Способ получения производных цефалоспорина или их сложных эфиров,простых эфиров или солей или их гидратов или гидратов их сложных эфиров,простых эфиров или солей
<1ц927119
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К Пае,ТЕНТУ
Союз Советских
Соцмалмстммескмх
Вес у (6!) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.
С 07 О 501/36/
А 61 K 31/545 (22) ЗаЯвлено 28. 05. 79 (21) 2768351/23-04 (23) Приоритет - (32) 30. 05. 78. (31) 5882/78 (33) Швейцария
1Ьеударотаенный комитет
CCCP ао делам наооретеннй н открытий .
Опубликовано 07.05.82..Бтоллетень № 17 (53) УДК 547.869. .1.07(088.8) Дата опубликования описания 07.05.82
Иностранцы
Марк Монтафон и Роланд Рейнер:, (Швейцария) Ъ (72) Авторы изобретения
Индстранная фирма
"Ф.Хоффман Ля Рош унд Ко, АГ" (Швейцария) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДЙЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА
ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ПРОСТЫХ ЭФИРОВ ИЛИ
СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ГИДРАТОВ, ИЛИ ГИДРАТОВ ИХ
СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ПРОСТЫХ ЭФИРОВ ИЛИ СОЛЕЙ
Q И смит-сОМИ = =н,и 7 сн -s-,(I) СООН
1
Изобретение, относится к способу получения новых производных цефалоспорина общей формулы где Х - 2,5-дигидро-б-окси-2-метил5-оксо-ас-триазин-3-илгруппа, которая находится в таутомерном равновесии с 1,2,5,6-тетрагидро-2-метил-5,6- 15 диоксо-ас-триазин-3-илгруппой, или
1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-5,6-диоксо. ас-триазин-3-илгруппа, или их сложных эфиров, простых эфиров,или солей, или их гидратов или гидратов их слож- ЯО ных эфиров, простых эфиров или солей, которые обладают биологически активными свойствами и могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине. 25
Известен способ получения биологически активных производных цефалоспорина,,в частности 7- (2- (2-амино4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо 3-ацетоксиметил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты или ее солей, заключающийся в том, что в 7-(2-(2-галогенацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-ацетоксиметил-8-оксо-5-тиа-1— азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоте отщепляют галогенацетиль" ную аминозащитную группу и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли (1) .
Цель изобретения — получение новых производных цефалоспорина, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Цель достигается способом, основанным на реакции отщепления галоидацетильной аминозащитной группы, который заключается в том, что в соединении общей формулы II
Ч
Сн,о!! С -Соин
1 ,Ф
И йСНаСОНй где Х имеет указанные значения;
R - атом хлора, брома или йода и карбоксигруппа может быть в защищенном виде, 10 отщелляют галогенацетильную амино-. защитную группу и, в соответствующем случае, если карбоксигруппа защищена,,отщепляют карбоксизащитную группу путем обработки тиомочевиной 1 в водном или безводном растворителе в кислой, нейтральной или щелочной среде и, в случае необходимости, це левой продукт в виде свободной кислоты и/или в виде енола переводят в 20
его сложный эфир, простой эфир или соль, или в его гидрат или гидрат его сложного эфира, простого эфира или соли.
Целевой продукт может быть в син- 2s или антиформе или в виде смеси этих двух форм, Предпочтительна синизомерная форма или смеси, в которых преобладает синформа. 30
Предпочительным продуктом, получаемым предлагаемым способом, является (6К, 7R)-7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z- метоксиимино)ацетамидо -3O
-(((2,8-ди гидро-б-окси-,2-метид-р-оксоас-триазин-3-ил)тио) -метил)-8-оксо5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2карбоновая кислота, а также ее соли или гидраты этого соединения или ее солей. 0
Под простым и сложными эфирами подразумеваются легко гйдролизуемые эфиры.
Простые эфиры соединений формулы (!) получают, когда Х означает 2,5дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо-ас-триазин-3-илгруппу.
Гидратация свободных кислот и/или енолов формулы (!), а также их эфиров или солей может происходить во время осуществления способа или при хранении безводного гигроскопичного продукта.
Исходное соединение формулы (!!) можно получить путем N-ацилирования
55 соответствующего 3-триазинилтиометил7-аминоцефалоспорина 2-(2-галоидацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоук927119 ф сусной кислотой или ее реакционноспособным производным.
Второй способ получения соединений формулы (!!) заключается в том, что
7- (2-(2-галоидацетил-4-тиазолил)-2метоксииминоцетамидо) -3-(замещенный отщепляемой группой метил) цефалоспо= рин подвергают взаимодействию с соответствующим триазинилтиолом, Полученную смесь син-и антиизомеров соединений формулы (!) можно разделить на соответствующие син-и антиформы, например путем перекристаллизации или хроматографическими методами при применении подходящего растворителя или смеси растворителей °
Соединения формулы (!) и (!!), а так>хе соответствующие легко гидролизуемые сложные и простые эфиры и соли или гидраты этих продуктов вказывают биологическое, в особенности бакте- .. рицидное действие. Они обладают широким спектром действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая образующие
)З-лактамазы стафилококки и различные образующие Д-лактамазы грамотрицательные бактерии, например Pseudomonas aeruginosa, HaemophiFus inf Euenzae, Escherichia coEi, Serratia
marcescens, Proteus-и К2еЬз!еИаSpezies, и могут найти применение для лечения и профилактики инфекционных заболеваний. Для взрослого используют суточную дозу приблизительно от 0,1 г до 2 г.. Особенно предпочитают парентеральное введение соединений.
Для доказательства антимикробного действия упомянутых продуктов испытывают следующие соединения.
Продукт А: (6R, 7R)-7- (2-(2-амино4-тиазопил)-2-(Z-метоксиимино)ацетамидо)-3- (((2,5-дигидро-б-окси-2-метилб-оксо-ас-триарии-3-ил)тио(-метир7.8-оксо-5-авиа-1-азабицикло (4, 2, 0) окт-2ен-2-карбоновая кислота, Продукт В и (бд, 7Я) -7- (2- (2- (2хлорацетамидо)-4-тиазолил) -2-(Zметоксиимино)ацетамидо)-3- (((?,5-дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо-ас-триазин-3-ил)тио1метил) -8-оксо-5-тиа-1 азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота.
Активность ih vitro: минимальная тормозящая концентрация мг/мл.
Результаты испытаний приведены в табл. 1.
927I19
1,2
0,08
О 3
0,16
0,16
0,08
0,16
0,16
0,16
0,02
0,6
0,08
0,16 о
0,16
0,16
АТСС 6538
2,5
2,5 устойчивый к пенициллину
?,5
1,2
0,3
>80
40
2,5
80
10.
0,08
Serratia
marcescens
2,5
НаепюрЬ! 4s
inf Qenzae
Kfebs е1 à pneumoniae
Escher ichia
Cog i
Proteus mi.га1i f.is
Proteu s vu agar i s
Proteus ret дег i
Staphy fococcus
aureus
Pseudomonas
aeruginosa
0,005
О, 005
0,005
0,0025
0,0025
0,0025 (0 01
<О., 01
40, 01 (О, 01
Таблица 1
927119
Т а б л и ц а 2
3п ъО, Токсичность
ЛД5О а г/кг
0,16
0,005
250-500
2000-4000
) 5000
250-500
>4000
)5000
Внутривенно
Подкожно
Перорально
Активность in vivo.
Группы, в каждой из которых имеется пять мышей, заражают водной суспензией Escherichia cori, которую вводят внутрибрюшинно. Три раза, т.е. через 1 ч, 2,5 ч и 4 ч после заражения вводят подкожно испытуемое вещество в физиологическом растПродукты могут найти применение в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов, которые содержат зти продукты или их соли s смеси с подходящим для знтерального или парентерального введения фармацевтическим органическим или неорганическим инертным наполнителем таким, как например вода, желатина, аравийская камедь, 35 лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк„ растительные масла, полиал" киленгликоли, .вазелин и т.Il, Фармацевтические препараты могут быть в твердом виде, например в виде табле- 40 ток, драже, суппозитириев, капсул или . в жидком виде, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. В соответствующем случае они являются сте рилизованными и/или содержат .вспомогательные вещества, например консер.ванты, стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, анестезирующие средства или буферы. SO
Однако они могут содержать еще и другие терапевтические ценные вещества. Соединения формулы (I) или их соли или гидраты применяют преимущественно длятпарентерального введе- у ния. Для зтого их приготовляют преимущественно в виде лиофилизатов или сухого порошка для разбавления воре поваренной соли. На четвертый день определяют число животных, оставшихся в живых. Применяют различные дозировки и путем интерполяции определяют ту дозу, при которой ос,таются в живых 503 подопытных животных (ЭД 5, мг/кг) .
Результаты приведены в табл. 2.
I обычными агентами, например водой или изотоническим раствором поваренной соли. Легко гидролизуемые сложные и простые эфиры соединений форму лы (1) и их соли или гидраты можно применять и для энтерального введе,ния.
Пример 1. Получение динатриевой соли (6R, 7R)-7- L2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z-метоксиимино)ацетамидо)-3- (((2,5-дигидро-б-окси-2-метила "оксо-ас-триарии-3-ип) тио) -метис } -8оксо-5.-тиа-1-азабицикло(4,2,0) окт-2ен-2-карбоновой кислоты.
15,3 г (6R, 7R)-7-j2-(2-(2-хлорацетамидо)-4-тиазолил1-2-(Z-метоксиимино) ацетамидо -3- (((2,5-дигидро-б-окси2-метил.-5-оксо-ас-триазин-3-ил)тио1метил1-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)окт-2.-ен-2-карбоновой кислоты (фракция I, см. ниже) суспендируют вместе с 5 г тиомочевины в 150 мл воды. При пропускании азота и перемешивании доводят рН насыщенным раствором бикарбоната натрия до 6,8-7,0, причем образуется оранжевый раствор.
При помощи автотитратора и при прибавлении раствора бикарбоната натрия выдерживают рН реакционного раствора в течение 6 ч постоянно при 6,8. Затем прибавляют-еще 2,5 г тиомочевины и раствор перемешивают еще 3 ч, причем рН выдерживают прибавлением
927119 10 го
3S
55 насыщенного раствора бикарбоната натрия при 6,8. Затем красный раствор помещают на ночь в холодильник, где он становится более темным, рН этого раствора доводят прибавлением
100/-ной муравьиной кислоты до 2,02,5, причем выделяется вещество. Это. вещество отсасывают на нутче и промывают 100 мл 103-ной муравьиной кислоты. Маточный раствор выбрасывают. Коричневый остаток на нутче суспендируют в 200 мл воды и рН доводят триэтиламином до 7, причем образуется коричневый раствор. Этот раствор перемешивают в течение 30 мин с 2 г активного угля, отфильтровывают от угля и рН все еще коричневого фильтрата доводят 100 -ной.муравьиной кислотой при хорошем перемешивании до3,5. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче, промывают 50 мл
10 -ной муравьиной кислоты и выбрасывают, рН темно-желтого фильтрата доводят 10И-ной муравьиной кислотой до 2-2,5, причем выделяется вещество.
Это вещество отсасывают на нутче, промывают ледяной водой и высушивают. Полученную цефалоспориновую кислоту суспендируют в целях перевода в динатриевую соль в смеси 40 мл ацетона и 40 мл воды и прибавляют
20 мл 2 н. раствора натриевой соли
2-этилкапроновой кислоты в уксусном
; эфире. К образовавшемуся при этом оранжевому раствору прибавляют 50 мл ацетона, причем выделяется коричневая смола, которую отделяют путем фильтрации. Желтый фильтрат перемешивают в течение 30 мин, причем кристаллизуется динатриевая соль.
К смеси прибавляют по порциям. 50 мл ацетона и помещают ее на ночь в холодильник. Кристаллизат отсасывают на нутче, промывают по очереди смесью ацетона и воды (85:15), чистым ацетоном и низкокипящим петролейным эфиром и высушивают- всю ночь в вакууме при 40 С. Получают 3,5 г (213) предлагаемого вещества в виде бежевых кристаллов, содержащих на моль вещества, 3,5 моля Н О. Г 1 =-144 (с 0,5 в воде).
Спектр ЯМР и микроанализ соответ-. ствуют заданной структуре. (0 0): прибл. 3,58(2-СН )(AB-кв., 2);
3,62(NCH )(с ° 3); 3,98(ОСН )(c.,3);
4,22(3-СН }, (АВ-кв.,2);
5,20(H-6) (д.,1); 5,77(Н-7) (д.,1);
6,99 (тиазол-M) (с.,1) .
Микроанализ {Cg,H,g N Вычислено,з: С 32,68; Н 3,50; N 16,94; S 14,54; H Î 9,53; Найдено,i: С 32,89; H 3,46; N 16,96; S 14,54; Н2.0 9,50 ° Используемую в качестве исходного о продукта (6й, 7Р)-7- 12- (2-(2-хлорацетамидо)-4-тиазолил) -2-(Z-метоксиамино)ацетамидо -3- (((2,5-дигидро-6окси-2-метил-5-оксо-ас-триазин-3-ил) тио)-метил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4, 2, О) окт-2-ен-2-карбоновую кисло" ту получают следующим образом. 22,24 r 2-(2-хлорацетамидотиазол4-ил)-2-(Z-метоксиамино)-уксусной кислоты суспендируют в .240 мл хлорис- того метилена, К этой суспензии прибавляют 13,39 мл триэтиламина, причем образуется светло-коричневый расо твор. Этот раствор охлаждают до 0-5 С, прибавляют 16,72 r фосфорпентахлорида и перемешивают 5 мин при 0-5 С и 20 мин без охлаждения, Желтый раствор выпаривают в вакууме при 35 С. Остаток после выпаривания встряхивают два раза н-гептаном и 30 последний декантируют, Смолистый ос" таток обрабатывают 240 мл тетрагидрофурана и нерастворенный гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают.. Желтый фильтрат содержит хлорангидрид кислоты. 22, г (7R)-7-амино-3-дезацетокси3- ({2,5-дигидро-б-окси-2-метил-5оксо-ас-триазин-3-ил)-тиометилцефалоспорановой кислоты суспендируют в смеси 300 мл воды и 150 мл тетрагидрофурана. К суспензии прибавляют по каплям при хорошем пропускании азота при помощи автотитратора 2н.раствор едкого натра до тех пор, пока не образуется коричнево-красный раствор с рН 8. Этот раствор охлаждают до 0-5 С и прибавляют по каплям в течение 15 мин полученный выше раствор хлорангидрида кислоты в тетрагидрдфуране. Затем перемешивают 2 5 ч при 25 С. рН ацилирующей смеси выдерживают прибавлением 2н.раствора едкого натра постоянно при 8. Практически черный раствор освобождают в вакууме при 40 С от тетрагидрофурана. Затем прибавляют 100 мл 2н.серной кислоты. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче, промывают водок 1 1 92 и хорошо отсасывают. Влажный коричневый остаток на нутче растворяют в 1,5 л ацетона. Темный раствор отФильтровывают через гифло от менее темного нерастворенного материала, прибавляют уголь, перемешивают 30 мин и Фильтруют опять через гиф- . ло. Оранжево-красный фильтрат.высушивают с помощью сульфата натрия, концентрируют в вакууме и выпаривают с помощью уксусного эфира. При этом выделяется черная смола, которую отФильтровывают и выбрасывают. ДвухФазный фильтрат содержащий еще воду, подвергают три раза азеотропии с бензолом в вакууме при 40 С. Выпавшее при этом вещество отсасывают на т нутче и высушивают в вакууме при 40 С. Его смешивают два раза, применяя по 1 л ацетона, причем остается коричневая смола, которую выбрасывают. Собранные оранжевые ацетоновые экстракты концентрируют в вакууме при 40 С приблизительно до lá0 мл, при-. чем отфильтровывают и выбрасывают коричневую смолу. К фильтрату прибавляют 1 л уксусного эфира и концен -. о трируют в вакууме при 40 С. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче, промывают сперва уксусным эфиром и затем простым эфиром. Получают (6R, 7R)-.7-12- 9-(2-хлорацетамидо}- 4-тиазолил) -2-(Z-метоксиимино)ацетами до) -3; ((2, 5-дигидро-6-окси-2".метил5-оксо-ас-триазин-3-иль)тио} -метил 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт2-ен-карбоновую кислоту (фракция 1: бежевая аморфная кислота), Эту фракцию можно применять непосредственно для получения желаемого целевого продукта. Иаточный раствор уксусного эфира концентрируют в вакууме при 40 С, разбавляют простым эфиром и выпавшее вещество отсасывают на нутче. Получают (бй, 7Р)-7-(2-(2-(2-хлорацетамидо)-4 тиазолил}-2-(Z-метоксиимино)ацетамидо1 -3- ((2,5-дигидро-б-окси-2-метил- 5-оксо-ас-триазин-3-ил)тио) -метил) -8оксо-5-тиа-I-азабицикло(4,2,0)окт-2ен-2-карбоновую кислоту (фракция II: светло-бежевая аморфная кислота, в тонкослойной хроматографии немного чище, чем фракция I). Полный выход фракции I и ll; 18,8 г (49,6i от теории). Для получения динатриевой солИ растворяют 3,5 r кислоты (фракция I) 7119 12 в смеси 20 мл ацетона и 11 мл воды. К раствору прибавляют 6 мл 2н.раствора натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты -в уксусном эфире, причем кристаллизуется динатриевая соль. Затем прибавляют по порциям еще 25 мл ацетона и смесь помещают на 2 ч. в низкотемпературный холодильник. Затем кристаллизат отсасывают на нутIo че, промывают по очереди 25 мл очень холодной смесью ацетона и воды (80:20), чистым ацетоном и низкокипящим петролейным эфиром и высушивают всю ночь в вакууме при 40 С. ! 3 Получают динатриевую соль (6R, 7R)-71(-2-(2-(2-хлорацетамидо)- -тиазолил)2-(Z-метоксиимино)-ацетамидо}-3.-(((2,5-дигидро-б-окси-2-метил-5-оксоас-триазин-3-ил)тио) -метил) -8-оксо-. щ 5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-акт-2-ен2-карбоновой кислоты в виде светлоас о желтых кристаллов.(1 =-142,7 (с 1 в воде). Спектр ЯМР и микроанализ соответ2$ ствуют заданной структуре. (0 0): прибл. 3, б (2-СН ) (АВ-кв., 2); 3,63(NCHg) (с.,3); 4,05(OCHз) (с.,3); 4;27 (3-СЙ ) (АВ-кв.2);,4,43 (-С0-СН,-C5) (с.,2); Ю 6,23(Н-б) (д;,1).; 5,83 (H-7);1); 7,47 (тиазол-H) (с.,1) . Иикроанализ,. С,)о Н,т NeOe S9C tllaza ,содержащий 4,39 воды и 0,2 моля ацетона. зз Вычислено,й: С 35,59; H 2,54; М 16,60; S 14,25; Ct 5,25. Найдено,4 : С 36,03; Н 2,67; и 16,32; 5 14,01; Cf 5, lá. Пример 2. Получение натрие О вой соли (6R, 7R)-7- (2-(2-амино-4тиазолил)-,2-(метоксиимино)ацетамидо — 8-оксо-3- (((1,4,5,6-тетрагидро-4метил-5,6-диоксо-триазин-3-ил)тио)— метил+о-тиа-!-аааои цикла(4, 2, 0) -окт45 2-ен-2-карбоновой кислоты. 19 г (бК, 7К)-7- )Z- (2-(2-хлорацетамидо)-4-тиауолил) -2-(метоксиимино)-ацетамидо -8-оксо-3- ((1,4,5,6тетрагидро-4-мет л-5,6-диоксо-асM триарии-3-ил)тио)-метил)-5-тиа-1азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-?-карбоно,,вой кислоты суспендируют вместе с 9,5 г тиомочевины в 1.50 мл воды. При пропускании азота и перемешивании доводят рН Я-ным раствором бикарбоната натрия до 6,8, причем образуется желто-оранжевый раствор. При помощи автотитратора и при прибавле! 3 92711 нии раствора бикарбоната натрия выдерживают рН реакционного раствора в течение 6 ч постоянно при 6,8-7,0. К оранжевому раствору прибавляют 100i-ную муравьиную кислоту до тех пор, пока рН не составит 3,5. Выпавшее вещество отсасывают на нутче и промывают 100 мл !03-ной муравьиной кислоты. Этот остаток на нутче обозначают 1 . рН фильтрата доводят to прибавлением 100i-ной муравьиной кислоты до 2,5, причем выделяется опять вещество. Смесь выдерживают 1 ч в ледяной бане, затем выпавшее вещество отсасывают на нутче и промы- !$ вают небольшим количеством ледяной воды. Это вещество представляет собой фракцию !. Оранжево-коричневый остаток на нутче 1 суспендируют в 250 мл воды. рН суспензии доводят 20 2н. ЯаОН до 7, причем образуется оранжево-коричневый раствор. К этому раствору прибавляют опять 1003ную муравьиную кислоту до тех пор, пока рН не составит 3,5. Выпавшее при 25 этом вещество отсасывают на нутче и выбрасывают. рН фильтрата доводят 100 -ной муравьиной кислотой до 2,5, причем выделяется опять вещество. Смесь выдерживают 1 ч в ледя- зф ной бане, затем выпавшее вещество отсасывают на нутче и промывают небольшим количеством ледяной воды (фракция II). Фракции I u II суспендируют вместе в 500 мл этанола и выпаривают в ротационном выпарном аппарате с целью удаления воды. После прибавления простого эфира отсасывают на нутче и промывают по очереди простым эфиром и низкокипящим петролейным эфиром. Таким образом получают 7,0 г предлагаемого желтоватого твердого вещества, которое обозначают А. Маточные растворы и промывную воду 5 фракций 1 и II концентрируют приблизительно от 1,7 л до 250 мл, рН доводят 1003-ной муравьиной кислотой до 2,5 и раствор помещают на ночь в холодильник, причем кристаллизуется еще раз вещество. Его отсасывают на нутче и промывают небольшим количеством воды. Оста-,ок на нутче подвергают азеотропии с этанолом. Получают твердое, практически бесцветное пред- 55 лагаемое вещество, которое обозначают В. В тонкослойной хроматографии В чище, чем А. 9 14 Для получения чистого предлагаемого вещества, кислоту В суспендируют в 150 мл метанола и прибавляют при перемешивании 10 мл 2н.раствора натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты в уксусном эфире. Приблизительно через 10 мин образуется раствор, к которому прибавляют 100 мл этанола. Смесь концентрируют сильно в вакууме / при 40аС. После прибавления этанола выделяется натриевая соль в аморфном виде. Ее отсасывают на нутче, промывают по очереди этанолом и низкокипящим петролейным эфиром и высушивают 24 ч в высоком вакууме при 40 С. Получают 4,1 г предлагаемого вещества в виде практически бесцветного аморфного порошка, содержащего, на мол в вещества, 0,37 моля Н 0 . Щ=-42,9 (с=! в воде). Согласно спектру ЯМР предлагаемое вещество имеется в виде 2/Е-смеси (90:10). Микроанализ также соответствует заданной структуре,, Спектр ЯМР. 3,44(!!СНз) (с.,3); прибл. 3,60(2-СН,) (АВ-кв.,2); 4,00(ОСН ) (c.,3); прибл. 4, 15 (3-СН ) (A8-кв. 2) „ 5,16(Н-6) (д.,1); 5.76 (Н-7) (д.,1); 6,96(тиазол-Н)(с., .), Микроанализ С, !1, NII0g S@Ha, содержащий 1,14i=0,37 моль воды и 0,6 моль этанола (Мол. в.=576,55) Вычислено,Ф: С 38,17; Н 3,44; N 18,54; Na 3,81, Найдено,i: С 38,23; Н 3,42; N !8,61; Иа 4 06. Используемую в качестве исходного соединения (6R, 7R) -7- (2- (2- (2хлорацетамидо) -4-тиазолил) -2- (меток сиимино)-ацетамидо) -8-оксо-3jt(I,4,5,6-тетрагидро-4-метил-5,6диоксо-ас-триазин-3-ил)тио) -метил)5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен2-карбоновую кислоту можно получить следующим образом. 1 44 г (7R)"7-амино"3-дезацетокси3- (((1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-5,6диоксо-ас-триазин-3-ил1-цефалоспорановой кислоты суспендируют в смеси 600 мл воды и 300 мл тетрагидрофурана. К суспензии прибавляют по каплям при хорошем пропускании азота и при помощи автотитратора 2н.раствора едкого натра до тех пор, пока не образуется коричневый раствор с рН 7,8. Этот раствор охлаждают до 0-5 С и к нему прибавляют по каплям в течение 15 9271 15 мин раствор хлорангидрида 2-(2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-(Z-ме1 токсиимино)уксусной кислоты в тетра" гидрофуране (получают из 44,5 r соответствующей кислоты согласно при- s меру 1). Затем перемешивают 2,5 ч при рН 8 и 25 С. рН ацилирующей смеси выдерживают прибавлением 2н.раствора едкого натра при помощи автотитратора постоянно при 7,8-8. Темный раствор освобождают в вакууме при 40 С от тетрагидрофурана. Затем раствор разбавляют водой до объема 2 л,рН доводят 2н.серной кислотой до 2. Выпавшее при этом вещество 15 отсасывают на нутче, промывают 1 л воды и высушивают 2 дня в вакууме при 40 С. Выход сырого вещества сос6 тавляет 60 г. Для очистки вещество растворяют сперва в смеси 100 мл воды и 300 мл ацетона. Темный раствор разбавляют ацетоном до объема 2 л. Выпавшее при этом темное вещество (3,5r) отфильтровывают и выбрасывают. К фильтрату прибавляют 1 л е уксусного эфира, В вакууме при 40 С упаривают 1 л растворителя. Затем раствор разбавляют 2 л уксусного эфира. Выпавшее при этом бежевокоричневое вещество выбрасывают. зо Фильтрат концентрируют сильно в вакууме при 40 С. Выкристаллизованную кислоту отсасывают на нутче (41г). Для парекристаллизации кислоту растврряют сперва в 800 мл метанола при температуре дефлегмации. Раствор охлаждают до 25 С и отфильтровывают от немножко оранжевого вещества. Желтый раствор перемешивают 1,5 ч в ледяной бане, причем кристаллизует- 4о ся кислота. Ее отсасывают, на нутче, промывают по очереди метанолом и низкокипящим петролейным эфиром и высушивают в вакууме при,25 С. Таким образом получают 19,5 г исходного сое 4s динения. в виде бежевых кристаллов (Выход 25,84 от теории). Согласно спектру ЯМР исходное соединение имеется в виде Z/Е-смеси (75:25). (1™13=-127,9 (с 1 в диметилформамиде). Спектр ЯМР. (0MS0-d <) (главный компонент Z-изомер): 3,30 (NCH ) (с.,3); 3. 68 (2-СН1 ) (АВ-кв.,2); 3,90,(ОСН ) (с.,3); 4,13(3-СН ) (АВ-кв.,2); 4,37 (-CO-СН -С f) (c.,2); 5,17 (Н-6} (д.,1)1 5,83(Н-7),(кв.1); 7,45(тиазол-k)(c.,1); 16 9,69(-СО-NH-С ) (д.,1); rye 12,55 (-CÎ-NH-C ) (с.,1) 13, p (-СООН (6., t) . Пример 3. Получение метилен(6R, 7R)-7- I2-(2- амино-4-тиазолил)-2(1-метоксиимино)-ацетамидо -3с ((2,5-дигидро-2-метил-5-оксо-б(пивалоилокси)метокси(-ас-триазин-3ил)-тио) -метил) -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоксилатпивалата. 1,85 г полученной по примеру 1 динатриевой соли цефалоспорина суспендируют в 50 мл диметилформамида и при пропускании азота при 0-5 C прибавляют 1,35 г пивалоилоксиметилйодида. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0-5 С и затем ее наливают на 500 ма уксусного эфира. Смесь промывают три раза водой, два раза 5l-ным раствором .бикарбоната натрия и еще раз водой. Раствор высушивают при помощи сульфата натрия и концентрируют сильно в вакууме при 35 С. После прибавления простого эфира выделяется предлагаемое вещество в аморфном виде. Его отсасывают на нутче, промывают .простым эфиром и низкокипящим петролейным эфиром и высушивают всю ночь в высоком вакууме при 25 С. Получают Ъ,8 г (36,53) предлагаемого вещества в виде бежевого аморфного порошка. Продукт не содержит воды. Спектр ЯМР и микроанализ соответствуют заданной структуре. Спектр ЯМР. (DMS0-d 8): 1, 17 (2х (CH> )3, СО-) (с., I 8); прибл. 3,6(2-СН ) (АВ-кв,,2); 3,64(йСНь) (с.,3); 3,83(ОСН3) (с.,3); 4,28(3-СНг) (АВ-кв.,2); 5,18(Н-6) (д.,1); .прибл. 5,8(Н-7) (кв.,1); прибл. 5,9(2x-О-СН -О-) (м.,4); 6,75(тиазолил-Н) (с.,1); 7,17(NH ) (6.,2); 9,70(МН)(д.,1). Микроанализ C30 Has N3 0«S3 (Мол. в. = :782,86) Вычислено,3: С 46,03; Н 4,89; и 14,31; Найдено,З: С 45,82; .Н 4,90; М 14,13. Пример 4 . Получение ампулы с сухим стерильным веществом для внутримышечного введения. Получают лиофилизат 1 г,цинатриевой соли (6Р, 7R)-7-(2-(2-амино-4тиазолил)-2-(Z-метоксиимино)ацетамидо) -3- (((2,5-дигидро-б-окси-2-метил27119 сн -в-х .. С008 H N С11 СОНН Составитель 3. Латыпова Редактор Н. Гунько Техред 3. Фанта, Корректор С. Шекмар Заказ 3012/49 Тираж 448 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 l7 9 5-оксо-ас-триазин-3-ил)тио) метил -8оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2ен-2-карбоновой кислоты и заливают в ампулы. Перед применением .к лиофилизату прибавляют 2,5 мл 24-ного раствора лидокаингидрохлорида. Формула изобретения 1. Способ получения производнйх цефалоспорина общей формулы „I 1 Н .СНОМ С-СОМН =- = а в которой Х - 2,5-дигидро-б-оксо-2метил-5-оксо-ас-триазин-3-илгруппа, которая находится в таутомерном равновесии с 1,2,5,6-титрагидро-2метил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-илгруппой, или 1,4,5,6-тетрагидро-4метил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-илгруппа, или их сложных эфиров, простых эфиров или солей, или их гидратов или гидратов их сложных эфиров, простых эфиров или солей, о т л и ч а ю щ и " с я тем, что в соединении общей формулы ll g И СнРс-eogq =- === н 18 где Х имеет указанные значения; атом хлора, брома или йода и карбоксигруппа может быть в защищенном виде, 5 отщеаляют галогенацетильную аминозащитную группу и, в соответствующем случае, если карбоксигруппа защищена, отщепляют карбоксизащитную группу путем обработки тиомочевиной в водном или безводном растворителе в кислой или нейтральной или щелочной среде и, в случае необходимости, целевой продукт в виде свободной кислоты и/или в виде енола переводят в его сложный эфир, простой эфир или соль или в его гидрат его сложного эфира, простого эфира или соли. " 2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что получают (6R, 7К)- -7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z-метоксиимиио)ааетамидо)-3- (((2,5дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо-астриазин-3-ил)тио) -метил -8-оксо-5тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт 2-ен-2карбоновую кислоту или ее соль или ее гидрат или гидрат ее соли. Р Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР по заявке N 243981.8/23-04, кл; С 07 0 591/34, 1976.
