Изобретение относится к способу получения новых соединений - ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их сложных эфиров, или их солей с щелочными 5 металлами общей формулы

l0 где Z

Х - свободная или замещенная в вице сложного эфира,или соли со щелочным металлом карбокси-группа, которые обладают биологически активными свойствами и могут найти приме25 нение в медицине. цианогруппа;

- транс-этилен или этинилен; тетразол-5-ил,замещенный в положении 1 карбокси-(ниэший) алкилам;

1 Х " карбоксигруппа или 2 - цианогрупйа, карбамоил или свободная, или замещенная в виде сажного эфира или сали со щелочным металлом карбоксигруппа;

А - цис-этилен;

В - тетразол-5-ил, замещенный в положении 1 низшим алкилом, низшим алкенилом, карбокси-{низшим) алкилом или карбамоил-(низшим) алкилом, 1,3,4-тиадиаэол-2-ил, замещенный в положении

5 карбокси-(низшим) алкилом, амина-. карбокси (низший) алкиламино-,сукцинимидо- или малеамидогруппой, тетраэоло (1,5-Ъ) пиридазин-б-ил, незамешенный или замещенный с голожении 8 амина-, карбоксиметиламино- или карбоксигруппой, или тетразоло- (1,5-Ь)пиридазин-8-ил,замещенный в положении 7 аминогруппой;

Н"S-В

3 904/

Известен способ получения биологически активных производных 7-ациламидо-3-гетероциклический тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействием соответствующего гетероциклического тиола или его соли со щелочным металлом соответствующего производного 7-ациламидо-3--ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1).

Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. !5

Зта цель достигается основанным на известной реакции замещения ацетоксигруппы на гетероциклическую тио. группу в положении 3 цефалоспоринового кольца предЛагаемым способом полу- 2О чения соединений формулы I,который заключается в том, что соединение формулы

z-z-s-сн -соян

О CH ОСОСН

Х где Z, Л и Х имеют приведенные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы где В имеет приведенные значения,или же с его солью с щелочным металлом.

3 случае, когда Х в соединениях формулы II является свободной карбоксильной группой, карбоксильная группа может быть, если требуется, защищена до проведения реакции.

Примерами защитных групп являются трет-бутил, бенэгидрил, и-метоксибенэил или и-нитробензил. Затем защитные группы в конце реакции удаляют, например, с помощью кислотного ф5 гидролиэа в мягких условиях.

Реакцию между соединением формулы II,è соединением формулы III или его солью щелочного металла предпочтительно проводят в растворителе, таком, как вода, или растворителе, который смешивается с водой,или в смеси воды и органического растворителя, такого как ацетон, этанол, диоксан или тетрагидрофуран. Интер- 55 вал температур, при которых проводито ся реакция, составляет 5-90 С, а рН до приблизительно 7,5. Гсли требует-.

24 ф ся, используют буферный раствор,например, фосфат или ацетат натрия.

Соединение формулы 1 или его соль могут быть преобразованы в другое соединение формулы I или его соль.

Свободное соединение формулы I, где

X - карбоксигруппа, может быть этерифицировано взаимодействием с соответствующим галогенидом в органическом растворителе, например ацетоне, тетрагидрофуране, хлороформе, метиленхлориде, диметилформамиде или диметилсульфоксиде, или в смеси воды и органийеского растворителя,например диоксана или ацетона при

d температуре от -20 до +80 С.

Соединение формулы I, где X этерифицированная карбоксильная группа, может быть омылено с использованием, например, такой неорганической кислоты, как хлористоводородная или трифторуксусная.

Предлагаемые соединения характе- ризуются высокой антибактериальной активностью в организмах животных и людей в отношении как грам-положительных, так и грам-отрицательных бактерий и могут быть использованы для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых микроорганизмами, например инфекционных заболеваний дыхательного тракта: бронхита, бронхопневмонии; плеврита; органов брюшной полости, холецистита, перитонита; сердечно-сосудистой системы и кроветворных органов; сепсиса; мочевыводящего тракта: пиелонефрита цисти" та; гинекологических и послеродовых инфекций; цервицита эндометрита; оториноларингологических инфекций; отита, синусйта, паротита.

Предлагаемые соединения могут вводиться в организмы людей или животных с использованием самых разных дозировочных норм, например, перорально в виде таблеток, капсул, капель или сиропов; ректально в виде свечей; парантерально,например, внутривенно или внутримышечно (в виде растворов или суспензия) при . предпочтительности внутривенного введения в экстренных ситуациях; с помощью ингаляций в виде аэрозолей или растворов для распылителя; внутривлагалищно; или местно в виде лосьонов, кремов и мазей.

Фармацевтические или ветеринарные композиции, содержащие предлагаемые соединения могут быть по4 б (CI-I ) Si B качестве внутреннего стан" дарта.

Пример 1. К раствору, содержащему натриевую соль 7-(t ai-циаНо-этилен(цис)-тиоацетамидо)-цефало" спорановой кислоты (4,19 г) в ацетоне (40 мл) и фосфатном буферном растворе (рН 7) (200 мл), добавляли б-меркапто-8-аминотетразол(1,5-b) пиридазин (1,8 г) и ИаНСО. (1,84 г), Смесь перемешивали в течейие 6 ч при

60 С, затем ее охлаждали, расслаивали этилацетатом и подкисляли 103-ной

НСЕ до рН 2. Двухфазную систему фильтровали, отделяли органическую

Фазу, водную фазу доводили ло рН 4,5 добавлением 104-ного NH и экстраги-3 ровали этилацетатом.

Органическую фазу промывали водой, осушали и упаривали до сухого остат 1 ка с получением 7-(Ъ-циано-этилен (цис)-тиоацетамидо)-3- ((тетразол (1,5-Ь)пиридазин-8-амино-6-ил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (Eblход 65ia) .

5 90452 лучены с использованием наполнителей и/или разбавителей, применяемых или других цефалоспоринов. Такими наполнителями или разбавителями являются, например, вода, желатин,лактоза, крахмалы, стеарат магния, тальк, растительные масла, целлюлоза и т.п. Можно использовать суточную дозировку в диапазоне от 1 до 100 мг на кг веса для различных ви- 3<3 дов животных, причем точная дозировка зависит от возраста, веса и состояния находящегося на излечении субъекта, от частоты и способа приема. 15

Предпочтительным способом приема предлагаемых соединений является парантеральный. В этом случае соединения можно вводить взрослым людям в количестве 100-200 кг на до- gp зировку, предпочтительно около 150 мг на дозировку 1-4 раза в сутки при растворении в подходящем растворителе, например, в стерильной воде или растворе лидокаина гидрохлорида для внутримышечных инъекций в стерильной воде, в физиологическом солевом растворе декстрозы или в обычных растворах, или электролитах для внутривенных инъекций.

Кроме того, предлагаемые соединения можно использовать в качестве антибактериальных агентов с профилактической целью, например при очистке, или в качестве композиций для дезинфекции поверхностей, например, в концентрациях от 0,2 до 1 вес."l соединений, смешанных, суспендированных или растворенных s обычных инертных сухих или водных носителях, предназначенных для нанесения промыванием или разбрызгиванием.

Предлагаемые соединения полезны также в качестве питательных добавок в корма для животных.

Оценка величин точек плавления предлагаемых соединений в некоторых случаях связана с трудностями, поскольку соединения склонны к захвату и сохранению растворителя.

ИК-спектры снимали на спектрофотометре марки Pcrkin-EImer-125 с использованием соединений в твердом состоянии, тогда как УФ-спектры снимали в буферном фосфатном растворе при рН 7,4. на приборе фирмы "BauschLomb". Спектры ЯМР снимали в диметил сульфоксиде (ДМСО) на спектрометре марки Varian НА-100 с использованием

Элементный анализ:

Найдено,3: С 39,80; II 3,06;

N 24,60; S 18,40.

С11 к,< "9Р453

Вычислено,4: С 40,38; 11 2,92;

N 25,0; S 19,0.

Уф-спектр (рН 7,4; фосфатный бУфеР): Х 3„<„кС = 272 нм.

E >« = 640.

ТСХ: Ы = 0,56 (СНСЕ . СН ОН:

НСООН = 160 : 40 : 20) .

ИК-спектр (ЕЪг):

"31 (С=N) сопряженная связь

2210 см

4 (C=0) Pi-лактам 1770 см

17 (х-Il) 3300, 3150 см 3;

4 (N-II) группа вЂ” 13l1< 1630 см

ЯМР-спектр, ч./млн (ДМСО-d ): .3,68 (2Н, q, 2 СНД;

3,73 <2H, S, -S-Ci -ГО) 1

4,31 <2H, q, 3-С11

3,10 <1H, d, 6-113;

5,63 (1Н, d-d, 7-11);

5,72 (1Н, d, NC-CII=);

6,39 (1Н, S, 7-Н на пиридазиновом кольце);

7,67 (1Н, d, =GI-S); J СН=СН(цис)=

11 Гц;

7,98 (2Н, шир, -S, 8-NH на пиридазиновом кольце);

9,2 (1H, d, -СОМ1).

Аналогичным путем были получены следующие соединения.

904524

7+P-Цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидо3-3-1.(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновая кислота, (2,8 г; выход 603), т.пл. 80-83 С с разложением.

Элементный анализ:

Найдено,4: С 41,32; Н 3,83;

И 20,40; Я 20,28.

Си 111ò 1тО4$д

Вычислено,3: С 41,10; Н 3,67;

N 20,97; S 20,57.

Уф-спектр (рН 7,4; фосфатный буферный раствор): „ „ = 272 нм.

TCX: РК = 0,51. (СНС?Э: CII ОН

НСООН - "160: 40: 20) .

IЕ-спектр (KBr):

4(C=N) сопряженная связь 2210 см;

4(С=О) Р-лактам 1775 см""; у(С=О) амид 1680 см- 1, 26

0, С-N) + К(Ы-EI) втор. амид

1540 см-".

ЙМР-спектр, ч./млн. (ДИСО-d ):

3,68 (2Н, q, 2-СНд};

3,73 (2Н, S, -S-СЕд-СО}; 2$

4,31 (2Н, q, 3-СН };

5,10 (1Н, d, 6-Н);

5,63 (1Н, d-d, 7-Н);

5,72 (1Н, d, С-СН=);

7,63 (1H, d, =СН-S); Х СИ=СИ(цис)= зо

1i Гц. (1H, d, -CONH}

7-3Р-Цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидо)-3-t(1 (2)-пропенил-1,2 3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4зз

-карбоновая кислота.

Элементный анализ:

Найдено,З: С 42,62; H 3,75;

N 20,21; " 19,63. <О "гт и 4 Ъ

Вычислено,i:> С 42,57; Н 3,57;

N 20,45; S 20,00.

Уф-спектр (рН 7,4; буферный раствор фосфата): g <> t 273 мм; 4s еЯ = 399.

TCX: Ы = 0,59 (СИСА . CII CH

HCOO1I = f60:30:20).

Н1".-спектр (КВг}:

1 11(С=И) сопряженная связь 220 см зв

11 (С=О) р-лактам 1780 см-", q(C=O) кислота 1670 см-"

4(Г-N) + о (N-H) втор. амид

1530 см

7-(P-Цианоэтилен-(цис) -тиоацетами- зз до 1-3- ((1-(1) -пропенил-1, 2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил -3-цефем-4вЂ” карбоновая кислота8

Элементный анализ:

Найдено,й: С 42,27; Н 3,58;

N 20,01;. $ 1 ...74.

С„-, 1-,„., К.,О,$, Вычислейо Д: С 42,57; Н 3,57;

N 20,45; S 20,06.

Уф-спектр (рН 7,4; буферный раствор фосфата): Л л„ок = 273 мм. тСХ: Гf = 0,42 (СНСЕ : CI- ОН :

НСООН = 160:20:20).

Н1 -спектр (KBr):

М(С=N) сопряженная связь 2200 см;

«4

4(С=О) -лактам 1780 см-"

0(С=О) втор. амид 1710 см-". .1

11(С=О) кислота 1640 см-";

0(С-N) + Д (N-Н) втор. амид

1540 см-1, 7-1.1-Цианоэтилен-(u c}-тиоацетамидо.1-3- (1- 5-карбоксиэтил-1,2,3,4"тетразол-5-ил)-тиометил "3-цефем-4-карбоновая кислота,т.пл. 118-120 С (разл.) ..

Элементный анализ:

Найдено,3: С 40,10; Н 3,42; 1 19,11;"S 18,10.

СП 17 N706 $5

Вычислено,В. C 39,91; Н 3,35;

N 19,17; $ 18,80.

У -спектр (рН 7,4; фосфатный буфер):, Лмакс = 373 нм

Е см = 416. тсх: Rf = 0,49 (СИСЕ : СН ОИ

НСООН = 160:40:20).

MK-спектр (КВг): 11(С=Щ сопряженная связь 2200 см .0(С=О) Р> -лактам 1780 см-"

4 (С=О) кислота 1720 см

0(С-N) + Cl (N-Н) втор. амид .1540 см-";

ЯНР-спектр, ч./илн. (ДМСО-d6):

93 (2H tр -CI1 COOEI на тетразольном кольце);

3,83 (4Н, шир., -S -S-CH -CO- и

2-CHõ);

4,4 (4H, N-CH вЂ” и 3-СН -);

5,08 (1Н, й, 6-Н);

5,69 (1H, d d, 7-Н);

5, 72 (1 Н, d, g-CI I=);

7,66 (1H, d, =СН-S) J СН=Ж(цис)

= 11 Гц;

9,2 (1Н, d, -СОИН).

7-Чь-Цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидо -3-j(1 карбоксиметил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновая кислота, (выход 524).

904524

25 зо

З5

Элементный анализ:

Найдено,Ж: С 38,41; Н 3,11;

N 19,50; S 19,10.

G 6" 1Р4Ъ зВычислено, 3: С 33,62; Н 3,04; . И"19,71 S 19,33.

УФ-спектр (рН 7,4;, фосфатный бУФЕР) .МС1КС = 273 нм.

Е1см тСХ: Rf = 0,59 (СНСЕ,: СИ,ОН:

НСООИ = 160: 40: 20).

ИЕ-спектр (KBr):

1 (С=Я сопряженная связь

2200 см II(C=O) р-пактам 1780 см

1)(С=О).кислота 1720 см

4(С-N) + К(И-Н) втор. амид

1540 см -"

ЯНР- пектр. ч./ H. (йИС0-d ):

3;83 (4Н, шир. -$, -S-CI1 -СОи 2-СН);

4*,1 (2Н, $,,г N-СИ -СОО11);

4,-4 (2Н, q, 3-СН );

5,08 (1Н, d, 6-Н)-;

5,68 (1Н, d-й, 7-й);

5,72 (1Н, d, С-СН=);

7,66 (1Н, d, =СН-);

9,2 (1H, Й, СО-М1), .Т С11=СН(цис) =

11 Гц

9,2 (1H, d, СО-МИ)

7-Р-Цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидо1-3- (1-«3-карбоксипропил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил )-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Элементный анализ:

Найденов: C 41,54; Н 3,73; .N 18,41; S 17,80.

С181 19 1 1.20 $

Вычислено,4: С 41,43; Н 3,64; ,М 18,66; $ 18,30.

Уф-спектр (рН 7,4; буферный раствор фосфата): Хщакс = 273 мм ° е

Е qg = 412.

1 Се 45

ТСХ: Ы = 0,39 (CI C

НСООН = 160:30:20).

ИК-спектр (KBr):

4 (C=N сопряженная связь

2220 смт (С=О) «Ь-лактам 1780 см-", 0 (C-Щ + д (N-Н) втор. амид

1540 см 1

7-ЕР-Цианоэтилен-(цис) -тиоацетами- 55 до 3 3-E(1 карбамоилметил-1,2,3,4 тетразол-5-ил)тиометил 1-3-цефем-4/

-карбоновая кислота.

Элементный анализ: найдено,i: С 40,09; Н 3,58;

N 22 31; $ I8 91.

С.1 111 05$,3

Вычислено,З: С 38 70; Н 3,25;

N 22,57; S 19,37.

УФ-спектр (рН 7:,4; буферный раствор Фосфата):,Х, = 274 мм.

Юс1Кс

Е л срл = 3? 3 .

TCX: Rf = 0,31 (CI-!Cog . СН Л1

ИСООН = 160:45:20).

ИК-спектр .(KBr):

4 (С=1 сряряяеннвя связь

2210 см 11 (Г=О) р-пактам 1775 см-" 0 (С-N) + N (N-11) втор. амид

1540 см-1

7-Г«3-Цианоэтилен-(цис)-тиоацетами- до )-3- ((1-«Ъ-карбоксамидозтил-1,2,3,4-.

-тетразол-5-ил)-тиометил 1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Элементный анализ:

Найдено,3: С 40,28; Н 3,75;

N 21,61; $ 18,53. .171 Я "A „3

Вычи-лено I: С 3" 99 Н 3,55;

N 21,95; Я 18,84.

УФ-спектр (рН 7,4; буферный раствор фосфата): 1., с = 274 мм. тСХ: Г,:Г = 0,43 (П-1С8 . СИ Л1 . НСООН = 160:50:30) .

ill(-спектр (KBr)

1)(Г=М) сопряженная связь

2220 см II(C=O) р-лактам 1770 см

° ф(С=О) кислота 1660 см

1)(С-Х) + Д(М-II) втор. амид

1545 см-", 7-РР-Цианозтклен-(цис)-тиоацетамидоj-3- p(5-карбоксиметиламино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Элементный анализ:

Найдено,i. С 40,80; К 4,51;

21 05 ° S 17 99

Г.181-:2, » 0 $ 11 0

Вычислено,:. : С 4,89; 1-! 4,57;

N 21,20; $18,20.

УФ-спектр (рН 7,4; буферный раствоР осфата): )Мсек = 274 мм; брсд = 373.

TCX. Pf вЂ” 0,31 (С11С . CI: ОН

HC00h = 160:45:20).

l К-спектр (KBr):

11(С=Я сопряженная связь 2210 см

4(С=О) «Ъ -лактам 1775 см-";

f 11(С-N) + К(И-It) втор. амид

1540 см

11 9045

7-рр-Цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидо3-3- Я-карбоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометил )-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Элементный анализ:

Найдено,i: С 40,34; Н 3,05;

N 13,10; S 24,56.

С17 J„SN506S4

Вычислено,З: С 39,80; Н 2,85;

N 13,65; S 25,00.

Уф-спектр (рН 7,4; буферный раствор фосфата); /L,,с>ко вЂ” вЂ” 273 мм. с. -1

ИК-спектр (К8т): 1>(C=N) сопряженная связь 15

2220 см 1/(C=O) (> -лактам 1770 см-";

11(С=О} кислота 1680 см- >

11(С-N) + д (И-Н) втор. амид, 1540 см

7-Ц>-Цианоэтилен- (цио) -тиоацетамидо 1-3-1" (5-cyкцинамидо-1, 3,4 вЂ” òèадиа зол-2-ил} -тиометил)-3-цефем-4карбоновая кислота.

Элементный анализ: 25

Найдено,3: С 39,61; Н 3,27;

М 14 51; -> 22з15 49 >8 6 7,4

Вычислено,:, : С 39,99;. Н 3 181

N 14,73; $ 22,48. зв

Уф-спектр (рН 7 4; буфернь>й раствор фосфата): Х /дсцсс =- 275 мм, „- л./.

< с>ч

ТСХ: М = 0,44 (Ci;Ce СЕ О!!

HCOOl- = 160:40 .40).

ИК-спектр (КБт) ", у (С=И) сопряженная связь 220 см, -1

0 (C=O) P-лактам 1775 см-".

О(С-0) кислота 1645 >1(С-N) + I< (N-Н) втор. амид см -".

7-fP- иа ноэтилен- (цис) ". тиоа цетамидо)-3- 1.(5-малеамидо-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил 1-3-цефем-4-карбоновая кислота. ° . 45

Элементный анализ:

Найдено,З: С 39,95; Н 3,03;

N 14,55; S 22,33.

Вйчислено,б: С 40,,13; Н 7,84;

N 14,78; S 22,55. 5о

Уф-спектр (рН 7,4; буферный раствор фосфата): >. дюкс= 275 мм.

E"" /„ = 443.

ТСХ™R:I- = 0,51 (СНС : СН ОН:

HCOOH = 160:40 20)., 55

ИК-спектр (КВт):

">>(C=N) сопряженная связь 220 см;

4;C=0) 1 -лактам !780 см ",;

4 12

g C=O) кислота 1680 см -1

4 (C-i" 1) + Д (> -Н) втор. амид

1550 см

7-РР-цианоэтилен-(цис) -тиоацетамидо1-3- ((5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (5,6 . г; выход 603), т.пл. 135-138 С (разл.).

Элементный анализ:

Найдено,З: С 38,37; II 3„25;

N 17,48; $ 26,81. б 4",4

Вь>числено,б: С 38,28; Н 3,00;

N 17,86; S 27,26.

УФ-спектр (рН 7.,4; фосфатный буФер): 3 мако = 273 HM

В > /о вЂ” -5

2 (СНС CIi,OH:

1 COO". = 160:40:20).

ИК-cflpY.тр (1Ж1}:

11(С=>1) сопряженная связь 225 см

g:, C=O) $5-лактам 1770 см-"; .>) (С=О) кислота 1670 см < т>, C N) + д (N-1-1) втор, амид

1550 см -".

/-i„l5- ианоэтилен-(цис) -тиоацетамидо J-3- j(5 тетразол(1,4-1:.)-пиридазин-8-амино-6 ил} вЂ” тиометил)-3 цефем-4-карбоновая кислота. (1,25 г; выход 50/), т.пл, 170-175 С ;разл.).

Даннь>е элементного анализа, УФ-спектр ТСХ, ИК- и ЛМР-спектры аналогичны данньм для первого соединения примера 1.

/-IP-Цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидо)-3-((тетразол(1,5-Ыпиридазин-6-ил}. вЂ” тиометил J-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Элементныи анализ:

Н йдено,т: С 41,49; 11 3,11;

N 22,51 „ S I9,22.

С,1Л Н14">804$ 3

Вычислено,1;: С 41,62; Н 2,87;

N 22,84 $ 19,61.

Уф-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер): (мокс =- 271 нм. ф, = 468; А >мцкс = 242 нм;

TCX: Rf = 0,65 (СНСР : СН 011

НСООН = 160:40:20)

ИК-спектр (KHr): ,1 0(С=1 >) сопряженная связь 2220 см

11(С=О) 9 -лактам 1770 см-

1 У(С-N) + ь>т(Х-11} втор. амид

1540 см-".

ЯМР-спектр, ч./млн. (ДМСО-u<):

3,6 (IÍ, d, 2-СН) ;

3,71 (2Н, S, -S-CI. --CO);

904524

3 85 (1Н, d, 2-СН2}

4,19 (1H, d, 3-СН );

4,6 (1Н, d, 3-СНр);

5 1 (1Н, d, 6-Н);

5,67 (1Н, d-d, 7-Н); J 6Н-7Н =

= 5 Гц, 5,71 (1H, а, ИС-CII=);

7,63 (1H, Й, =CII-S); J О{=СЕ(цис)=

10,5 Гц;

7,75 (1Н, d, 8-Н в пиридазиновом кольце);

8,57 (1H, d, 7-Н в пиридазиновом кольце); J 7Н-8Н = 9 Гц, 9в19 (1Н, d, -СО%1); .Т 7Н-8Н=8 Гц, 7-tP-Цианоэтилен- (цис) -тиоацетамидо1-3= (тетразол(1, 5-b) -пиридазин-8- (N-карбоксиметиламино) -б-ил)-тиометил)1 -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Элементный анализ:

Найдено, : С 40,10; 1{ 3,25;

N 21 91; S 16,73.

С 1-147И 0 $ g

Вычислено,i. С 40,48; Н 3,04;

N 22,36; S 17,06.

Уф-спектр (РН 7,4; фосфатный буфеР): -уакс = 272 нм.

ТСХ: И = 0,39 (Cog . С1-1ЗОН

HCOOE- = 160:40:20).

ИК-спектр (KBr):

9 (C=N) сопряженная связь

2200 см -"

4(С=О),P лактам 1760 см ,{ 11(С=О) кислота 1650 см-", т(С-Х) + (3 (N-Н) втор. амид

1580 см

7- Е -Цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидоj-3- 1(тетразол-(1,5-Ь} -пиридазин-8-карбокси-6-ил)-тиометил J-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Элементный анализ:

Найдено,ь: С 40,11; Н 21,91;

N 21,61; S 17,36.

«,,А Е,4 NgO

~~Вычислено,4: С 40,44; Н 2,63;~~

N 20,96; S 17,99.

УФ-спектр (РН 7,4; фосфатный буФер):, мокс = 270 мм

Е" = 490.

1см ,ТСХ: ГГ = 0,38 (СНСЕ,: СН сн:

11СОЬ11 = 160:70:30}.

ИК-спектр (KBr): 9 (C=N) сопряженная связь

2220 см -", 4(С=О) Р-лактам 1765 см" 1.

4(С-N) + д IN-I<) втор. амид

1530 см

14

7-t p-цианоэтилен-(цис)-тиоацетами-. цо)-3-{(тетразол(1,5-Ь)-пиридазин-7-амино-8-ил) тиометил1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Элементный анализ:

Найдено,Ж:. С 39,69; 11 3,08;

N 24,41; S 17,90.

С„„Н„,{,суО4 $

Вычислено,4: С 40,38; H 2,92;

N 25,00; S 19,00.

Уф-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер): 3-ддак= 270 нм.

Е = 464 плечо на 350 нм;

1з ТСХ: Pf = 0,36 (СИСА . СН 011

E{COOH = 160:40:20) .

ИК-спектр (КБх ):

g C=N) сопряженная связь 220 см; .

11 (C=O) р-лактам 1760 см-";

20 0;С=О) кислота 1560 см-";

4;С-N) + Ю(Х-I!) втор. амид

1530 см

7-Р-Карбамоилэтилен-(цис)-тиоацетамидо)-3- f(l-этил-l,2,3,4-тет25 разол-5-ил) тиометил 1-3-цефем-4-карбоновая кислота (1,21 г; выход 503), т.пл. 80-83 С (разл.) ..

Элементный анализ:

Найдено,л: С 39,79; 11 4,26; зо N 19,88; S 20,03.

С.{ 1 9 "7 ь= 3

Вычислено,б: С 39,57; Н 3,94;

N 20,19; S lg,82.

Уф-спектр (РН 7,4; фосфатный бу<:"pp): макс = 272 нм.

Е {см = 415. тсх: I„r = 0,41 (СНР,: С{{ О{1:

Е{СРО11 = 160: 20:20); ! К- спектр (ХВт): .т (С=О) Р-лактам 1780 см", «г{, .11(С=О) кислота 1660 см

1)(С-Я + ((Х-11) втор. амид

1550 см

7-jj3-I(àpáàìoèëçòèëåí-(цис)-тиоацетамидо"1-3-((1-карбоксиметил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Элементный анализ:

Найдено, С 37,50; Е 3,52; N 18,61;

5о $ 18,33.

Ч6 Ч7 "7 7, Вычислено,i: С 37,30; 11 3,32;

N 19,00; $ 18,65.

Уф-спектр (РН 7,4; фосфатный буss Фер):1маКс = 275 нм °

E" = 399. lcH

ТСХ: М = 0,20 (СНСЕ . Ш,О{<

EICOOEl = 160:70:30).

904524

КК-спектр (КБт):

1) (С=О) р -ëàêòàè 1770 см 11(С=О) втор. амид 1715 см

Р(С=О) перв. амид.+ 9 (C=0) кислота (сопряжение) 1650 см-" 0tC-tg + р(Ж) втор. амид

1550 см

7-ЦЬ-Карбамоилэтилен-(цис)-тиоацетамидо1-3-L(I ф-карбоксиэтил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил)- 10

-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Элементный анализ:

Найдено,ь: С 38,70; Н 3,85, И I8,22; $ 17,83.

С17 и 9И От$3 5

Вычислено,ь: С 38,56; Н 3,6 I;

И 18,51;S 18,16.

УФ-спектр (рН; фосфатный буфер):

) рщкс = 274 нм.

ТСХ: Г.Г = 0,31 (СИСЕ, : СН,ОН :

ЯССОЙI = 160:70:30).

И!<-спектр (KBr):

4 (C=O) P -лактам 1770 см

А, 4 (С=О) втор. амид 1715 см, 25

11 (С=О) перв. амид + 11 (Г=О) кислота (сопряжение) 1650 см .11(С-И) + СГ(И-И) втор. амид

1550 см

7-P Цианоэтилен-(цис) -тиоацетами- зо до)-3- ((тетразол(1,5-Ь)пиридазин-8-амино-б-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (2,3 r), т.пл. 170-175 С (разл.), Элементный анализ, Уф-, ТСХ-, ИК- и ЯИР-данные этого соединения идентичны приведенным.

7gP -Карбамоилэтилен-(цис) -тиоацетамидо 1-3- ((тетразол(1,5-b) -пирида з и н-8-ам и но-6-ил) -тиометил )-3-цефем-4-карбоновая кислота (1,6 г, выход 60,53), т.пл. 165-170 С (разл.).

Элементный анализ:

Найдено,Ж: С 38,61; Н 3,42;

N 23,73; $ 18,10.

С„7 1-,„», О $

Вычислено,З: С 39,00; Н 3,28;

И 24 „1; S 18,40.

УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер): 3.мокс = 27I нм.

К1см = 580., тр/р

РХ = 0,29 (G- .Ñ : СН Л!

ИСОА = 160:40:20) .

ИК-спектр (КВ1):

7(И-H) группа -%I> 3380, 3280, 3160 см

16

Р(С=О) Р-пактам 1765 см- ; т(С=О) амид (сопряжение)

1660 см-"!, P(N-1:Q на гетероцикле 1570 см у

1) (С-N) + д (И-Ц) втор. амид 15701530 см-"., ЯНР-спектр, ч./млн. (ДМСО-ф:

3,68 (гн, q, г-СН,-);

3,73 (2H, S, -S-GIg-CÎ );

4,31 (2Н, q, 3-СН );

5,10 (1Н, d б-Н);

5,63 (IH, d-d, 7-H);

5,94 (1Н, d, -CO-СЕ=);

6,39 (1H, $, 7-Н на пиридиновом кольце); б, 97 (IН, d, =GI-S) J СИ=А(цис)

10 Гц;

7,16 (2Н, а, -СОИ1:);

7,98 (2Н, шир. -S, Э-NH на пиридазиновом кольце);

9,2 (1H, d, -СОИН) .

7-Р>-Карбамоилэтилен-,öèñ)- оацетамидоJ-3- ((тетразол-(1,5-b) пиридазин-б-ил)тиометил 1-3-цефем-4карбоновая кислота.

Элементный анализ:

Найдено,4: С 39,81; Н 3,21;

И 21,81; S 18,44.

С17 К16Neo SЪ

ВычисленоД: С 40,10; Н 3 17;

N 22,10;S 18,90..

УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буФер): .ыокс = 271 нм.

E „„= 4б! плечо на 242 нм;

450, ТСХ: Ы = 0,26 (GICCg . Gt О1 :

11ГОО1! = l б 0: 40: 20) .

КК-спектр (KBr): 11(С=О) Р-пактам 1780 см- 1, 0(С=О) перв. амид 1660 см-, 11 (С-И) + g (N-1-I) втор. амид

1550 см-"i

7-(p-Карбоксиэтилен-(цис)-тиоацетамидо"1-3- ((тетразол(1,5-b)пиридазин-

-6-ил) -тиометил)-3-цефем-4-карбоновая ! кислота.

Уф-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер): Хд с1кс = 270 нм.

ТСХ: РХ = 0,30 (СНС . С11 OH

ИСООЕ = 160:40:20).

7-$P-Карбоксиэтилен-(цис)-тиоацетамидо.1-3-).(тетразол(1,5-Ь)пиридазр н-8- амина-6-ил) - тиометил j-3- цефем-4-карбоновая кислота.

Уф-спектр (рН 7,4; фосфатный буФер): 1мцкс = 271 нм.

E о ч = 570.

4 /î

904524

ТСХ: ВХ = 0,20 (СНСЕ : СН ОН :

ICOOH = 160:40:20) .

7-Ц -Цианоэтилен-(транс)-тиоацетамидо1-3-1.(1- -карбоксиэтил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил 1-3-цефем-4-карбоновая кислота.Т.пл. 108-.110 С о (разл.).

Элементный анализ:

Найдена,3: С 40,20; Н 3,42;

N 19,21; S 18,10.

С.1 у1 „„"..уО, $, Вычислено л: С 39 91 Н 3 35;

N 19 17; S 18,80.

Уф-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер) „ мс кс:- 267 нм.

ТСХ: М = 0,50 (СНСЮ . СН ОН:

HCOOIi = 160:40:20) .

ИК-спектр (KBr):

М (С=И) сопряженная связь

2205 см

4 {C=0) Р --лактам 1770 см

-» °

О(С=О) кислота 1720 см "<

11 С-М) + д (И-Н) втор. амид

1530 см

ЯИР-спектр, ч./млн. (ДИСО-d ):

2,93 (2Н, 1, "СН -COOH на, тетразольном кольце);

3,83 (4Н, шир. -S, S-С11 СО- и

2-СН );

4,4 (4H м ; N-CH - и 3-СН )

5,08 (1H, d,. 6-Н);

5,69 (1H, d-d, 7-Н);

5,72 (1H, d, NC-СН=);

7,66 (1Н, d, =СН-S-) д С1»=СН(транс) = 16 Гц, 9,2 (1Н, й, -СО-NH)7-(Цианоэтинилентиоацетамидо) -3- (.1-карбоксиметил--1,2,3,4"тетразол-5-ил) -тиометил )-3-цефем-4-карбоновая кислота.

ИК-спектр !КВг): М,С=О) Р -лактам 1770 см .

УФ-сгектр ;ph 7,4; фосфатный буфер): )-макс = 274 ммк.

ТСХ: М = 0 39 (СНС З СН. 0Н

HC00H:-. 160:20:20).

7- (Цианаэтинилентиоацетами -,о) -3- P1,3-карбоксиэтил-1, 2, 3, 4-тетразол

-5-ил)-тиометил .1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

ИК-спектр,КВг): 0(С=О) -лактам 1770 см ".

Уф-спектр (рН; фосфатный буфер): . "МОКС = »"

ТСХ: P f = 0,45 (CHCf СНзСН

НСООН =- 160:20:20) .

18 (7-t P-трет-Бутоксикарбонилэтилен-(uvc)-тиоацетамидо1-3- (тетразол (1,5-1.) пиридазин-8-амина-6-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Т. пл. 160 С (разл.) .

Элементный анализ:

Найдено, 1: С 43,64, Н 4,32;

N 18,98; $ 16,34.

С2,1 I»gyN kg $3

10 Вычислено,i: С 43,44; H 4,17;

N 19 29. S 16 56

ИК-спектр:

0(С=О) р-лактам 1760 см" j

«4 ° 0(С=О) кислота 1650 см "1

11(С-N) + С1(1-Н) втор. амид

157" см

О(С-С) трет-бутил 1370 см

q (С-С-Г) 1160- 1150 см -"

П р и и е р 2. K водной суспен20 зии 7-Ц -карбамоилэтилен-(цис)-тиоацета лидо)-3-1 (тетра зол (1, 5-1;) пиридазин-8-амина-6-ил)-тиометил)-3-qecbere-4-карбоновой кислоты (5,23 r) в воде (80 мл) добавляют стехиомет25 рическое количество NallCO g с получением полного раствора соединения.

Этот раствор затем подвергают лиофилизации с получением натриевои соли

7-(-карбамоилэтилен- {цис)-тиоацетзо амидоj-3- {тетразол(1,5-b)пиридазин-8-амино-<.,-ил )-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 190195 С (разл.) ..

Элементный анализ:

Найдено,i: С 37,22; Н 3,02;

N 23,01; S 17,45; Na 4,01

Вычислено,/: С 37,42; Н 2,95;

N 23,10; S 17,63; уча 4,21.

ИК-спектр,KBr):

40 у C=O) р- ;актам 1765 см

1) C=O) сог,ряженный амид 1660 см

<:N-11)-М»: 3380; 3280; 3160 см ";

Д (М-П)-%10. 1570 см -"1

g C-N) + Д {М-Н) втор. амид

4g 1570-1530 см 1

Аналогично получают натриевую соль 7-(g-цианоэтилен-(цис}-тиоацет-. амидо1-3-1(тетразол(-1,5-Ь)пиридазин-8-амина-6-ил)-тиометил)-3-цефем-4кдрбОнавОЙ кислоты

Элементный анализ:

Найдено,i: С 38,50; Н 2,51;

N 23,71; S 18,15; Иа 4,15.

Сл 11<4N«4 V a

ss Вычислено,ь: С 38,70; Н 2,68;

N 23,92; $ 18,15; ia 4,36

И1<-спектр { Жг): д{М-11) 3300-3150 см ; где Z л

Х или

19 9

0 Щ согряж. 2210 см-л;

11t.C=0) р-лактам 1760 см", .1 .

PN-È) -Nllg 1630 см и динатриевую соль 7- -карбоксиэтилен- (цис) -тиоацетамидо|-3- ((тетразол "l 5-Ь) пиридазин-8-амино-6-ил)вЂ”

-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Элементный анализ:

Найдено,б: С. 36,71; Н ?,51;

N 1а 55 5 16,73; N> 7,91

Г,„, „И,0,;,"1а

Вычислено,3: С 35,7l; Н 2,51;

N 19,55.; S 16,73; 1а 7,91.

l0<-спектр (KBr): 0(С=-0) Р-лактам 1760 см

4 С-",") + К(. -Щ втор. амид

1575 см -""i

О (И-ll) 3300-3150 смКЯ-!-"„) -Nl-l 1630 см

Пример 3. К раствору 7-(-карба лоилэтилен- (цис) -тиоацетамидо).

-3- ((1-тетразол (1,5-1:.) пиридазин-8-амино-6-ил)тиометил 1 -3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,3 г) в этилацетате (30 мл) добавляют стехиометри леское количество 303-ного раствора 2-этилгексаноата натрия в изопропиловом спирте. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь разбавляют гетролейным эфиром и полученный преципитат отфильтровывают с получением натриевой соли 7-$P-карбамоилэтилен-(цис)-тиоацета лидоД-3- ((тетразол(1,5-Ь)пиридазин-8-амино-б-ил)вЂ”

-тиометил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющей те же физико-химичес- кие данные, что и в примере 2.

Аналогичным путем получают соли соединений, описанных в предшествующих примерах.

П,р и и е р 4. К суспензии нйтриевой соли 7-(-карбамоилэтиленвЂ(цис)-тиоацетамидо1-3- ((тетразол (1,5-Ь)пиридазин-8-анино-б-ил)-тиометил j-3-цафем-4-карбоновой кислоты (2„74 г) в ацетоне (40 мл) добавляют 103-ный раствор йодида натрия в воде (0,4 мл) и хлорметилпивалат (0,72 мл). Суспензия нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником, после охлаждения до 5 С ото фильтровывают твердое вещество и результирующий раствор упаривают в вакууме. Маслообразный остаток растBopRIoT в этилацетате (50 мл), результирующий раствор промывают

04524 20

5i-ным раствором ИаЕСО в воде, а зател1 водой, осушают и упаривают до сухого остатка с получени"м пивалоилоксиметилового эфира 7-(P -карбамо" илэтилен-(цис)-тиоацетамидо 1-3вЂ” (тетразол(1,5-Ь)пиридазин-8-амино-6-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Аналогичным путем получают пивало1О илоксиметиловые эфиры соединений, описанных в предшествующих примерах.

П р и и е р 5. Фармацевтическую композицию для инъекций получают

15 растворением 100-500 мг 7-(-карбамоилэтилен-(цис)-тиоацетамидо1-3вЂ” 1(тетразол(1,5-Ь)пиридазин-8-амино-6-ил) -тиометил -3-цефем-4-карбоксилата натрия в стерильной воде илй

2в стерильном нормальном солевол растворе (1-2 мл).

Аналогичным путем получают фармацевтические композиции для инъекций; содержащие соединения, описанные в предшествующих примерах.

Формула изобретения о

1, Способ получения ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами общей формулы

Z-A- S- СН,- СОжн

О С11г

Х цианогруппа; о транс-этилен или этинилен; тетразол-5-ил, замеценный в положении 1 карбокси(низшим) алкилом; карбоксигруппа цианогруппа, карбамоил или свободная, или замещенная в виде сложного эфира или соли с щелочным металлом карбоксигруппа; цис-этилен; тетразол-5-ил, замещенный в положении 1 низшим алкилом, низшим алкенилом, карбокси-(низшим) алкилом или карбамоил-(низшим) алкилом, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, замещенный в положении 5 карбокси-(низшим) Источники информации, 20 принятые во внимание при экспертизе

1. Акцептованная заявка ФРГ

М 1770168, кл. С 07 D 501/36, 1976.

z-А- S- Щ; СОЯ ф CH 0 3

О.Составитель 3 . Латыпова

Редактор Н. Егорова Техред З.фанта Корректор О. Билак

Заказ 173/48 Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, МосКВа, V1-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

21 904524

22 алкилом, амино-, карбокси где Z, А и Х имеют указанные значе(низший)алкиламино-, сукци- ния, подвергают взаимодействию с соенимидо- или малеамидо-груп- динением общей формулы III: пой, тетразоло(1,5-b)пиридазин-б-ил, незамещенный или s - H8-В замещенный в положении 8 амино, карбоксиметиламино- где В имеет Указанные значениЯ, или или карбокси-группой или с е о солью с щелочным металлом.

Г

У тетразоло-{1,5-Ь)пиридазинУ

-8-ил, замещенный в положе- 10 и и с Я тем, что пРоцесс ведУт нии 7 аминогруппо" при температуре от 5 до 90 C при нии аминогруппои;

Н от

- свободная или замещенная в р от 5 до 7 5 в растворителе, таком, виде сложного эфира или со- как вода или смешивающемся с водой органическом растворителе или смеси ли со щелочным металлом карбоксигр ппа воды и органического растворителя, отличающийся тем, что сое- такого, как ацетон, этанол, диоксан динение общей формулы II:

Похожие патенты:

Способ получения d-7-[ @ -(4-окси-6-метилникотинамидо)- @ - (4-оксифенил)ацетамидо-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-3- цефем-4-карбоновой кислоты // 867311

Способ получения ненасыщенных производных 7-ациламидо-3- цефем-4-карбоновой кислоты или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами // 856388

Способ получения - - -( -окси- -метил-никотинамидо)- -( - оксифенил)ацетамидо - -( -метилтетразол- -ил)тиометил- - цефем- -карбоновой кислоты // 847922

Способ получения -7- -(4-окси-6-метил-никотинамидо)- -(4- оксифенил)ацетамидо -3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3- цефем-4-карбо-новой кислоты // 845789

Способ получения ненасыщенных произ-водных 7-ациламидо-3- цефем-4-карбоновойкислоты или их солей // 845788

Способ получения производных - -( -амино- -тиазолил)- - алкоксииминоацетамидо - -( - тиадиазол- -илтиометил)цеф- - em-- карбоновой кислоты или их солейс щелочными металлами, b виде син-изо-mepob // 841590

Спосоь получения 7 -метокси - 7 -(4-замещенный метилен-1,3- дити-этан-2-илкарбоксамидо)-3-(1-метил-тетразол-5- илтиометил)-3-цефем-4- карбоновых кислот // 818486

Способ получения 7-метокси-7- (2-тиенил-2-уреидоацетамидо)- 3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-3- цефем-4-карбоновых кислот // 812184

Способ получения цефалоспоринов // 799669

Способ получения 7-метоксицефалоспори-hob или их солей // 799668

Способ получения производных 7-(2-тиенил)-ацетамидо-7- метокси-3-пиразинилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты // 882413

Способ получения 7 -метокси-7 -(4-замещенный метилен-1,3- дитиэтан-2-ил)карбоксамидо-3-гетероциклический тиометил-3- цефем-4-карбоновых кислот // 865126

Способ получения гидратированнойкристаллической формы натриевойсоли 3-ацетоксиметил-7-/2-(2-амино- 4-тиазолил)-2- метоксииминоацетамидо/- цеф-3-em-4-карбоновой кислоты, син- изомера // 852175

Способ получения 7 -/ -2-амино- 2-(низший алкилсульфониламинофенил)- ацетиламино/-3метокси-3-цефем-4- карбоновых кислот или их солей // 847923

Способ получения - - -( -окси- -метил-никотинамидо)- -( - оксифенил)ацетамидо - -( -метилтетразол- -ил)тиометил- - цефем- -карбоновой кислоты // 847922

Способ получения -метокси- -хлорметилцефемов // 845790

Способ получения 7-метокси-3-бром-метилцефемов // 845787

Способ получения -метоксицефало-споринов // 843752

Способ получения производных7-/2-оксиимино-2-(2-аминотиазол- 4-ил)ацетамидо/-2-метил-3-цефем- 4-карбоновой кислоты b виде син- изомеров,или их солей // 814279

Способ получения цефалоспоринов // 799669

Способ получения производных 7-(2-тиенил)-ацетамидо-7- метокси-3-пиразинилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты // 882413