С О);

1627 (С = С) Элементный микроанализ.

Найдено,%: С 79,65, Н 8,66 °

Сд НщО.

Вычислено,Ъ: С 79,37, Н 8,88.

Методика Е. Получение 4-циклогексаиспиро-2-циклогексенона. Раствор 54,3 мл (0,5 моль) циклогексанкарбоксальдегида и 40,5 мл (0,5 моль) свежеперегнанного метилвинилкетона в 200 мл бензола перемешивают при кбмнатной температуре, а затем осторожно прибавляют к нему

0 5 мл концентрированной серной кислоты. Полученную реакционную смесь

818485 постепенно (в течение более чем одночасового периода) нагревают до кипения и затем кипятят с обратным холодильником в течение. трех часов,не.прерывно отгоняя воду с помощью ловушки Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем промывают в делительной воронке разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Промывные воды зкстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы сушат ® над безводным сульфатом натрия. Растворители удаляют при пониженном давлении и маслообраэное вещество, полученное в остатке, перегоняют в вакууме. При этом получают 46,8 г (56%) 35 целевого 4-циклогексанспиро-2-циклргексенона, имеющего т.кип. 122-126 С при. 5,мм рт.ст.

ИК-спектр полученного продукта (СНСlp) 1670 см (С=О). 20

Элемеитный микроаналиэ.

Найдено,%г :С 80,18, Н 9,99.

С,1 Н, о.

Вычислено,%г С 80,44, Н 9,82.

Иетодика F. Получение 4-циклогек- 25 санспиро-2,5-циклогексадненона.

Смесь 16,4 r (0,1 моль 4-циклогексанспиро-2-циклогексенона, полученного в соотношении.с методикой Е, и 25г (0,12 моль) 2,3-дихлор-4,5-ди .цианобензохинона в 150 мл толуола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч . Полученную реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении с целью удаления основной части растворителя (толуола). Иолученный остаток растворяют в диэтиловом эфире. Эфирный раствор дважды промывают в делительной воронке 1 н. 4О водным раствором гидроокиси натрия, один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаток 45 кристаллизуют из гексана. В итоге получают 9,9 г (61% от теории) 4-циклогексанспиро-2,5-циклогексадиенона в виде светло-желтого твердого вещест- ва с т.пл. 86-88 C.

ИК-спектр продукта, сняТый для раствора в хлороформе, см

1663 (C O), 1622 (c=c)

Элементный микроанализ. 55

Найдено,% С 80,50, Н 8,32.

С„Н „О.

Вычислено,%: С 81,44, Н 8,70.

П р и и е р 1. Получение (5аФ, бааЦ б,ба-дигидро-б,б-диметил-5аН, 13Н-(1)-бензпирано-(3,2-в)-ксантен- 6()

-13-она.

Раствор 30 г (0,25 моль) салицилоsorn альдегида s 150 мл бензола охлаждают под азотом (после того, как он обработан сначала 26,25 r 65 (0,37 моль) пирролидина) и затем добавляют к нему при йеремешивании

15 мп (0,25 моль) уксусной кислоты.

Спустя 15.мин к полученной смеси прибавляют при комнатной температуре

15 r (0,125 моль) 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона и реакционную смесь нагревают при температуре 60 С в течение ночи. После охлаждения смесь выливают в большой объем ледяной воды. Органический слой отделяют и дважды промывают в делительной воронке 1%-ным раствором уксусной кислоты, а затем три раза - 1 М раство-. ром гидроокиси натрия. Далее растворитель удаляют и продукт, полученный в остатке, перекристаллнзовывают из смеси бензол-гексан. Выход после двух перекристаллизацнй составляет

18,6 r (46% от теоретически возможного). Полученный цслевой продукт имеет т.пл. 211-213ОС и идентифицирован по данным элементного анализа, ИК, УФ-ПИР-спектроскопии. ИК-спектр, снятый для раствора продукта в СНС

cM-

1670 (C--О)

1623 (c=c)

Элементный микроанализ.

Найдено,%: С 79,76, Н 5,69.

С22НМв О, Вычислено,%г С.79,98, Н 5,49.

Пример 1А. (5ace,бах)- б,ба-дигидро-3.6,6,9-. тетраметил-5аН, 13Н-(l)-бензопирано-(3,2-в)-ксантен-13-он.

Раствор 5 г 2-окси-4-метилбензальдегида в 80 мл толуола охлаждают ! на ледяной бане и прибавляют 3,4 г пирролидина, а затем 2,2 г уксусной кислоты. Смесь затем нагревают до комнатной температуры, перемешивая в течение 15 мин. Добавляют порцию

2,25 r 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона и смесь нагревают в среде азота в течение 16 ч. После охлаждения смесь выливают s большой объем ледяной воды. Органический слой последовательно проьывают двумя порциями

5%-ой уксусной кислоты, порцией

10%-ro раствора гидроокиси натрия и порцией насыщенного раствора натрия хлористого. Органический слой сушат иад сульфатом натрия и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток из смеси толуол-гексан перекристаллизовывают и получают 1,54 г смеси эпимеров. Продукт смеси затем нагревают в 50 мл толуола в среде азота в течеиие 16 ч и получают 1,51 r целевого продукта, с т.пл. 244-246©С.

Пример 2 ° (5аа,баФ)-2,10"

-дихлор-б,ба-дигидро-б,б-диметил-5аН, 13Н-(I)-беизопирано-(3,2-в).ксантен-1 З-он..

Порцию 5 г 5-хлор-2-оксибензальдегида растворяют в 8п мл толуола и подвергают реакции с 1y95 r 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона в присутст818485

10 вин пирролидина и уксусной кислоты по примеру 1А. Полученный продукт представляет простой изамер и его перекристаллизовывают нз смеси толуоп-гексан. Получ ют 1,93 г целевого продукта с т.пл. 241-.242 С.

Пример 2А. Получение (5аа!, .

5 бась)-6,6а-дигидро-2,10-диметокси-6,6-диметил-5аН, 13Н-(1)»бензпирано- (3, 2-в) ксантен-13-она.

Раствор 12,5 r. (82 ммоль) 5-метоксисалицилового альдегида в 100 Nl бенэола охлаждают под азотом после добавления 8,73 г (123 ммоль) пирро лидина и прибавляют к нему 4,92 г (82 ммоль) уксусной кислоты. После перемешивания смеси при комнатной l5 температуре в течение нескольких минут к ней прибавляют 5,0 г (41 ммоль}

4,4-диметнл-2,5-циклогексадиенона.

Затем реакционную смесь нагревают под азотом при температуре 60 C a 2О течение ночи, после чего смесь охлаждают и выливают в большой объем ледяной воды. Полученный при этом органический слой отделяют в делительиой воронке н промывают последовательно разбавленной уксусной кислотой, несколько раэ разбавленным раствором гидроокиси натрия и в заключение - насыщенным раствором хлористого натрия. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток дважды перекристаллиэовывают из смеси бензола и гексана. В итоге получают 3,75 г (23%) целевого продукта, имеющего т.пл.219- З5

220 С.

ИК-спектр (в хлороформе),см

1663 (С = О)

1620 (С = С)

Элементный микроанализ. 40

Найдено,%г С 73,95, Н 5,88.

С И О .

Вычислено,% | С 73,83, Н .5,68.

Пример 3. Получение (5aal, 6ао ) -6, 6а-дигидро-3, 9-диметокси-6, 6- 45

-диметил-5аН, 13Н- (1 ) -бензпирано- (3, 2-в) ксантен-13-она.

Приготовляют раствор 14,35 г (84,4 ммоль) 4-метоксисалицилового альдегида в 100 мл бензола. Этот раст-ч0 вор охлаждают и прибавляют к нему последовательно 10 г (141 ммоль) пирролидина и 5,66 г (94,4 ммоль) уксусной кислоты. Через несколько минут к полученной смеси прибавляют 5 r (41 ммоль) 4,4-диметил-2,5-цнклогексадиенона. Затем реакционный раствор нагревают в течение ночи при температуре 55рС в атмосфере азота. После охлаждения полученную реакционную смесь выливают в большой объем ледя- ЬО ной воды, органический слой отделяют и последовательно промывают разбавленной уксусной кислотой, несколько раз разбавленным раствором гидроокиси натрия и s заключение - касы- 65 щенным раствором хлористого натрия.

Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме с целью удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из смеси бензол-гексан и хромато графируют на силикате магния, используя бензол в качестве элюента. В итоге получают 1,5 r целевого соединения, имеющего т. пл. 220-221 С.

Элементный микроанализ.

Найдено,%: С 73,79, Н 5,78.

С2 Н 2д06 °

Вычислено, % С 73, 83, Н 5, 68.

Пример 4. Получение (5 асс, бай -6, ба-дигидро-4, В-диметокси-6, 6-диметил-5аН, 138- (i ) -бензпирано-(3,2-в)-ксантеи-13-она.

Раствор 100 г (0,66 моль) 3-метоксисалицилового альдегида в 800 мл бензола охлаждают в атмосфере азота и прибавляют к нему последовательно

80 г (1,15 моль} пирролидина и

60 г (1,0 моль) уксусной кислоты.

СпуСтя 15 мин к полученной смеси прибавляют при комнатной температуре

40 r (0,33 моль} 4,4-диметил-2,5-циклогексадиеноиа и смесь нагревают при температуре 55-60о в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь выливают в большой объем ледяной воды. Органический слой отделяют н дважды промывают 1%-ным водным раствором уксусной кислоты, а затем трн раза 1 М водным раствором гидроокиси натрия. После заключительной промывки органической фазы насыщенным раствором хлористого натрия. раствор сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме с целью удаления растворителя. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из смеси бензола и гексана. В итоге получают 43 г (33% от теории) целевого соединения (5ай,басб)-6,6а-дигидро-4,8-диметскси-6,6-диметил-5aH„13Н-(1)-бензпирано-(3,2-s)-ксантен-13-oha имекщего т.пл. 239-241 С.

1 0

Элементный микроанализ.

Найдено,%: С 73,79, Н 5,62.

С Н2208

Вычислено,%: С 73,83, Н.5,68.

Пример 5. Получение (5аса, баа)-6,6а-дигидро-б -метил-б-этил-5aH,13Н-(1)-бензпирано-(3,2-в)-ксан тен-13-она °

К 220 мл бенэола последовательно прибавляют при охлаждении на ледяной бане 18,2 г (149 ммоль) салицилового альдегида, 13,3 г пирролидина и 8,9г уксусной кислоты. Затем полученному раствору прибавляют .10,0 r (73,5 ммоль) 4-этил-4-метил-2,5-циклогексадиенона. Полученную смесь оставляют перемешиваться при температуре 55+C в атмосфере азота на период. равный.в общей сложности 5 дням.3атем реакционную смесь охлаждают и выливают в большой объем ледяной воды.

Образовавшийся органический слой отделяют, дважды промывают 1%-ным водным раствором уксусной кислоты, три раза 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия.

Промытый органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем упаривают на роторном испарителе в вакууме с целью удаления бензола.Остаток после упаривания перекристалли- зовывают из смеси бенэол-гексан, в результате чего получают 4,6 r (18,2% от теории) целевого продукта,имеющего т.пл. 189-190ОС.

ИК-спектр (дисперсия продукта в вазелинавом масле), см 15

1665 (С=О), 1622 (валентные колебания С=С связи) .

Элементный микроанализ.

Найдено,%: С 80,48, Н 6,13. 20

Cgy Н„8 О .

Вычислено,%: С 80,21, Н 5,85.

Пример 6. Получение (5aa4, басг)-б,ба-дигидро-4,8-диметокси-бр-метил-боС-этил-5аН,13Н-(1)-бенэпира- 5 но-(3,2-в)-ксантен-13-она.

К 180 мл бензола последовательно прибавляют при охлаждении 18,10 г (119 ммоль) 3-метоксисалицилового альдегида, 10,64 r пирролидина и

7,12 г уксусной кислоты. K полученному раствору прибавляют 8,00 r (58,6 ммоль) 4-зтил-4-метил-2,5-циклогексадиенона. Полученную смесь перемешивают в течение двух дней в атмосфере азота при температуре 53 С.

Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в большой объем леданой воды. Органический слой отделяют и промывают последовательно: два раза

1%-ным водным раствором уксусной 40 кислоты, три раза — 1 н. раствором гидроокиси натрия и один раз — насыщенным раствором хлористого натрия.

Промытый органический слой сушат над ,безводным сульФатом натрия и упари- 45 вают на роторном испарителе в вакууме с целью удаления бенэола. Остаток после упаривания хроматографируют на .колонке с силикагелем и выделяют (5асб,басс)-б,ба-дигидро-4,8-диметокси-бр-метил-бсср-этил-5аН,13Н-(1)-бензпирано-(3,2-в)-ксантен-13-она. Перекристаллизация сырого продукта из смеси хлороформа и метанола дает

2,18 r (9,2% от теории) чистого целевого соединения, имеющего т.пл. 20355

205 С.

ИК-спектр (8 CHCE ), см

1668 (С=О), 1622 (C=C)

Элементный микроанализ. 60

Найдено,%: С 74,46, Н 5,97.

СЩ Н 4О5.

Вычислено,%: С 74,24, Н 5,98.

Пример 7. Получение (5aM, басс)-б,ба-дигидроспиро-5аН,13Н-(1) — 65

-бензпирано- (3, 2-в) -ксантен-б, 1-циклогексан" 13-она.

К 85 мл бензола прибавляют 7,52r (61,6 ммоль) салицилового альдегида

5,5 r пирролидина и 3,7 r уксусной кислоты. Смесь охлаждают на ледяной бане и прибавляют к ней 5,00 r (30,8 ммоль) 4-циклогексанспиро-2,5-циклогексадиенона. Затем смесь оставляют на два дня при перемешивании (в атмосфере азота), поддерживая ее температуру на уровне 55ОС. После охлаждения смесь выливают в большой избыток ледяной воды. Образовавшийся органический слой отделяют и дважды промывают 1%-ным .водным раствором уксусной кислоты, а затем трижды1 н. раствором гидроокиси натрия.После заключительной промывки насыщенным водным раствором хлористого натрия органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе в вакууме с целью удаления бензола. Остаток после упаривания перекристаллизовывают иэ метанола. Однако значительная часть продукта остается при этом в маточной жидкости. Поэтому маточный раствор сконцентрирован и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя бензол в качестве элюента. Объединенный продукт (перекристаллизованное вещество и вещество, выделенное в результа. ге хроматографии на силикагеле), перекристаллизовывают из смеси хлороформ-метанол„ в результате чего получают 3,62 г (32% от теории) целе- вого соединения, имеющего т.пл.162163оС

Элементный микроанализ.

Найдено,%: С 81,13, Н 6,12.

С Нд,о..

Вычислено,%: С 81,06, Н 5,99.

Пример 8. Получение (5аФ, баФ)-б,ба-дигидро-б,б-диметил-5аН, 13Н-(3)-бензпирано-(3,2-в)ксантен-13-она.

Раствор 8,72 г (71,4 ммоль) салицилового альдегида в 60 мл бензола охлаждают на ледяной бане и прибавляют к нему сначала 8,2 г (115 ммоль) пирролидина, а затем 4,7 r уксусной кислоты. После перемешивания смеси в течение 15 мин к ней прибавляют 4,36 г (35,7 ммоля) 4,4-диметил-2,5-циклогександиенона и реакционный раствор перемешивают в атмосфере азота при 50оС .в течение ночи.

После охлаждения реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют бензолом. Бензольные экстракты

I промывают сначала разбавленным водным раствором гидроокиси натрия, а затем — насыщенным раствором хлористого натрия. После сушки экстракта над безводным сульФатом натрия растворитель удаляют в вакУуме. Сырой продукт, полученный в остатке после

13

14

818485 упаривання, перекристаллизовывают из смеси бензол-гексан, получив при этом две порции кристаллов общим весом 4,43 r, представляющих собой целевой 5аФ,басЬ-изомер. Маточную жидкость упаривают досуха и остаток чис" тят хроматографией на колонке, заполненной 100 r силикагеля 1 степени активности, при использовании бензола в качестве элюента. В процессе хроматографии из колонки элюируют три основные фракции: первая фракция содержит дополнительно 0,18 r чистого

5асЬ,ба Ь-изомера, вторая - 0,97 г смеси (1:2) 5ай,бас -изомера и целевого

5ась,басЬ-изомера, а третья — О,бб г чистого целевого соединения, т.е. (5ag,,бa )-б,ба-дигидро-б,б-диметил-.

-5aH,13Í-(1)-бензпирано-(3,2-в)-ксантен-13-она. Этот продукт перекристал" лизовывают,из гексана и получают аналитический образец, имеющий т.пл.

121 1230С.

ИК-спектр (в СНС Pq ), см

1670 (C=O)

1622 (C=C)

Элементный микроанализ.

Найдено,Ъ: С 80,24, H 5,61.

М" ВОЗ.

Вычислено,Ъ: С 79,98; Н 5,49.

Раствор 50 мг (5аа,баа4)-б,ба-днгидро-б,б-диметил-5aH,13Í-(1)-бензпирано-(3,2-в)-ксантен-13-она в

5 мл толуола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Анализ образца реакционного раствора, выполненным методом тонкослойной хроматограФии, показывает, что превращение исходного соединения в целевой продукт идет полностью. После этого растворитель отгоняют в вакууме и остаток пропускают через короткую хроматографическую колонку с силикагелем, используя бензол в качестве элюента. Продукт (48 мг), выделенный из бензольного элюента, перекристаллизовывают из смеси бензол-гексан и получают в итоге 45 мг целевого продукта с." т.пл. 183-184 С. Этот продукт снова перекриеталлизовывают из смеси бензола и гексана, получают в результате чистое целевое соединение с т.пл.21121.20 С

Пример 9. Получение (5am., бась) -б, ба-дигидро-4, 8-диметокси-б „6-диметил-5аН-13Н- (1 ) -бензпирано— (3, 2-в) -ксантен-13-она.

Раствор 100 r (0,66 моль) 3-метоксисалицилового альдегнда в 800 мп толуола охлаждают на ледяной бане и прибавляют к нему последовательно

60 r (0,85 моль) пирролидина и

39,4 г (0,66 моль) уксусной кислоты. .Смесь охлаждают ниже ОоС и прибавляют к ней при перемешиванин 40 r (0,33 моль) 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона. Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи, после чего постепенно доводят ее температуру до комнатной. Далее реакционную смесь выливают в ледяную воду и органический слой промывают последовательно двумя порциями 1%-го водного раствора уксусной кислоты, тремя порциями 1 М водного раствора гидроокиси натрия, несколькими порциями 1 М соляной кислоты (до исчеэФ новения окраски), более чем тремя порциями 1 М раствора гидроокиси натрия и одной порцией насыщенного раствора хлористого натрия. В ходе проведения этих операций по экстракции к органической фазе в качестве сораетворителя добавляют метиленхлорид.

1з После высушивания органического раст" вора над безводным сульфатом натрия растворители отгоняют в вакууме и получают в остатке кристаллическое вещество, которое промывают гексаном

20 и сушат на воздухе до постоянного веса. в результате получают 14 г кристаллического продукта (11% выход), имеющего т.пл. 175-180 С (расплав

9 вещества немедленно вновь закристаллизовывается, как только убирают нагрев). Спектральное излучение этого продукта показывает, что он представляет собой практически чистое целевое соединение, содержащее и каче-, стве примеси менее 5Ъ 5aa,6añ -иэомера. Все попытки удалить эту примесь путем осторожной перекристаллизации из смеси бензол-гексан оказались безуспешными.

ИК-спектр продукта (в СНС35 )см

1665 (валентные колебания С=О группы), 1620 (валентные колебания С=С связи).

УФ-спектр (в этаноле.) A

4P = 223 нм (E. = 45400), 350 нм, (Я = 24400).

ЯМР-спектр (в CHCEg) У 1,39, (синглет, бН, СН ), 3,86 (синглет, 6Н,ОСН ) 4,82,(дублет, l 2 Гц, 2Н, 5а-Н н - ба-Н) 6,90 (синглет,,бН, арил-H) 7,51 (дублет 3 = 2 Рц, 2Н, 12-Н и 14-Н).

Элементный микроанализ.

Найдено,Ъ. "С 73,97, Н 5,76.

С24 Н 2205

Вычислено,Ъ: С 73,83, Н 5,68 °

Раствор 100 мг (5ао,брсь)-б,ба-дигидро-4,8-диметокси-б,б-диметии-5ай, 13Н-(l)-беизпирано-(3.,2-s)-ксантеи-13-.она в 5 мл бензола кипятят с об55 ратным холодильником в атмосфере азо% та в течение ночи. Анализ образца раствора методом тонкослойной хроматографии показывает, что реакция эпимеризации проходит полностью. После

&Q этого растворитель/отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют через короткую колонку с силикагелем,используя смесь 10%-ro этилацетата в бензоле в качестве элюента. Из элю&5 ента выделяют 89 мг продукта, кото16

15 рый дважды перекристаллизовывают из смеси бензол-гексан. B итоге получают чистое целевое соединение с т.пл. 237-239 С.

При введении в дозах от 0,05 мг до 100 мг на килограмм .веса тела

5аа,бган-дигидробенэпираноксантеноны формулы (5) проявляют биологическую активность, свойственную антиандроГ генным веществам, т.е. проявляют антиандрогенный эффект. В связи с этим они оказываются полезными средствами для лечения,и/или смягчения таких заболеваний, возникающих под действием андрогенов или развивающихся под их влиянием, как доброкачественная гипертрофия предстательной железы (простаты), рак предстательной железы и т.д.

Соединения формулы f i) -могут вводиться пациентам пероральным путем в виде таблеток, капсул, элексиров и 29 других лекарственных форм. Эти соединения можно также вводить в организм парентеральным путем, т.е. с помощью внутренних инъекций. Кроме того,укаэанные соединения могут вводиться 2 больным в виде лечебных свечей (суппозиториев) и жидких лекарственных форм для наружного употребления (жидкостей для обмывания, микстур и капель). Для получения соответствующего лекарственного препарата в виде таблеток для перорального введения эти соединения смешивают с инертным фармацевтическим носителем или разбавителем, который может содержать в своем составе подходящее связующее вещество, выбранное из группы таких фармацевтически приемлемых связующих материалов, как, например смоли, крахмал, различные сахара и т.д.

Соединения изобретения можно также 40 заключать в желатиновые капсули или вводить их в элексиры, которые имеют то преимущество, что являются вос приимчивыми к приданию определенного запаха и вкуса, что достигается путем введения в такую композицию обычных натуральных или синтетических отдушек и вкусовых веществ с приятным запахом. укаэанные соединения можно также вводить пациентам в виде водных парентеральных суспензий.

Соединения формулы (I) оказывают эффективное антиандрогенное действие в дозах от 0,05 мг до 100 мг на килограмм scca тела (имеется в виду дневная доза). Предпочтительно, чтобы упомянутые лекарственные формы выпускались в такой дозировке, чтобы одна единица дозы (например, одна таблетка или капсула) содержала от -1 до

500 мг активного соединения. Наибо" 40 лее предпочтительны те единичные дозировки.препарата, которые содержат от 50 до 250 мг активного ингредиента. Желательно, чтобы соединения изобретения вводились перорально. 65

Антиандрогенная активность соединений формулы (1) иллюстрируется результатами стандартных биологических испытаний in vioc на крысах. В качестве подопытных животных испольэу" ются кастрированные неполовозрелые самцы крыс, обычно в возрасте 21 дня, . которых подвергают двухсторонней (билатеральной) кастрации и оставляют без лечения на срок, равный трем дням. Это обеспечивает достаточное время для метаболизма эндогенных андрогенов и для атрофии вторичных половых органов (прежде всего). Далее кастрированных самцов крыс разделяют на три лечебные группы. Десяти крысам инъектируют подкожно один раз в день 0,02 мг пропионата тестостерона (ПТ), суспендированного в кукурузном масле. Эти крысы служат в качестве контрольной группы животных, стимулированных андрогенным веществом, т.е. в качестве андрогенстимулированной группы. Другой группе из пяти крыс инъектируют подкожно один раз каждый день (в течение всего срока эксперимента) чистое кукурузное масло, так что зта группа крыс составляет контрольную группу кастратов . Третья группа крыс, состоящая из пяти особей, получает под.кожно 0,02 мг пропионата тестостерона и соответствующее испытуемое соединение либо пероральным путем, либо с помощью подкожной инъекции один раэ каждый дейь. Для проверки каждого соединения, подвергаемого испытанию на биологическую активность, .и каждого уровня дозы используют отдельную группу подопытных животных. Все животные подвергаются указанной обработке без перерыва в течение семи дней. На восьмой день всех крыс, которим к этому дню исполняется 28 дней умерщвляют и подвергают вскрытию. В процессе аутопсии (вскрытия) иэ трупов удаляют семенные пузырьки и вентральные предстательные железы, которые взвешивают.

Вес семенных пузырьков (СП) и . вентральных предстательных желез (ВПЖ) контрольной группы кастратов вычитается иэ веса СП и ВПЖ андроген-стимулированной контрольной группы для того, чтобы определить степень андрогенной стимуляции, которая имеет место в результате экзогеиного введения крысам контрольной группы пропионата тестостерона. Все

СП и ВПЖ каждой экспериментальной группы животных, которым вводят испытуемые соединения, вычитается иэ веса СП и ВПЖ андроген-стимулированной группы крыс и полученная разница делится на привес соответствующего органа, который имеет место в результате введения крысам одного тестостерон-пропионата,. Полученное частное от деления выражают в про17

818485 центах и именуют "степенью ингибиро вания" или "процентом: ингибирования" .

Эффект от введения испытуемых соединений или влиян; е каждого .введенно-; го соединения на эффект андрогенной . стимуляции, вызванный введением тес-, тостерон-пропионата, доказывается и иллюстрируется отсутствием привеса экдокринных желез у крыс, которые.- . наряду с андрогенным стимулятором

Изменение веса,Ъ

Соединение

Испытуема я группа

СтереоконфиК гурация

Доза, мг/день

СП

СН Дигидро, 5аФ, бас 0,03 (пк} 62

2,10-ди-OCH

СН> .Дигидро,5асК,бас0 0,03 (пк) 68

1 3,9-д -осН

0,03 (пк} 71

СН Дигидро, 5асИ, ба Ф

О, 03 (пк) 69

4,8-ди-оСН3

4 8- ди;ОСН

СН> Ди гидро, 5асс, 6аФ

О 03 (пк) 77

СН Гексагидро

Э

-5асс, бас, 12аФ, 1 Засс, сн3 Дигидро, 5ась, бас О, 03 (по) 45

0 03 (по) 49

СН Гексагндро:

5асс,баа,12аФ, 13аФ, . Сд н Сн3

Дигидро, 5аи,бай О, 03 (по) 61

Н

4,8-ди-ОСН3 c

О, 03 {по} 57

Дигидро,5а< баЖ

Сн, СН

О, 03 (по) 53

Дигндро., 5аск, баФ

С Н5

СНЗ СН3

Геке агидро, 5ас6, бас, 12аск, 13ас6

0",03 (йо} 72.45 ск,-конфигурацию, отличающийся тем, что 2-оксибензальдегид формулы - 0

М

50,.О !, где и имеет вйшеуказанные значения, подвергают взаимодействию с 2,5-цик с логексадиеноном формулы

И.

Формула изобретения

Способ полученио производных дигидробензопираноксантенонов. общей

0.А

%1 ф где R - атом Водорода или галогена, Сл-С4 алкил или C) -С4 алкоксигруппа, причем оба радикала R являются иден-тичными друг другу и располагаются в молекуле симметрично, R л-Сл -С " алкил, и - метил, или же R и Я вместе, представляют собой бирадикал

-(СН )„-, где n - целое чисдо от 4. до б, и .Х и Х4 - атом водорода, при условии, что Х и Хс(и Йл имеют

40 где R и R имеют вышеуказанные знаМ чения, в присутствии пирролндина и

С -C3 карбоновой кислоты в среде

<5 ийертного растворителя при температу3

Э

СН3

; 4., 8 .-ди-OCg H g ",, СНЗ

4,8-ди-OCH3, Сн (тестостерои-пропионатом} получают испытуемое соединение,:проверяемое на .антиандрогенную активность, по сравнению с привесом тех же органов у крыс, подвергшихся одной только андрогенной стимуляции тестостеронпропионатом.

В таблице приведена андроген-инкибирующая активность .соединений формулы {!}.

818485

Составитель И. Дьяченко

Редактор С. Шевченко Техред-М.1 олинка Корректор Н. Швыдкая

Заказ 1490/82 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", r. Удгород, ул. Проектная, 4 ре от Оодо 65оС и выделяют целевой продукт формулы (! ) где Х и Х находятся в Ы,сб-конфигурации йли, если процесс проводят при температуре ниже температуры окружающей, среды, то соединение формулы (1), где Х и находятся в са,ф-конфигурации, пе.реводят в соединение формулы (!), где Х© и Ху находятся вЖ,а. -конфигураций, нагреванием до температуры в пределах между температурой окружаю", цей среды и-.100 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфильд P. Гетероциклнческие соединения. М., "Иностранная литература", 1954, т. (!., с. 336.