Способ получения производных 15-оксиимино-е-гомоэбурнана или их солей или их оптических изомеров и производных промежуточного 15-хлор-е-гомоэбурнана или их солей или их оптических изомеров

 

;„-„:„„;;„„:;„„, О П И С А- Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ.(61} Дополнительный к патенту— (22) Заявлено l l ° 07. 80 (2) ) 2949854/23-04 (5I ) М. Кл, С 07 D 461/00//

A 31/47 (23) Приоритет(3) ) R) -719 (32) 12.;07. 79 (33) BHP

Государственный коммтет

СССР но делам «зобретеннй н открытмй

Опубликовано 15 ° 12 ° 82. Бюллетень № 46 (53) УДК 547 ° 945.1 ° .07 (088.8) Дата опубликования описания 15 12. 82

Иностранцы

Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Лайош Данчи, Тибор Кеве и Ференц Дрекслер (ВНР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр, РТ " (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 15-ОКСИИМИНО-Е-ГОМОЭБУPHAHA

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ И ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОМЕЖУТОЧНОГО 15-ХЛОР-Е-ГОМОЗБУРНАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

1 2 (0

20 (и) Изобретение относится к способу получения известных производных 15-оксиимино-Е-гомоэбурнана общей формулы где R — этил;

Х вЂ” атом водорода или брома, или их солей или оптических иэомеров, а.также к способу получения производных невого промежуточного 15-хлор-Е-гомоэбурнана дбщей формулы где R — этил;

Х вЂ” атом водорода или брома, или их солей или оптических иэомеров.

Указанные соединения общей формулы (I) являются ценными промежуточными продуктами для получения фармакологически активных производных винкамина.

Известен способ получения соединений общей формулы (I) путем циклизации соответствуюшим образом замещенного 1-метокси-карбонилэтилоктагидроиндолохинолиэина в присутствии сильных оснований-гидридов нли амидов щелочных металлов, и последующего нитрозирования полученных оксоэбурнанов алкилнитритами также в присутствии сильных оснований (1).

Однако реакции с участием гидридов или амидов щелочных металлов необходимо проводить при полном отсутствии влаги, что приводит к ряду эатруднейий в работе и требует особого вниманияу а использование высокотоксичных алкилнитритов на стадии нитрозирования создает дополнительные трудности в работе .

Цель изобретения — упрощение процесса.

Цель достигается тем, что согласно способу получения производных

15-оксиимино-Е-гомоэбурнана общей

982541 формулы (I) или их солей или оптических изомеров на основе 14-оксо-гомоэбурнана, отличительной особенностью которого является то, .что производные 15- окси-Е-гомоэбурнана общей формулы 5

Ж) е 3, I где R и Х имеют указанные значения, в виде рацемической смеси или их оптических изомеров, обрабатывают хлор-15 окисью фосфора в среде хлорбензола (желательно при кипении) и полученные соединения формулы

20 (1П)

25 в виде.рацемической смеси или их оп-, тических изомеров где R и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с нитритом щелочного металла в присутствии кислоты, после

I чего целевые продукты выделяют в свободном Йоде, в виде солей и/или разделяют на оптические изомеры.

Преимуществом способа является исключение адсорбирующих воду и ток- 35 сичных реагентов, что упрощает процесс.

Изобретение относится также к способу получения производных нового промежуточного 15-хлор-Е-гомоэбурна- 40 на общей формулы (III) где R — этил;

Х вЂ” .атом водорбда или брома или их солей или оптических изомеров, основанному на известной реакции замещения гидроксила на хлор (2), заклю- 45 чающемуся в том, что производные

15-окси-Е-гомоэбурнана общей формулы (II) где R и Х имеют указанные значения, в виде рацемической смеси или оптических изомеров, обрабатывают хлорокисью фосфора в среде хлорбензола и полученные соединения формулы (III) выделяют в свободном виде, в виде солей или разделяют 15-эпимеры и/или разделяют рацематы на оптические изомеры. . 55

Пример 1. 15-эпимеры(+)-3(S), 17(S) -оксо-15-хлор-Е-гомоэбурнана .4,2 .г (13 моль) (+) -3 (S) 17 (S) -14-ок- . со-15-окси-Е-гомоэбурнана (смесь 15-эпимеров) кипятят 3 ч с обратным 60 холодильником в 100 мл хлорбензола в присутствии 4,2 г хлорокиси фосфора.

Смесь затем охлаждают, разбавляют при перемешивании 100 г ледяной воды, устанавливают ее pH c помощью 5Ъ-ro 65 водного раствора карбоната натрия равным 8,5 и встряхивают в делительной воронке. Нижнюю фазу сливают, а верхнюю, водную фазу дважды подвергают экстракции дихлорметаном, порциями по 50 w. ° Органические фазы объединяют, высушивают безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают фильтрат в вакууме досуха. Остаток после упаривания, представляющий собой смесь эпимеров, можно без очистки испольэовать в качестве исходного продукта на последующей стадии.

Выход 3,50 r (81% теоретического выхода); т.пл. 140-152 С.

Полученный описанным способом сырой продукт можно разделить с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на два стереомерных хлорированных производных. Разделение осуществляют на силикагеле марки KG-РГу 4 используя в качестве подвижной фазы смесь бензола и метанола, взятых в соотношении 14:3. Злюированне проводят с помощью ацетона.

Изомер с большим значением R плавится при 155 С (после перекристаллизации нз метанола) . ИК(в KBr):

: 1700 см (лактам — CO); масс-спектроскопия M/е,%: 342 (М -, 100), 279 (26), 252 (37), 251 (21); 250 (17), 249 (48), 237 (13), 223 (13) 194 (16), 180 (27)

169 (27) °

Изомер с меньшим значением й.г плавится при 142 С (после перекристаллизации из метанола). ИК(в KBr):

1720 см "(лактам-СО); масс-спектроскопия м/е, Ъ: 342(М+,71), 307(63), 308(100), 280(22), 252(45), 249(34), 223(18), 169(20) . (с1) = 63,3 (c=1,01, в хлороформе).

Пример 2 . (+) -3(S), 17(S) -14-оксо-15-оксиимино-Е-гомоэбурнан

0,20 г (0,058 ммоль) смеси эпимеров (+) -3(S), 17(S) -14-оксо-15 -хлор-Е-»

-гомоэбурнана (полученного по примеру 1) растворяют в 4 мл уксусной кислоты, раствор разбавляют 1 мл воды и добавляют к нему при постоянном перемешивании при комнатной температуре по каплям раствор 1,2 г нитрита натрия и 4 мл воды. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 ч, подщелачивают ее, добавляя концентрированный водный раствор гидрата окиси аммония до рН:. равного 9 и трижды проводят из нее экстракцию дихлорметаном, порциями по 5 мл. Объединенные дихлорметановые вытяжки высушивают безводным сульфатом магния, который затем отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме досуха. Получаемую в результате упарнвания маслянистую жидкость (0,19 r) очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (KG-РГ ьь+Зьь | подвижная фаза

982541 бензол-метанол в соотношении 14:3, элюент смесь дихлорметана и метанола в соотношении 20:5); величина Rg непрореагировавшего исходного соединения выше, чем у целевого продукта.

После удаления из элюата растворителя получают 0,13 г(+)-3(S)-14-оксо-15-оксиимино-Е-гомоэбурнана (68% от теоретического выхода); т.пл. 190 С (после перекристаллизации из эфира); (о )й = +6lo (с=l, в дихлорметане).

ИК(в KBr):3200 см " (ОН), 1705 сМ (лактам-CO), 1642 см- (С=С)., результаты анализа (из расчета на

С, Н АО мол.в. 337,4}: Рассчита— но, Ъ: С 71,19, Н 6,87; N 12,45;

Найдено, Ъ: С 71,30, Н 6,60, К 12,65

Для получения хлористоводородной соли 0,13 r-полученного продукта растворяют в l мл метанола, подкисляют раствор с помощью метанольного раст- 20 вора соляной кислоты до рН 5, выпадающий в осадок гидрохлорид отфильтровывают и высушивают. Полученная хлористоводородная соль плавится прн

256-257 С(после перекристаллизации из метанола).

ПримерЗ,(+)-3(S), 17(S}-11-бром-14-оксо- 15-хлор-Е-гомоэбурнан (смесь 15-эпимеров). .1,00 г(2,48 ммоль) смеси 15-эпи- 30 меров (+) -3 (S), 17 (S) -11-.бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана растворяют в J,9 мл хлорбензола, полученный раствор смешивают при постоянном перемешивании с раствором 0,85 r хлорокисн фосфора в 1 мл хлорбензола и кипятят

Ю ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь встряхивают в делительной воронке при охлаждении льдом с 15 мл 15%-го водного раствора карбоната натрия и отделяют нижнюю, органическую фазу ° Из водной щелочной фазы трижды проводят экстракцию дихлорметаном, содержащим

:1% метанола (порциями по 10 мл). Gp ганические вытяжки объединяют, высушивают безводным сульфатом магния, который затем отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме досуха . Получаемая в результате маслянистая жидкость (1,00 r) представляет собой смесь 15-эпимеров целевого продукта, которая без дополнительной очистки может использоваться в качестве исходного продукта на последующей стадии. 55

При желании 15-эпимеры могут быть разделены с помощью препаративной тонкослойной хроматографии(К6 РГ 4 подвижная фаза бензол/метанол в соотношении 14:3; элюент ацетон(дихлор- 6О метан в соотношении 2гl).

В результате разделения получают

0,32 г (30,5Ъ от теоретического вы-, хода) изомера (а) с более низким значением Rg т.пл. 215-216 С (после пе- 65

6 рекристаллизации из ацетона); (Ы)

+55,6 (с = 1,024, в СНС1. ) . ИК(в KBr)

1705 см (лактам-СО) . Результаты анализа (из расчета С Н N О BrCl wr.в 421,77) .

Рассчитано, В: С 56,95, Н 5,25, К 6,64;

Найдено, : С 56,70, H 5,35,N 6,45.

Изомер (в) с более высоким значением Rg получается в результате раэделения в виде маслянистой жидкости в количестве 0,45 г (434 от теоретического выхода) путем взаимодействия с метанольным раствором соляной кислоты его переводят в хлористоводородную соль; т.пл. 269 С (с разложением, после перекристаллизации из ацетона)) (сс) -Оо (с-1,05, в дихлорметане).

Йк(в KBr): 1705 см- (лактам-СО}.

Результаты анализа (из расчета на

С „ Н,НОВгС1, мол.вес 458,23).

Рассчитано. В: С 52,41, Н 5,05, N 6,11;

Найдено, В:С 52,34,Н 5,27 0. 6,20.

Пример 4. (1)-3(S),17(Я)-l,l-бром-14-оксо-15-оксиимино-Е-гомо-. эбурнан. .0,50 г(1,18 ммоль)(+}-3(S), 17(Я)-11-бром-14-оксо-15-хлор-Е-гомоэбурнана (смеси 15-эпимеров) полученной по способу в соответствии с примером 3 растворяют в ll мл ледяной уксусной кислоты, к полученному раствору при постоянном перемешивании, при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 2,70 r нитрита натрия в 9 мл воды и оставляют его стоять в течение 30 ч. Реакционную смесь выливают затем в 20 г ледяной

Йоды, подщелачивают ее путем добавления концентрированного раствора гидрата окиси аммония до рН 9 и трижды проводят из нее экстракцию дихлорметаном, порциями по 10 мл. Объединенные органические вытяжки высушивают безводным сульфатом магйия, который затем отфильтровывают, а фильтрат упаривают досуха. Получающуюся в результате маслянистую жидкость (0,50 r) очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (KG RF<<4+><

14:3; элюент: дихлорметана). Величина И непрореагировавшего исходного соединения выше, чем R целевого про", дукта.

В результате получают 0,32 г маслянистого целевого продукта (60,5% от теоретического выхода).

Полученный описанным способом в виде маслянистой жи)скости (+)"3(S}, 17(S)-ll-бром-14-оксо-15-оксиимино-Е-гомоэбурнан переводят обычным способом путем взаимодействия с метаноль" ным раствором соляной кислоты, в кристаллическую хлористоводородную соль.

982541

Формула изобретения

1 ° Способ получения производных 10

15-оксиимино-E-гомоэбурнана общей формулы

С1 в, где R — этил;

Х вЂ” атом нодорода или брома, 20 или их солей или их оптических изомеров, отличающийся тем, что, производные 15-окси-Е-гомоэбурнана общей формулы II-.

Х 1 ф (П) 30 к R где R и Х имеют указанные значения, в виде рацемической смеси или оптических изомеров обрабатывают хлорокисью

35 фосфора в среде хлорбензола и полученные соединения формулы (III) выделяют в свободном виде,в виде солей и/или разделяют 15-эпимеры и/или раз деляют рацематы на оптические изомеры.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ВНР Р 163769, кл. С 07 o) 57/06, опублик. 1974 (прототип).

Н 3

Составитель И. ФедоСеева

Техред К.Мыцьо Корректор В. Бутяга

Редактор А. долинич

Заказ 9750/80 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Еристаллизующийся из метанола гидрохлорид плавится при 235-236оС, (d)

+44,9 (с=1,10 в диметилформамиде) . о

ИК(в KBr):3460 см-"(ОН), 1710 см . (лактам-CO) 1622 см (СМ) . Массспектроскопия Mje %: 415(М, 62). где R — этил.

Х вЂ” атом нодорода или брома, или их солей, или их оптических изомеров на Основе производных 14-оксо-гомоэбурнана, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью упрощения процесса, производные 15-окси-E-гомоэбурнана общей формулы II

Г где R и Х имеют указанные значения, в виде рацемической смеси или их оптических изомеров, обрабатывают хлороКисью фосфора в среде хлорбензола и полученные соединения формулы III где R и Х имеют указанные значения, I в виде рацемической смеси или их оптических изомерон подвергают взаимодействию с нитритом щелочного металла в присутствии кислоты, после чего целевые продукты выделяют н свободном виде, в ниде солей и/или разделяют на оптические изомеры.

2. Способ получения производных

15-хлор-Е-гомоэбурнана общей формулы IIIг