Способ получения 10-бромсандвицина или 10-бромизосандвицина или их солей

 

О П И С А Н И Е „ 986298

ИЗОВРЕТЕ Н ИЯ

Сотоз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02,10.80(21) 2983701/23-04 (51) М. Кл.

С 07 0 461/00//

А 61 К: 31/475 (23) Приоритет " (32) 13е10в79

Государственный комитет

СССР (31) Р2941531,4 (33) ФРГ

Опубликовано 30 . 12.82 .Бтоллетень Эв 48 но девам изобретений и:открытий (5З) УДК 547.945., 1. 07 (088, 8) Дата опубликования описания 10.01.83

Иностранцы

Вольфганг Кербах и Иоахим Вегенер (фРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Кали Хеми,фарма ГмбХ"

<фРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10-БРОМСАНДВИЦИНА

ИЛИ 10-БРОИИЗОСАНДВИЦИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

-- 0H

0Н (2 5

Изобретение относится к получению новых винкаминовых производных, а именно: 10-бромсандвицина или 10-бромизосандвицинаобщих формул

3 или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами," а также являющихся промежуточными про дуктами в синтезе -лекарственных средств.

Известен алкалоид сандвицин, выл ляемый из растения рода Hawaiian

Rauwoт тiа (11.

Цель изобретения - получение но- вых производных сандвицина и изосаНдвицина, обладающих фармакологической активностью, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу, основанному на известном методе бромирования Г2 ), сандвицин бромируют соответствующим бромируащим средством то с .последующей изомеризацией 10-бромсандвицина под действием спиртового . раствора щелочи при кипячений с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде.или в виде со15 лей.

В качестве бромирующего средства используют элементарный бром и про-. цесс проводят в смеси хлористого метилена и метанола при ОоС.

20 В качестве бромирующего средства используют безводный бромид меди (II) в диметилформамиде и процесс ведут при комнатной температуре, В качестве бромйрующего средства используют 2,4,4,6-тетрабром-2,5-цик629.8

to

I п р и м е р 8. 10-Бромизосандвицин.

45 15 г 10-бромсандвицина и 20 г гидроокиси калия растворяют в 700 мл метанола.и 8 ч нагревают с флегмой.

После разбавления 400 мл воды трижды проводят экстракцию хлористым ме50 тиленом, сушат, сгущают и кристал- лизуют из метанола.

Выход 10,5 г (703), точка текучести 173-175ОС, чистая изо-форма, 55

Остающаяся s маточном растворе смесь 10-бромсандвицина и небольшого количества 10-бромизосандвицина

3 98 логексадиен-, 1""îí в смеси хлористого метилена и тетрагидрофурана предпочтительно при температуре от(-5) (-10) С.

Пример 1. 10-Бромсандвицингидробромид, 3 г сандвицина растворяют в 50 мл смеси из хлористого метилена и метанола и при перемешивании и охлаждении льдом очень медленно смешивают с раствором 1,45 г брома в 100 мл метанола, После концентрирования производят кристаллизацию из ацетона.

Выход 3,4 г (763); точка текучести 210 С, чистая н -форма.

Пример 2. 10-Бромсандвицин, 12,4 г 10-бромсандвицин-гидробро мида растворяют при нагревании в

100 мл .метанола и после охлаждения по каплям до полного осаждения смешивают с разбавленным содовым раствором, 10-бромсандвицин отсасывают на нутче и сушат.

Выход 9 г (873); точка текучести 204ОС, чистая н-форма.

Пример 3. 10-бромсандвицин.

48,2 r 10-бромсандвицин-гидробромида смешивают с разбавленным содовым раствором и трижды экстрагируют хлористым метиленом, к которому добавлено немного метанола. Органическую фазу промывают водой, сушат и сгущают досуха.

Выход 39,6 г (99 ); точка текучести 204 С, чистая н-форма, Пример 4. 10-Бромсандвицин, 12 5 г сандвицина и 19 г бромида меди (И ) растворяют в диметилформамиде и 4 w перемешивают при комнатной температуре, После отгонки

-растворителя остаток поглощают водой, смешивают с раствором аммиака и многократно экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу сушат, сгущают, остаток поглощают, метанолом и 10-бромсандвицин осаждают добавкой разбавленного содового раствора.

Вьцход 4,5 г (293), точка текучести 204 С. чистая н-форма.

П р и ме р 5. 10-бромсандвицин-гидрохлорид.

1 г сандвицина и 1,5 г бромида меди (И) растворяют в диметилформамиде и .перемешивают при комнатной температуре. Через 4 ч растворитель .отгоняют в вакууме, остаток поглощают водой, смешивают с аммиаком и многократно экстрагируют ук- сусным эфиром. Органическую. фазу уш т сгущают остаток поглощают в метаноле, смешивают с метанольным раствором соляной кислоты и закапывают в эфир, Осажденный гидрохлорид отфильтровывают, промывают эфиром и сушат.

Выход 0,9 г (66Ф), точка текучести

268-270 С, чистая н-форма, Пример 6, 10-Бромсандвицин.

13,2 r сандвицина растворяют в

400 мл тетрагидрофурана, 100 мл хлористого метилена и небольшом количестве метанола и при - 10"С добавляют небольшими порциями 16,6 г 2,4,4,6-тетрабром-2,5-циклогексадиен-1-она, После 30-минутного перемешивания при -10 С медленно нагревают до ком6 натной температуры и дважды экстрагируют для удаления фенола 2 н. натрищ евой щелочью. После двукратного промывания водой производят концентрирование, поглощение метанолом и осажденив образованного 10-бромсандвицина добавкой воды, Выход. 15,1 г (923), точка теку- " чести 204 С, чистая н-форма, Подкислением водной фазы и экстракцией хлористым метиленом получают

2,4,6-трибромфенол, который снова используется как исходное вещество для синтеза 2,4,4,6-тетрабром-2,5-циклогександиен-.1-она, Пример 7. 10-Ьромсандвицин-гидротартрат °

2 г 1О-бромсандвицина и 0,74 г (+)-винной кислоты растворяют в

20 мл метанола и 5 мл хлористого метилена, концентрируют наполовину и гидротартрат осаждают закапыванием в 200 мл эфира.

Выход 2,4 г (883), точка текучести 208 С, чистая н-форма. может снова подвергаться изомеризации, 986298

Пример 9. 10-Бромизосандвицин-гидротартрат, 2,5 г 10-бромизосандвицина растворяют в 200 мл уксусного эфира и по каплям смешивают с раствором 0,92 г

1 + l-винной кислоты в 7 мл ацетона, Осажденный гидротартрат отфильтровывают и промывают уксусным эфиром.

Выход 3,1 г (903), точка текучести 210ОС, чистая изо-форма. о

Пример 10, 10-Бромизосандвицин-дигидроцитрат, 1 г 10-бромизосандвицина растворяют в 15 мл этилового сложного эфи ра уксусной кислоты и по каплям сме- 1 шивают с раствором 0,57-г 1-гидра.та лимонной кислоты в 3 мл ацетона и 4 мл этилового сложного эфира уксусной кислоты ° Осажденный дигидроцитрат отсасывают на нутче, промы- 2о вают этиловым сложным эфиром уксусной кислоты и сушат.

Выход 1,1 г (754), точка текучести 220-222ОС, чистая изо-форма, .R р и м е р 11, 10-Бромсандвицин, 25

26,6 r сандвицина растворяют в

2 л смеси из тетрагидрофурана и хаористого метилена (4:1) и при -5 С при перемешивании смешивают небольшими количествами с 33 г 2,4,4,6-тет- зо рабром-2,5-циклогексадиен-1-она.

После последней добавки еще 30 мин производят перемешивание при (-5) до (-10) С, нагревают до комнатной температуры, смешивают с остальным хлористым метиленом, дважды промывают 2 н, натриевой щелочью и за. тем дважды водой, сгущают органическую фазу, поглощают в 500 мл метанола и медленно закапывают в метанольный раствор воду, пока полностью не осаждается 10-бромсандвицин, Продукт отсасывают на нутче, промывают водой, затем холодным ацетоном и сушат. 45

Выход 30,1 г (91Ц, точка текучести 204 С, чистая н-форма.

Подкислением водных. щелочных экстрактов можно получать 2,4,6-три.бромфенол, который после перекрис= таллизации из петролейного эфира снова применяется для получения 2, 4,4,6-тетрабром-2,5-циклогексадиен-1-она, SS

Пример. ы 12-13. Алкилирование 10-6ромсандвицина, l2а. Йодистый Ng-метил- 10-бромсандвицин, l2 г .10-бромсандвицина и 13 мл йодистого метила нагревают в 500 ю, ацетонитрила 8 ч с флегмой. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают уксусным эфиром.

Вы од 9,5 г (593), точка текучести 240"242 С, чистая H-форма

12

26. Гидротартрат N1,-метил-10- .

-бромсандвицина.

8 7 г йодистого й.Б-метил-10-бромсанявичина поглощают в разбавленном содовом растворе и экстрагируют уксусным эфиром. В этот раствор закапывают 2,4 г 1+1-винной кислоты . в ацетоне, отфильтровывают осажденный осадок и промывают уксусным.эфиром.

Выход 8,0 г (524), точка текучести 166-170 С, чистая н-форма, 1За; йодистый N1-н-пропил-l0-бромсандви цин, 4

Алкилирование с йодистым н-пропилом .проводят аналогично примеру 12а.

Выход 67, точка текучести 270 С (разложение); чистая н -форма, 136. Гидротартрат N1,-н-пропил-10-бромсандвицина. Превращение в гидротартрат прово,дят аналогично-примеру 126, Выход 573, точка текучести 153155ОС, чистая н-форма, Пример 14, Алкилирование

10-бромизосандвицина, 14 а. Йодистый й1,-н-пропил-l0-бромизосандвицин.

Получают аналогично примеру 12а.

Выход 873; точка текучести 265ОС (разложение).; чистая изо-форма.

146. Гидротартрат М -н-пропил-10-бромизосандвицина.

12 г йодистого и -н-пропил-10"бромизосандвицина смешивают с $9 мл разбавленного содового раствора, трижды экстрагируют хлористым мети" ,леном, органическую фазу сушат, сильно сгущают и поглощают 600 мл

;уксусного эфира В этот раствор закапывают концентрированный раствор.

3,1 г L(+) âèííîé кислоты в ацетоне, Осажденный гидротартрат отфильтровывают и промывают уксусным эфи" ром.

Выход 811. точка текучести 149151 Ñ, чистая изо-форма, 986298 8 ние проводят в смеси хлористого метилена и метанола при О С.

4. Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве бро мирующего агента используют безводный бромид меди. IIII.

5. Способпопп. 1и4, отлич а ю шийся тем, что бромирование проводят в диметилфррмамиде при

16 комнатной температуре.

6. Способ по и. 1, о т л и. ч аю шийся тем, что в качестве бромирующего агента используют 2, 4,4,6-тетрабром-2,5-циклогексади15 ен-1-он, 7. Способ по пп. 1 и 6, о т л и - ч а ю шийся тем, что бромирование проводят в смеси хлористого метилена и тетрагидрофурана при (-5.)20 {-10) c, I

Формула изобрьгения

0Н

d,,Íð илиихсолей, отличающийс я тем, что сандвицин бромируют .соот вет ст вующим бромирующим . средством с последующей при желании изомериэацией 10-бромсандвицина под действием спиртового растsoya щелочи при кипячении, .после чего целевые . продукты выделяют в свободном виде или в виде солей.

2. Способ по и. 1, о, т л и ч аю шийся тем, что в качестве бромирующего агента используют элементарный бром.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что бромироваI

Составиталь И.федосеева

Редактор И,Ковальчук Техред Е.Харитончик Корректор С.Шекмар ираж Подписное

8НИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5 аказ 1019 атент, r., жгород, ул. Проектная, филиал

1. Способ получения 10-бромсанд-. вицина или 10-бромизосандвицина общих формул

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, М,Gorman etal, Alkaloids {ХIX)

P of Наиа11an Rauwolfia species, structure of sandwicine and its enterconversIon with ajmal ine and ajmq1idiпе .Tetrahedron Vl (1957) р, 328337 °

2, физер Л., Физер М, Реагенты для органического синтеза, М,, "Мир", 1970. с. 241.