Способ получения цефалоспориновых соединений

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Соцкмксткнесккх

Республик

< 1919596

К ПАТЕИТУ (63) Дополнительный к патенту (22) Заввлвко06.03.78 (2l) 2586703/23-04 (51) М. Кл.

С 07 D 501/36//

А 61 К 31/545 (23) Приоритет - (32) 07.03.77 фЬюударютюеиыЯ квинтет

СССР аю дюлаи язубрвтеяяй к ютхрытяй (31) 775018 (33) США

ОпубликовакоО7.04.82,Бюллетень № 13 (»2 ДК547. 869. . 1.07 (088.8) Дата опубликований описания 07.04.82

Иностранец

Лоувелл Делосс Хатфилд (США) (72} Авторы изобретения

Иностранная фирма

Зли Липли энд Компани (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к способу по дучения цефалоспориновых соединений обшей формулы 1 я - Н2 ® 3

00М где Р, - водород или метоксигруппа;

R< - формамидогруппа, группа фор0

И mi R>-СН -C-NH, rae R„- водород, фенил, фенокси-, тиенил, тетразол-1-ил, циано-, хлорфенилтио-, фенэтилтио- или .трет*бутоксикарбониламинометилфенил; или 15

1 „- группа общей формулы

О

It 5- н- С-NHI 6 где Кв - фенил; йа - окси-, уреидо-, формилоксиили трет-бутоксикарбонилрадикал; 25 нли R — фенил или оксифенил; нли Rg - 4-этил-2,3-диоксопиперазинилкарбониламиноради кап; или R — группа обшей формулы

0 и

/ П

®() н- II-(н2)з 4-цнI

С=0

0 7 где Рт - водород или метил; нли Rz - группа формулы

Ю я «си-3-мн— I мн-з где Р а - водород илн оксигруппа;

Кю трет-бутоксикарбонил или диметилуреидокарбонил; или R - трет-бутокснкарбониламиноилн 3-хлорпропионамндорадика л;

R — тетразол-5-ил, незамещенный или замещенный метилом, бензином, сульфенилокси- нли карбоксиметилрадикалом, оксадиазол-5-ил, незамещенный ипи за3 9195 мещенный метилом, 1,3,4-тиадиазол«2ил, незамещенный или 5 замещенный метилаМ, фенилом, 1V-метилацетамидом или метилтиорадикапом, триазол-5-ил, незамешенный или замешенный бензином или бензилоксикарбониламиномети лом, 4-фенил-2-тиазолил, 2-пиримидинил, амидино, бенэоил, фенин, метил, 2-оксазолил;

2-бенэтиазолил или 4,5-дигкдро-б-окси-4-метил-5оксо-1,2,4-триаэинил, при условии, что К„ -метоксигруппа, когда

К -фенил или тетразол-1-ил, обладающих биологически активными свойствами и находящих применение в медицине.

Известно получение цефалоспоринов6 х соединений, содержащий в положении 33замешенный тиометильный заместитель, взаимодействием соответствующего 3-алканоилоксиметилцефалослорина с соответствующим тиолом.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения цефалоспориновых соединений, монозамешекных в положении 7 и содержащих в положении

35 -замешенный тиометильный заместите пь, взаимодействием соответственно

7-монозамещенной 3-низший алканоилоксиметил 3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее соли с соответствующим тиолом или, в случ=э получения 3-амидино- зо тиометильных производных цефалоспорина, с тиомочевиной, в водной среде или в смеси воды и смешивающегося с водой органического растворителя лри комнатной температуре или при нагревании, например 15-70 С, и рН 5,0-8,0, предпоо 35 чтительно 6-7 Ы .

Недостатком известного способа является технологическая сложность процесса, вызванная тем, что цефалоспорановые

46 кислоты обладают низкой растворимостью в водных системах и реакция протекает очень медленно, а для того, чтобы ускорить протекание реакции, исходную кислоту следует предварительно перевести в соль, а полученный продукт затем следу45 ет превращать из соли в целевую кислоту.

ILem изобретения - упрощение технологии процесса.

Зта цель достигается согласно способу получения соединений общей формулы который заключается в том, что соединение общей формулы

6 4 где R< и Rq — указанные значения;

- С,- С -апкил или циклобутип, подвергают взаимодействию с соединением формулы где R - указанные значения, кроме аминорадикал, или в случае, если Bq - амидинорадикал, с тиомочевиной при нагре« вании в среде органического растворителя при содержании воды в реакционной смеси менее 5 вес,%.

Процесс ведут в широком диапазоне темгератур. Так можно примекять температуры 50-140 С, но лучшие результаты о получают при 70-120 С. Реакцию можно вести при повышенном давлении, но при этом не наблюдается каких-либо преимушеств. Следовательно применяют атмосферное давление.

В качестве органического растворителя пригодными являются члены следующих классов растворителей: углеводороды, как алифатические, так и ароматические, спирты, амиды, эфиры, кетоны, карбоновые кислоты, эфиры карбоновых кислот, галоидировакные углеводороды, нитросоединения, нитрилы или тиоэфиры. Поскольку некоторые из реагентов являются жидкостями, избыток такого реагента может

° . также служить растворителем. Раствори- тель должен быть инертным, т.е. он не должен вступать в реакцию с любым из реагентов.

Особо предпочтительными растворителями являются ацетонитрил, 1,2-дихпорэтак, метиленхлорид, пропиойитрил, нитрометан, нитроэтан, уксусная кислота, изопропилацетат, бутилацетат, метилизо-бутилкетон, фторбензол, тиофен, метилэтилкетон, 1, 1,2-трихлорэтан, хлороформ, бенэол, четыреххлористый углерод, изопропанол, нитробензол, пропиленкарбоная„ этиленкарбонат, 2-нитропропан и бутилформиат.

Независимо от вида растворителя необходимо осуществлять предлагаемый способ почти в безводной среде. Реакционная смесь должна содержать менее 5% воды, лучше менее 1% . Еще лучше чтобы количество воды составило менее

0,5%. Если технические реагенты и растворители недостаточно сухие, то удаление воды из них можно вести по известным методикам, включая аэеотропную отгонку и применение осушителей, например, окиси алюминия, силикагеля, безводного сульфата кальция и т.п

96 х<ивают тонкослойной хроматографией. После обратной перегонки в течение 90мин методом тонкослойной хроматографии в смеси находится около 2/3 исходной цефалоспорановой кислоты и 1/3 цепевого продукта, после 3 ч - 1/3 исходной цефапоспорановой киспоты и 2/3 целевого продукта. Через 6 ч реакция почти попностью завершена, затем реакционную смесь охпаждают до комнатной температуры и дают ей стоять в течение ночи.

Растворитепь отгоняют на роторном испарителе, остающийся пенистый остаток растворяют в 10 мп этанола. При добав пении по каплям 1 мл дицикпогексилами. на в 10 мл этанопа начинается выпадейие продукта в виде дицикпогексиламиновой соли, которую после 15 мин перемешивания отделяют фильтрованием. Выделенный продукт промывают 15 мл этанола, проб дукт сушат в вакууме при 40 С в течение 2 ч. Получают 2,50 г (выход 76,1%) продукта с т.пл. 183+ 4 С (разл.). ЯМР, ИК и тонкослойная хроматография продукта показали, что анализы идентичны с .таким же образцом продукта, полученного известным способом замещения в водной среде.

ЯМР (ДМЬ 0- Н, ): 8 3,52 (,2,2«СН ), 3,76 (Я 2, -СН СО-ЙН-),3;92 (Я., 3, тетраэопьный -CH ), 4,35 (Sj

23, -Сн ), 50 (8)1 С6Н Л 5 Гц), 5,55 (g 1, -С -Н,,3 55 ГГцц, 3 = 9 Гц), 6,95 (О. 2, тиофен-3 и 4-Н, 3=3 Гц), 7 57 t, 1, тиофеновый 5-Н; 3=3 Гц), и 8,75 (d 1, -CH CÎЙ Н -, Д = 9 Гц).

Пример 2.,Получение 3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометип) -7 (2-(2-тиенил)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле.

4,0 г (10 ммоль) 7-(2-(2-тиенил)--auexaMHgol -цефалоспорановой кислоты и 5,8 r (50 ммоль) 1-метил-1Н-тетра- зол-5-тиола нагревают обратной перегонкой в 50 мл cyxoro ацетонитрипа, обработанного предварительно на безводной сульфокислотной смоле (торговое название Амберлит 15) s сухой атмосфере в течение 8,75 ч. За ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии, она заканчивается в конце периода 8,75ч.

Растворитель отгоняют и остаток добавляют к 125 мл этанопа. Д.обавпяютбмл дициклогексиламина в 75 мл этанопа, при этом проДукт выпадает в виде дидик логексипаминовой сопи. его отдепяют фильтрованием и сушат. Получают 4,50r (выход 71%}. ЯМР, ИК-анапизы и тон5 S1S5

Количество и соотношение реагентов не является решающим. Применяют избыток сернистого нуклеофила формупы Е, например 1-.5 моп. экв. сернистого нуклеофипа на 1 моп. экв. 3-(адипоксиметил)-цефалоспорина формулы tt, Некоторые гетероарилтиолы, а также некоторые алкилтиолы и фениптиолы формулы III существуют в виде тионов ипи в виде таутомерных смесей тиопа и тио- IO на. Например, - соединение 2-метил-1.3,4-тиадиазоп-5-тиоп существует в виде таутомера н у нн

) . ) IS нн н сн, & > сн

Однако предлагаемая реакция идет с указанным классом сернистых нукпеофилов,,независимо от того, находится пи . реагент в тиольной или тионовой форме.

Соответственно в существо изобретения входит ведение реакции с применением тионов или тиол-тионовых таутомеров соответствующего реагента.

Отличительными признаками способа . является то, что в качестве исходных продуктов испопьзуют соединения формуп

11 и Й1 или в случае, если R> -амидинорадикап, соединение формупы Й и тиомочевину, и процесс ведут при содержании воды в реакционной смеси менее 5 вес.%.

Продукты, их деблокированные произ- водные и фармацевтически допустимые соли могут применяться для борьбМ с ийфекциями у теплокровных мпекопитаюших при введении парэнтерально нетоксичны ми дозами (10-500 мг/кг веса тепа).

Препараты из соединений изготовляются обычными методиками.

В каждом из представпенных примеров используют метод Карла-Фишера, с помощью которого подтверждают, что ис пользуемые растворитель содержат менее 2 вес. воды.

ll р и м е р 1. Получение 3-((1-ме- тип-1 Н-тетразоп-5-ип)-тиоме тип) -7- 12

-(2-тиени и)-аце тамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитрипе.

2,2 г (5,5 ммоль) 7- 2-(2-тиенип)»

-agevaMa go) -цефапоспорановой киспоты и

-1,0 r (8,6 ммоль) 1-метил-1Н-тетра« зоп- 5-тиола добавляют к 25 мл ацетови» рипа в колбе, снабженной обратным хоцо дильником с сушильной трубкой, содер ( жашей безводный сульфат калия (торго-, вое название дриерит). Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой при перемешивании, ход реакции просле кослойная хроматография идентичны ана- лизам для аутентичного образца, попученного водным замешением. ЯМР-анапиз идентичен ЯМР-анализу продукта из примера 1. 5

Пример 3. Получение 3- ((1-мети л-1 Н-те тразоп-5-и л) -тиомети и) -7- (2-(2-тиенил)-ацетамидо)-3-цефем-4- карбоновой киспоты в 1,2-дихлорэтане.

2,0 r (5 ммоль) 7-(2-тиенил-ацет- 10 амило)-цефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10 ммоль) 1-метип-1Н-тетразол-5-тиопа в 25 мл 1,2-дихпорзтана кипятят с обратной перегонкой в сухой атмосфере в теченИе 5,5 ч. Растворитепь отгоняют 15 на роторном испарителе и добавляют к фильтрату 2,5 мл этанола, затем IIo каплям добавляют раствор 2 мл дициклогексиламина в 25 мл этанопа. Продукт кристаллизуется в виде дициклогексипамино=- 20 вой соли, его перемешивают в течение

20 мин при комнатной температуре, затем фильтруют, промывают 25 мл этаноо ла и сушат при 40 С в вакууме. Получают 2,34 г твердого вещества грязно- 25 белого цвета (выход 73,8%). ИК и ЯМРанализы идентичны анапизам для аутеничного образца, полученного водным замешением. ЯМР«сг ектр также идентичен. спектру продукта из.примера 1. 30

Пример 4. Получение 3- (1-метилл-1Н-тетразоп-5-и и) -тиомети n) -7-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2дихлорэтане.

3,0 г (10 ммоль) 7-формамидоцефалоспорановой киспоты и 2,4 г (20 ммоль)

1-метип-1Н-тетразо -5-тиола. в 50 мл

У

1,2-дихпорэтана кипятят с обратной перегонкой при перемешивании в течение

Ю

7 ч. Затем реакционную смесь охпажда- 40 ют до комнатной температуры и дают ей стоять в течение ночи при комнатной температуре. Выпадает красноватое смолистое твердое вешество. Продукт идентифицируют путем уданения 7-формильной 45

rsmnmы.

Растворитепь отгоняют на роторном испарителе и остаток растворяют в 25 мл метанопа и 2,8 конц. НСС и дают ему стоять в течение ночи при комнатной температуре. Затем раствор разбавпяют до

50 мл водой и рН повышают с 0,9 до

3,6 добавлением по каплям триэтипамина. Светлокоричневые кристаллы фильтруют, промывают водой и сушат; получают

2,10 r продукта (65% выхода). ЯМРспектр идентичен с таким же продуктом, полученным водным замешением, 919596 8

ЯМР (b O аНСО ): S365 (ф

2,2-СН2 ) Зд - 16,5 Гц), 4,08 (5 1, -СН > при тетразоле), 4,16 (g 2,3-СН1

-3A>=12,5 Гц), 5,05 (! 1,3 = 5 Гц) и

545 (о, 1, C„-Н) g 5 Гц).

Пример 5. Получение 3-((1-метил-1Н-тетразоп-5-ип)-тиометип)-7-r 2-(2«тиенип)-ацетамидо -3-цефем-4 кар-1 боновой кислоты в изопропипацетате.

2,0 r (5 ммоль) 7- ф-(2-тиенип)-ацетамидо -цефапоспорановой кислоты и

1,2 г (10 ммоль) 1-метил-1Н-тетразоп-5-тиола в 25 мл изопропипацетата нагревают при-90 С с обратной перегонкой в течение 23 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Тонкослойная хроматография показана, что остапось некоторое копичество исходной цефапоспорановой киспоты Светлокремовое твердое вещество фильтруют, промывают изопропипацетатом и сушат.

Получают 1,60 г (выход 70,8%) продукта. ЯМР-анализ подтверждает идентичность этого продукта и показывает присутствие менее 1% исходной цефалоспорановой киспоты.

ЯМР-спектр (jlMS О- 16): 93,72 ($2,2-CH2), 3,80 (5 2-СН2 СОМ II-), 3,95 (Ь З-тетразольный-СН ), 4,30 (62,3-СНр Ъ), 5,10 (L 1, С0-Н,)

=5 Гц), 5,70 (g 1, С -Н, 3 =5 Гц, 3 = 5 Гц, 3 =8 Гц), 6,92 (d 2, тиофе° новый З»и 4-Н,З=З Гц), 7,15 (t 1, тиофеновый 5-Н, 3=3 Гц) и 8;78 (d. 1, -CH@CO< -Н-, 3 = 8 Гп).

Пример 6. Получение 3- (1-ме-. тип-1Н-тетразол-5-ил) -тиометил -7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо -3-цефем-4 кар. боновой киспоты в пропионитрипе.

2,0 r (5 ммопь) 7- (2-(2-тиенип)-ацетиламидо цефалоспорановой киспоты и 1,2 г (10 ммоль) 1-метин-1Н-тетразол-5-тиола кипятят и. с обратной перегонкой в 25 мп сухого пропионитрила (97 С) до тех пор, пока тонкоспойная хроматография не показапа отсутствие исхгдной цефапоспорановой кислоты (45 ч), Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитепь отгоняют на роторном испаритепе: при этом потеряно некоторое копичество раствора за счет выбросов. Остаток растворяют в 35 мл теппового этанопа и добавляют раствор 2 мл дицикпогексипамина в 10 мп этанопа. Выпавший в виде дициклогексипаминовой сопи продукт перемешивают при комнатной температуре

10 мин, затем фильтруют, промывают

9 9i95 этанопом и сушат. Получают 1,24 r про- дукта (выход 39%, не считая продукта, потерянного в роторном испаритепе).

ЯМР-спектр этого продукта идентичен спектру продукта из примера 1. 5

Пример 7. Получение 3-(1-меI тип-1Н-тетразоп-5-ип)-тиометип»7- (2-(2-тиенил)-ацетамидс »3-цефем-4.-карбоновой кислоты в ацетонитриле с добав кой киспого фосфата 3,5-дихпорфенипа. 10

2,0 г (5 ммопь) 7-(2-(2-тиенип) ецетамидо -цефапоспорановой кислоты и 0,87 r (7,5 ммопь) 1-метил-1Н-тетразоп-5-тиопа и 0,122 r (0,5 ммопь) кислого фосфата 3,5-дцхпорфенипа нагре- 15 вают в течение ночи в 25 мп сухого ацетонитрила при 70 С. Затем раствори» тель отгоняют на роторном испаритепе до 8-10 мп. При этом продукт начинает

-кристалпизоваться. После перемешивания 20 в течение 0,5 ч добавляют 25 мп изопропипацетата дпя дальнейшей кристаппи зации. После дополнительного перемешивания в течение еше 0,5 ч продукт фипь груют, промывают изопропипацетатом и 25 сушат. Получают 0;98 r продукта (вы» ход 43,4%). ЯМР-спектр попученного продукта идентичен спектру продукте из примера 5.

Пример 8. Получение 3-t(1H- 30

-те тразоп-5-ни) -тиомети и) -7«(2» (2-тие ниц)-aaexaMHaof-3-цефем-4-карбоновой кислоты в уксусной кислоте.

2,0 r (5 ммопь) 7-(2-(2-тиенил)-ацетамидо) -цефапоспорановой киспоты и 0,87 r (7,5 ммопь) 1-метип-1Н-тетразоп-5-тиопа добавляют в 25 мп ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь о негревают до 60 С и выдерживают при этой температуре в течение l ч. Тонко- 40 спойная хроматография показапа только спеды продукта. Реакционную смесь нао гревают до 80 С и выдерживают при этой температуре в течение 5 ч. Затем, реакционной смеси дают стоять в течение ночи и продукт фильтруют, промывают

45 уксусной кислотой и сушат. Получают

0,71 г продукта (выход 31%). ЯМРспектр продукта идентичен спектру продукта из примера 5.

Пример 9. Получение 3- ((4,5--ди гидро-6-окси-4-мети п-5-оксо-l, 2, 4

-триази ниц)-тиометил1 -7- 2-(2-тиенип)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитрипе.

2,0 r (5 ммопь) 7-(2-(2-тиенин)

-ацетамидо1-цефапоспорановой кислоты и

1,? г (7,5 ммопь) 4,5-дигидро-бок и

«4-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-тиопе

96 10 добавляют к 25 мп сухого ацетонитрипа в реакционной колбе, погруженной в масляную баню при 84-85 С. Колба снабже г на обратным хоподипьником с сушипьной трубкой, содержащей безводный сульфат кальция. Реакционную смесь держать в таких условиях в течение 16 ч при медленном перемешивании магнитной мещанкой. Продукт кристаллизуется из горячего раствора. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывают ацетонитрипом, затем ацетоном и сушат в вакууме. Попучают 1,81 г продукта (выход 72,6%).

Температура плавления кристаппов грязнобепого цвета (161 С (разп.).

При стоянии из фипьтрата выпадает вторая партия кристаллов. Их фипьтруют, промывают ацетонитрипом и сушат. Получают 0,26 r (выход 10,5%). продукта.

Температура плавления этих кристаллов также 161 С (разл.). Общий выход 83,1%, Пример 10. Получение 3- g5«Метип/1,3,4-оксадиазоп-2-ил)-тиометип1—

«7- Р-(2-тиенип)-ацетамидо) -3-цефем-4 карбоновой кислоты в 1,2-дихпорэтаноле.

2,0 г (5 ммопь) 7- Р-(2-тиенип)» ацетамидо1 -цефалоспорановой кислоты и

0,87 г (7,5 ммоль) 5-метил-1,3,4-оксадиазоп-2-тиопа в 25 мп 1,2-дихпорэтана загружают в колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным хоподипьником с сушипьной трубкой, содержащей безводный сульфат кальция. Колбу помешают на маспяную баню при 84-85 С и выдерживают ее на бане в течение 8 ч,, затем охлаждают в течение двух дней.

Часть продукта кристаллизуется, его отфипьтруют, промывают 1,2-.дихлорэтаном и сушат. Попучают 1,1 г (выход

48,7%) продукта. Продукт растворяют в 15 мп ацетона и фильтруют дпя очистки от нерастворимых продуктов. Затем по каплям добавляют очистки от нерастворимых продуктов. Затем по каппям добавляют 75 мл цеионолзированной воды, продукт фипьтруют и сушат. Попучают

0,61 r продукта с т. пп. 114 С (разл.).

Отгоцка растворитепя из фипьтрата дала 0;23 r смеси продукта и обоих ис ходных веществ.

Пример 11. Получение 3 -Д1-метил-1Н-тетразоп-5-ип)-тиометил -7

- (2-(2-тиенип)-ацетамидо -3-цефем-4карбоновой кислоты в нитрометане.

2,0 г (5 ммопь) 7 12-(2-тиенип)-ецетамидо)-цефапоспорановой киспоты

11 9i9596

Вторую порцию светлокоричневых кристаллов получают при разбавлении раствора 100 мл диэтипового эфира, фильтруют промывают диэтиловым эфиром и сушат.

Получают еше 1,4 r (10,3% выход). Тре. тью порцию кристаллов получают при раз» бавлении филь трата изопропилацетатом, в количестве 1,18 г (выход 8,7%). Обший выход составляет 73,3%.

Пример 13. Получение 3 -t(1-метил-1 Н-те тразол-5-и л)-тиомети ф -7— (2«(2-тиенил)-ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в фторбензоле.

2,0 r (5;04 ммоль) 7- f2-(2-тиенил)-ацетамид) -цефалоспорановой кислоты и

1,2 r (10 ммопь) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола в 75 мл фторбензэла (т.кип., о

85,1 С) смешивают в колбе. снабженной обратным холодильником с сушильнои трубкой, содержащей безводный сульфат кальция. Смесь нагревают с обратной. перегонкой; за ходом реакции следят тонкослойной хроматографией в смеси этипацетат/уксусная кислота 7/1 Реакция в гетерогенной среде завершалась за 72 ч.

Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют от выпавшего продукта. Продукт промывают о фторбензолом и сушат в вакууме при 40 С в течение 5 4. Получают 2,13 г (выход

93,4%) грязно-белых кристаллов с т.пп.

161-162 С (разл.). Идентичность продукта подвергают ЯМР-анализом.

П р и м е о 14. Получение 3- (1-мети и-1 Н-те тразо л-5-и и)-тиоме ти n) -7- (2-(2-тиенил)-ацетамидо 3-цефем-4карбоновой кислоты в тиофене. и 0,87 r(7,,5 ммоль) 1-метил-1Н-тетраэол-5-тиола добавляют к 25 мл сухого нитрометана в колбе, погруженной в масляную баню при 100-110 С, и выдерживают колбу на бане в течение 4,5 ч, затем охлаждают колбу до комнатной температуры. Тонкослойная хроматография показала, что реакция завершилась.

Растворитель отгоняют на роторном испарителе, остаток растворяют в 75 мл 10 теплового этилацетата. Раствор фильтруют для очистки от небольшого количества нерастворимых веществ, затем экстра-. гируют двумя порциями по 25 мп 5%-ного раствора водного бикарбоната ыатрия.

Соединенные экстракты расслаивают с помощью 50 мл.этилацетата и подкисляют до рН-1,0 70%-ной водной метан сульфокислотой. Этипацетатный слой отделяют, водный слой экстрагируют 25мл ур этилацетата. Этилацетатные слои соединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до 25 мл на роторном испарителе. После добавления по каплям 50 мл диэтилового эфира продукт. 2s выкристаллизовался. Его фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Iloцучают 1,27 г продукта (выход 56,2%), грязнобелых кристаллов с т. пл. 1561599С (разл.). Идентичность продукта. подтверждна ЯМР-анализом.

Пример 12. Получение 3- ((1»метил-1 Н тетразоп-5-ип)-тиометип)) -7» (2-(2-тиенил)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в метиленхлориде.

11,9 r (30 ммоль) 7-(2-(2-тиенил)-аце тамидо1 -цефалоспорановой;кислоты и 7,0 г (60 ммоль) 1«метил-.1Н-тетразол-5-тиола в 300 мл метиленхлорида (стабилизированного циклогексаном) за- 4О гружают в автоклав из нержавеюшей стали на 1 л, снабженный нагревателем.

Реакционную смесь перемешивают и нагревают при 83-86 С, при этом соз, дают давление 42 фунта/кв дюйм (2,9

45 атм) в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Тонкослойная хроматография показала полную конверсию в целевой продукт, содержащий лишь следы исходной цефало50 спорановой кислоты. Реакционной смеси дают стоять при комнатной температуре (при этом продукт кристаллизуется), затем ее выпаривают до 200 мл. Кристал» лы фильтруют и промывают метиленхло- ридом, получают 7,37 r (выход 54,3%) белых кристаллов с т. пл. 163,5-164 С (раэл.).!

2,0 г (5 ммопь) 7-(2-(2-тиенил)-ацетамидо1 -цефалоспорановой кислоты и 0,87 г (7,5 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола в 25 мл тиофена кипятят с обратной перегонкой в течение 7 ч, за это время продукт кристаллизуется.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, перемешивают 30 мин для завершения кристаллизации и фильтруют. Выделенный продукт промывают, 0,5 мл тиофена и сушат в вакууме в течение 2 ч. Получают 1,82 г (выход .80,2%) белых кристаллов с температурой 162-160 С (раэл.). Тонкослойная хроматография показала, что в фильтрате содержится дополнительное количество продукта.

Пример 15. Получение 3«((5-метил-1,3,4-тиадиазоп 2-ил)-тиометил1

-7- (2-1Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо)596 14}

919

13

-3-цефем-4-кврбоновой кис поты в ацетонитри не.

0,76 r (2 ммоль) 7» Е22-(1Н-тетразоп-1-ип)-вцетвмидо) -цефапоспароновой кислоты и 0,33 г (2,5 ммопь) 5-ме- S тип-1,3,4-тиадиазоп-2тиопа в 10 мп ацетонитрипа реактивного сорта кипятят с обратной перегонкой в течение 2 ч

40 мин. Продукт кристаллизуется. Реак ционную смесь охпвждвют ив ледяной бане и фильтруют дпя выдепения продукта, который затем промывают 3 мп ацетонит рипа и сушат при 40 С в вакууме. Получают 0,61 г (выход 67%) продукта.

Идентичность продукта подтверждают

ЯМР-спектром: 8 2,68 (SÇ, -СН> тет; разопа), 3,72 (S2,2-СН ), 4,40 (с

2,З-СН $3 =13 Гц), 5,12 (d 1. C)-Н, 3= 5 tu) 5,38 (S2CHaOQH ), 5,72 (1, С Н,3=5 Гц) = 9 Гц), 8,00 (S 2о

1, тетразольный 5-Н) и 9,17 (L. 1, -СН,СоnlH-).

Пример 16. Получение 3-((1

-мети и-1Н-тетразоп-5-ил)-тиомети и) -7-(2-формипокси -2-фени пацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2»ди- ° хпорэ тане.

2,17 r (5 ммопь) 7-(2-формипокси-2-фени пацетамидо)-цефапоспорановой киспоты и 0,87 г (7,5 ммопь) 1-метив- ЗО

-1H-тетразол-5-тиопа добавляют к 25 мл

1,2-дихлорэтвна и полученную реакционную смесь кипятят с обратным хоподипьником в течение 6 ч. Через 3 и 6 ч отбирают . пробы дпя анвпиза тонкоснойной хромато- 3g графией. Затем реакционную смесь.нагревают еше 1 ч, затем ее охлаждают в течение ночи. Растворитепь отгоняют, к остатку добавляют диэтиповый эфир, который дает сначала смопистое, а затем 4о и твердое вешество. Продукт отдепяют фильтрованием, промывают диэтиповым эфиром и сушат. Попучвют 1,9г (выход

77 ) продукта.

ЯМР-спектр (ДМ$0«

=5 Гц, 3=9 Гц), 6,06 ($1, -CHCO Ян-), 7,26 (35, фенипьный Н) и 8,28 ($1, -OMAH )

И

Пример 17. Получение 3 -It1-.

-мети и-1 Н-тетразоп-5-ип)-тиомети ng-7- 15-карбокси-5-(2,4-дих порбензвмпдо)-вапероамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в:в) аиетонитрипе и в 1,2-дихлорэтане.

a} 2,9 г (5 ммопь) 7-(5-к рбокси-5-(2, 4-дих порбенэвмидо)-вале роамидо)-цефалоспорановой кислоты и 1,2 r (10 ммопь) . 1-метни-1Н-тетрвзоп-5-тйола и 50 мп ацетонитрипа кипятят с обратной перегонкой в течение ночь (18ч).

Тонкоспойной хроматографией установили что реакция прошпа на около 90%. Затем реакционную смесь выпаривают и остаток суспендировапи в этипацетате и фильтруют. Получают 1,51 r (выход

48, 3% ) продукта.

t) 2,9 r (5 ммопь) 7- (5-карбокси-5-(2,4-дихпорбензамидо)-ваперамидЧцефапоспорановой киспоты, 1,2 r (10 ммопь) 1-метил-1Н»тетразоп»5-тиопа и 50 мп 1,2-дихпорметана кипятят с обратным хоподипьником в течение 5,5 ч.

Тонкос пойная хроматогрвфйя показапа конверсию 90 . Растворитепь декантируют в реакционной смеси, оставшийся твер» дый ппастикообразный остаток растирают в кипяшем с обратной перегонкой эфире.

Затем продукт отделяют фипьтрованием и получают 2,83 r (выход 89Ä3%) коричневых кристацпов. ЯМР-спектр показал идентичность продукта а также наличие эфира.

ЯМР (ДМ $0- 6 ): 1,78 и 2,26 (каждый по т адипоипьная боковая цепь), 3,36 (m2,2-СН ), 3,95 (ЬЗ, — Сн тетразопа), 4,30 (щ2,3-СН Q-), 5,08 (Д,1, С -Н; Д = 5 Гц, 5,68 (q 1, С>-Н, J- 5 Гц), 7,50 и 7,62 (каждый Ь 2,4дихпорфенип)- и 9,00 (м 2, два-СОН Н-).

Пример 1.8. Получение 3-((1-ме ти л-1 Н-тетрвзо п-5-и и) -тиоме ти n) -7-, - (.— (ти е ни и) -аиетамидо) -3-дефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихпорэтане.

0,99 г 7- (- -(2-тненип)-ацетамидо° -цефвпоспорвновой киспоты и 0,58 г (5 ммопь) 1-метил-1Н-тетразоп-5».тиопа добавляют к 12,5 мп 1,2-дихпорэтана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой дпя удаления побочной уксусной кнспоты. Дпя этого стекаюшую обратно фпегму 1,2-дихпорэтана пропускают через окись капьция. После такого нагревания реакционной смеси в течение 5,75,ч, ее охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Полученные пушистые иглы промывают 10 мп

1,2-дихпорэтана и сушат, получают 0,77 г (68,1% выхода) продукта.

Поспе выпаривания фипьтрата получают еше 0,04 r продукта (выход 3,5%).

Идентичность продукта подтверждают тонкоспойной хроматографией а в спучае ос15 9195 новной порции продукта ЯМР-спектром, который идентичен ЯМР-спектру продукз та из примера 5.

Пример 19. Получение 3- I(5-мети п-1,3,4-тиадиазо и-5-и и)-тиоме5 ти и) -7- f2- (2-тиени и) -ацетамидо3 -3-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитри е.

2,0 г (5 ммопь) 7- 2-(2-тиенип)-ацетамидо)-цефапоспорановой кислоты I 0 и 2,64 г (20 ммопь) 5-метип-1,3,4-тиадиазол-2-тиопа в 25 мп ацетонитрипа нагревают с обратной перегонкой в о течение ночи при 79 С. Поспе этого тонкослойная;Хроматография показана топь- 35 . ко следы исходной цефапоспорановой кис« лоты. Реакционную смесь фипьтруют дпя очистки от маспянистого остатка; растворитель отгоняют на роторном испарителе. Остаток кристаппизуют иэ смеси Zp ецетонитрил: изопропипацетат (1:1 ), отделяют фипьтрованием, промывают и сушат в вакууме. Получают 1,59 г (выход

33,9%) продукта с т. пп. 166 С. Идентичность продукта подтверждают ИК, УФ, z5

ЯМР и масс спектрами, а также эпементным анализом.

ЯМР (ДМ$0- 60): Ю 2,68 (S3 °

-СН тетразопа). 3,68 (82, 2-СН ), 3,76 (52, -СН СОМН-), 4,38 (g 2, зо

3-СН S-, 3 13 Гц), 5,10 (д 1,cs Н, = 5 Гц), 5,70 (1, С7,--Н, 3 =5 Ги), = 9 Гц), 6,92 (й 2, тиофеновые 3- и

4-Н), 7,37 (t 1, тиофеновый 5-Н), и

9,10 (й. 1, -СН СОЯН-), 3 =9 Гц).

Пример 20. Получение 3- ((1-мети л-1 Н-тетразо п»5-ий)-тиомети и)-7- 2-(2-тиенип)-ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой киспоты в 1,1,2-трихпорэтене.

2,0 (5 ммопь) 7- 2«(2-тиенип)40

-ацетамидо) -:цефалоспорановой киспоты и 1,2 r (10 ммоль) 1-метил-1Н- тетразоп-5-тиопа добавляют к 25 мп 1,1,2« трихпорэтана и нагревают при 100о 45

101 С. 3а ходом реакции спедят тонкослойной хроматографией; через 4 ч при этой температуре лри перемешивании тонкослойная хроматография не покаэапа наличия исходной цефапоспорановой кислоты. Затем реакционную смесь охлаждают

50 до комнатной температуры при перемешивании, вносят затравку и продолжают пе-. ремешивать в течение ночи. Поспе этого продукт кристаллизуется, растворитепь отгоняют и добавляют 25 мп 1,2-дихпор-55 этана. Растворитепь снова отдепяют фипьт рованием, продукт промывают и сушат s

) вакууме.

96 16

Получают 0,98 r (выход 43,4%) 3 1-мети л-1 Н-тетраэо и-5-и и) -тиомети п1-7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо) -3-цефем0

-4-,карбоновой киспоты с т. пп. 158 С (разл.) .

Пример 21. Попучение 3-((1-метип-1Н-тетразоп-5-ип)-тиомети -7- (2-(2-тиени и)-ацетамидо) -3-цефем-4карбоновой киспоты в: а метипэтипкетоне и в 1,1,2-трихпорэтане. а) 2,0 г (5 ммоль) 7-(2-(2-тие нип)-ацетамидо) -цефакоспорановой киспоты и 1,2 r (10 ммопь) 1-метип-1Н

-тетразоп-5-тиопа добавпяют к 25 мп метипэтипкетона и нагревают с обратной перегонкой в течение 48 ч. Тонкоспойная хроматография показапа, что остались только следы исходной цефапоспорановой кислоты. Реакционную смесь промывают

2,5 г бикарбоната натрия и 50 мп воды.

Водный спой обрабатывают 21 r активи рованного угля и добавняют 50 мл этипацетата. рН раствора снижают до 1 6 добавлением 4 мп метипсупьфокиспоты в

30 мп воды. Зтипацетатный слой сушат сульфатом натрия и выпаривают до масла на роторном испаритепе.

Продукт кристаппиэуют добавпением по каплям 50 мл эфира. Продукт отделяют фильтрованием, промывают и сушат в вакууме..Поцучают 0,94 r (выход

41,6%) продукта. ЯМР-спектр идентичен спектру продукта из примера 5. ) Реакцию повторяют с теми исходными веществами, что в части a), но в качестве растворителя применяют: 50 мп

1, 1,2-трихпорэтана. Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 16 ч. В конце этого периода тонкоспойная хроматография показапа отсутствие исходной цефапоспорановой киспоты.

Продукт выделяют как в части а), попучают 0,47 r продукта (выход 20,8%), ЯМР-спектр идентичен продукту из примера 5.

Пример 22. Попучение 3- ((1-мети и-1 Н-тетразо и-5-и и)-тиоме ти и j -7- (2-фенипацетамидо)-7«метокси-3-цефем-4карбоновой киспоты в 1,2-дихпорэтане.

210 мг (0,5 ммопь) 7-(2-фенипацетамидо)-7-метоксицефапоспорановой кислоты, 87 мл (0,75 ммопь) 1-метин-1Н-тетраэоп-5-тиола и 15 мл 1,2-дихпорэтана совместо нагревают с обратной перегонкой в течение 6 ч в атмосфере азота. К этому времени тонкоспойная хроматография показала только спеды исходной цефалоспорановой киспоты. Добавпяют еще 29 мг (0,25 ммопь) 1-метип96 18 до)-3-цефем-4 карбоновой киспоты в

1,2-дихлорэтане.

2,0 r (5 ммопь) 7 -P-(2-тиенип) -ацетамидо -цефапоспорановой киспоты и

1,42 r (7,5 ммопь) (5- Ь -метипацeт амидо)-1,3,4-тиадиаэоп-2-тиопа добавляют к 50 мп дихпорэтана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 10 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, фильтруют, промывают 1,2-дихпорэтаном и сушат в вакууме. Получают 2,06 r (78,3%) продукта с т. пп. 178 L BOC. Идентичность продукта подтверждают ИК, УФ и ЯМР анапизами, масс-спектроскопией и эпементным . анализом.

ЯМР (QMSO- Д,, ): $ 242 (5 3

-СОСН ) 3,74 m 77, 2-СН, -СН тетраэопа и -CH>CONH-), 4,35 (, 2, З-СН, 3 = 13,Гц), 5,10 (8 1, С -Н, 3=5 Гц), 5,70 (q 1, С7 -Н, 3 = 5 Гц, J = 9 Гц), 6,96 и 7,36 (каждый m 3, тиофеновый Н), и

9,10 (1, -СН СОМН-, 3= 9 Гц).

Пример 25. Получение 3-((1«

-метил-1Н-тетразол-5-ип)-тиометил»

-7-(-трет-бутоксикарбонил-2-фенипгпи " циламидо)-3-цефем 4-карбоновой кисйоты в 1,2-дихлорэтане.

45 мп 1,2-дихлорэтана нагревают с) обратной перегонкой дпя очистки его от ацеторопы вода-растворнтепь, затем отгоняют до 30 мл и дают остыть. Добав,ляют 253 мг (0,5 ммопь) 7-(Я -трет-.

-бу токси карбони л-2-фени пг пици памидо)— цефалоспорановой киспоты и раствор отгоняют до 15 мп и снова охлаждают. Добавпяют 87 мг (0,75 ммопь) 1-метип-1Н-тетраэол-5-тиола и реакционную смесь нагревают собратной перегонкой в атмосфере азота, ход реакции проверяют ,тонкоспойной. хроматографией. Через 16 ч тонкослойная хроматография показала наличие топько следов исходного вещества.

Реакционную смесь промывают четыре реза насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде, бикарбонатные слои соединяют вместе и дважды промывают этипацетатом. К промытым бикарбонатным слоям добавляют свежий этипацетат, раствор охлаждают до О С и рН доводят до

2,4 20%-ной HCE., Спой раздепяют, вод» ный спой промывают этипацетатом. Этипацетатные слои соединяют вместе, промывеют насыщенным раствОром хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, фипьтруют и выпаривают. Попучают бе дую пену в копичестве 224 мг (выход

80%). Идентичность продукта подтверждают тонкоспойной хроматографией и ЯМР, 17 9195

:1Н-тетраэоп-5-тиопа и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой еше в течение 3 ч. Тонкоспойная хрома тография не показапа заметных измене« ний. Затем реакционную смесь четыре pa- S эа промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия; затем бикарбонатный слой три раза промывают этипацетатом, добавляют небольшое количество. свежего этипацетата, охлаждают до О С и до- 10 водят рН до 2,2 с помощью 20%-ной

HCf. Слои разделяют, водный спой промывают этипацетатом. Ацетатные спои соединяют, промывают насыщенным. раствором хлористого натрия,.сушат над супь-15 фатом магния, фипьтруют и выпаривают.

Получают светпоэепеный пенистый остаток в количестве 199 мг (выход 83,6%),.

Идентичность продукта подтверждают тонкослойной хроматографией и ЯМР -спект- -20 ром.

ЯМР (СДСС + 1 д ацетон- д ); д

3,45 (S З-ОСН ), 3,55 ($2,2-СН ), 3.75 (Ь2, СН СО-), 3,9 (3, CH . тетРазопа), 4,4 (S2,3-CH 5,-) 5,15 25 (Ь1, Се-Н) 7,35 (S5), 8,0 ($1, -СНхСОМН-) и 11,2 (Ь1, Э = О Гц, «СО.OH ) .

Пример 23. Получение 3-(2-бенэотиазопиптиометип)-7-f2-(2-тие- 30 нип)-ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой киспоты в 1,2-дихпорэтане.

1,0 r (2,5 ммоль) 7(-2-(2-тиенил}-ацетамидо1-цефалеспорановой кислрты и 0,625 г (3,75 ммоль) 2-меркапто- 3 бензотиазопа загружают в копбу, воздух на которой вытесняют азотом, добавляют 25 мп 1,2-дихлорэтана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 24 ч при перемешива- 40 нии. Реакционную смесь охлаждают и фипьтруют. Попучают 1,1 г (выход88%) продукта грязно-белого цвета с т. пл.

: 190,5-191 С (разл.). Его сушат в течение ночи при 40 С в вакууме, затем анализируют. Идентичность продукта подтверждают ЯМР, УФ, масс-спектроскопией, ИК-спектрами и эпементным анализом, ЯМР (ДМ$0- пs): 6 33,74 (8 2, 2-СН ), 3,80 (S2, -СНОСОМ Н-),4,58 (2, 3-СН Ы=13 Гц), 5,14 (й 1, С -Н> 3 5 Гц), 5,73 (, 1, C)-Н,З

= 5 Гц, 1 = 8 Гц), 6,96, 7,43 и 7,96 (каждый ъ фенипьные и тиенипьные копьца), 9,10 (й 1, -CHiC05!H 3 =8 Гц). ss

Пример 24. Получение 3 $(5» — { -мети пацета мидо-1,3,4-тиадиазоц-21

-ип}-тиометип)-7-(2-(2-тиенип) ацетамикоторые показали напичие небольшого количества (10%) исходной цефапоспорановой кислоты . Этот продукт суспендируют. в 10 Мп диэтилового эфира и рас тирвют в течение 1 ч, Эфир декантируют и добавпяют 10 мл свежего диэтипового эфира и растирают еше 1 ч. Эфир декантируют и выпаривают досуха. Попучают продукт в виде бепого порошка. Идентичность продукта подтверждают тонкоспой- 10 ной хроматографией и ЯМР-анапиэом.

ЯМР (СДС83 ): 8 1,45 .($9-СОО-трет-С),Ну), 3,6 ($2,2-СН ), 3,95 (ЬЗ, СН тетрвэопа), 4,3 (S 2, 3СН s ),. 4„9 (4 l, .Э =6 Гц), С -Н),5,4 15 (8 l, 3=8 .Гц, CH-), 5,75 (и 1, ) =

„-4Гц,C H), 62 (б 1, =8Гц, Н 7,4 (S5}, 7,65 (d l, 2 =8 Гц., NH

-СОЙН), и 9,3 (Sl, -СООН).

Пример 26. Попучение 3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометип -7-(М -трет-бутоксикарбонип-2-а.-оксифе. нилг лици ламидо)-3-цефем-4«карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 25

45 мл 1,2-дихпорэтанв нагревают с перегонкой,с ловушкой и удапяют 15 мп растворителя. Остапьные 30 мп охлаждают. Добавляют 260,5 мг (0,5 ммопь)

7-(Й -трет-бутоксикарбонил-2-и -окси- Зв фенилг лициламидо)-цефапоспорвновой киспоты и раствор еше отгоняют до 15 мп и снова охлаждают. Добавляют 87 мг (0,75 ммопь) 1-метин-1Н-тетразоп-5тиолв и реакционную. смесь нагревают до и

65-70 С и следя за ходом реакции тонкослойной хроматографией. Через 3 ч тонкоспоййая хроматография показана поч)-. ти полное отсутствие исходного вещества и реакционную смесь обрабатывают

40 по истечении 4 ч. Обработка и очистка такая же, квк в предыдущем примере.

Выход составляет 189 мг сырого продукта (65,5%) и 46 мг очищенного продукта (16%).

ЯМР-спектр (СДСР + 2 ацетон-йц ):

6 1,45 (89, -СОО-трет-СцН ),3,35 ($2,2-СН ) .3,85 ($3, тетрвзопьный

СН ) 4,3 (82, 3 H> $ ), 4,9 (3)1 °

3=6 Гц, Cs3Q, 5,3 (q„l, Д=З Гц,Су Н), 5,4 (.3 l Н()-CH !j, 5,75 (3 1, -" 6 Гц

1 ° Ф

BOOH ), 6+141, СООН), 6,8 (6,2

И

Уй ,7=8 Гц.ИО СЦи 7,9(1, -СО ) 35 !

Пример 27. Попучение 3((1,2,4-оксвдиазои-5-.ил)-тиометил -7«

19 l 919596 20

- g-(2-тиенил }-вцетамидо)»З-цефем-4

-карбоновой кислоты в 1,1,2-трихлорэ тане.

I . 396 мг (1 ммоль) 7-(2-(2 тиенип)-ацетамидо)-цефапоспорановой кислоты суспендируют в 40 мп 1,1,2-трихлорэтана и добавляют 116 мг (1 ммоль) 3-метил-1,2,4-оксадиаэоп-5-тиопа. Реакционную смесь нагревают при 113 C на масляной бане в течение 3 ч, затем дают охпадиться в течение ночи и выпаривают до масла. Q.îáàâëÿþò этилвцетат и насы1 шенный раствор бикврбоната натрия в воде. Этилацетатную часть снова промывают насыщенным раствором бикврбонвта натрия в воде и водные части соединяют вместе и снова экстрагируют этипацетатом. Водную часть раздепяют добавлением свежего этипвцетвта, охпвждвют на ледяной бане,. рН доводят до 2,5 20%-ной

HCK. Слой разделяют и водный спой снова экстрвгируют. Этипацетатный слой промывают, соединяют с насыщенным раствором хлористого натрия в воде, сушат нвд сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. К остатку добавляют 1, 1,2-трихлорэтвн, поспе чего образуется твердый поодчкт в количестве 220 мг (выход

48%). Идентичность продукта подтвержде» нв ЯМР, ИК, УФ-анализами и биоаутограммой.

ЯМР QLMS0- в ): 8 2,35 (» З,-СНЗ оксадиазола); 3,7 (ф2, «) -"18 Гц,2-СН ), 3,8 (S 2, -СН СОЙН-), 4,4 (y2, Э

14 Гц, 3-CH2 S-), 5,1 (д 1, .)= 5 Гц, Св- Н), 5,6 (q 1, 3 = 4 Гц, С Н), 6,9, 7,3 (t,8 тиофеновый Н), 9,1 (а, 1, 3= 8 Гц, -СН2СОМН-).

Пример 28. Получение 3-Q1H-l,3,4-триазоп5-ип)-тиометии) -7- !2-(2-тиеиип)-вцетвмидо1-3-цефем-4-карбоновой киспоты в 1,1,2-трихпорэтвне.

396 мг (I ммопь) 7- 2-(2-тиенип)«вцетамидо -цефапоспорановой кислоты суспендируют в 30 мп 1,1,2-трихпорэтана и добавляют к суспензии 100 мг (1 ммоль) . 1H-1,3,4-триазоп-5-тиопа.

Реакционную смесь нагревают при 105 С через 30 мин выпадает продукт. Нагреваиие при 100 С продопжают в течение

b- ч, затем реакционную смесь охлажда от до комнатной температуры. Продукт собирают фильтрованием и промывают

1,1,2 трихпорэтаном. Поцучают 380 мг (выход 87%) продукта. Идентичность про- дукта подтверждают ИК- ЯМР, УФ-внвпизвми и биоаутогрвммой. Биоаутограмма показывает также присутствие исходной цефапоспорановой киспочы, копичество

9195 которой по данным жидкостной хроматографйн под давлением составпяет 6,8%.

ЯМР (ДМ$0ЯБ ): 83.7 ($2,2-СН ), 3,8 (S2, -СН СОЙН-), 4,2 (2, J

5 Гц, 3-СН 5-), 5 1 (3 1 3=5 Гц, 5

Св-H), 5,7 (q, 1,3= 4 Гц, С -Н), 7,0, (t,d 3, тиофеновый Н), 8;45 (S

З, тряазоный М Н), и 9,13 (а,1, =8 Гц -СН СОНН-).

Пример 29. Полуумение 3 -((1

-метил-1Н-тетразол-5-ил)-xnoMeTHQ -7-(2-фенипацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой киспоты в хлороформе.

195 мг (0,5 ммоль) 7-(2-фенилацетамидо)-нефалоспорановой кислоты суспен- >> дируют в75 мп хлороформа и добавляют

75 мп (0,65 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа. Реакционную смесь нагревают на масляной бане при 80-85 С в течение 3 ч и отгоняют 60 мп. Тонко- 20 слойная хроматография показала очень малое количество продукта. Добавляют

20 мл 1,2-дихлорэтана и нагревание продопжают в течение ночи. Тонкослойная хроматография на следующее утро показала наличие очень малого количества исходной цефапоспорановой кислоты. Че» рез 26 ч реакции реакционную смесь ох» лаждают до комнатной температуры. Продукт обрабатывают как в примере 32. 30

Получают 80 мг (выход 35%) очищенного вещества. Идентичность продукта под тверждают ЯМР, ИК и УФ-анапизами и аутобиограммой..

Ь

ЯМР (flM50- q> ): 8 Э,6 (2,2-СНу

3,7 (S2, -СН СбМН-), 4,0 (S3; тетpa30ftbHbtA СН ), 4.,3 (52, з-Сн «S-), 5 1 (d 1 3 = 5 Гц, С в-Н): 5,7 (с,1, 3 =

= 4 Гц, С7-Н) 7,3 ($5), и 9,13 (Sl, 3=8 Гц, -СН СОМН-); 40

Пример 30. Получение 3- ((1 -мети -1H-тетразоп-5-ип)-тиометип -7»

-ацетамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане.

314 мг (1 ммопь) 7-ацетамидоцефа- 45 лоспорановой кислоты и 98 мг (0,65 ммоль) 1-метил-1Н-тетразоп-5-тиопа смешивают в 70 мп 1,2-дихпорэтана, отгоняют 50 мп и реакционную смесь кипятят с обратной перегонкой в течение 1о

24 ч. Реакционную смесь обрабатывакл как в примере 32 и получают 120 мг продукта (выход 32%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР, ИК. УФ-анализами и аустобиограммой.

ЯМР (ДМЭЭ- цв ): д 1,97 (53, СН СОЯН-), 3,7 (Ь2, 2-СН ), 4,0 ($3. тетразопьный СНв}, 4,35 ($2,396 22, СН Я ), 5,1 (4,3,9 = 5 Гц, Св Н), 5,7 (ф, 1,3=4Гц,С>-Н) и88 (й,1 З=8Гц, «сн.2сой Н)

Пример 31. Получение Э- ((3-метил-1,2,4-тиадиазоп-5-ип)-тиометип1 -, -7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихпорэтане.

200 мг (0,5 ммоль) 7-(2-(2-тиенил}-ацетамидо)-цефалопорановой кислоты и 85 мг (0,65 ммопь) Э-метип-1,2,4-тиадиазоп-5-тиопа смешивают в

50 мп 1,2-дихлорэтана и нагревают при ге

95 С на масляной бане. Температуру бани выдерживают при 9ООС в течение 19ч,.

Затем реакционную смесь снимают с бани и дают охладиться в хоподипьнике в . течение дня. Затем добавляют три объема этилацетата и промывают двумя порциями по 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Соединенные водные экстракты экстрагируют этилацетатом, расспаивают свежим этипацетатом и охлаждают на педяной бане. рН среды доводят до 2,0. Слои разделяют, водный слой снова экстрагируют этипацетатом. Соединенные этипацетатные порции промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат. сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, и получают 252 мг пены. Ее кристаппизуют из смеси ацетон-диэтиповый эфир, получают 153 г продукта (выход 65%).

Идентичность продукта подтверждают

ЯМР, УФ, ИК-анализами и биоаутограммой.

ЯМР (ДНО-Ф в): д 3,7 ($2,2«CHz), 3,S (Ь2-, -CHgOOMH), 4,5 (с 2, 3

=15 Гц, 3-СН S -), 5,1 (8„1,2 =5 Гц, СБ-H}, 5,7 (q, l. 3= 4 Гц, С -Н},6,96, 7,38 (t 0 3. тиофеновый Н), и 9,13 (d,1, 3 = 8 Гц. -СН)СОМН).

Пример 32. Получение 3-(2-пиримидини птиометип)-7- (2-(2-тиенип)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитрипе.

2,0 г (5 ммопь} 7- 2-(2-тиенип)-axtevaMttgo -цефапоспорановой кислоты и 0,62 г (5,5 ммопь) 2-меркаптопиримидина смешивают с 25 мп сухого ацетонитрипа и смесь нагревают с обратной перегонкой в течение ночи (16 ч) при перемешивании. Тоикоспойная хроматография показала полную конверсию в продукт.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт выделяют . фильтрованием. Затем его промывают

50 мл ацетоиитрипа и сушат s вакууме при 50 С в течение 4 ч. Попучают 1,86г

23 919596

24 ммопь) в 10 мл этанопа. Продукт выпа дает почти сразу в виде дициклогексил— аминовой соли, его перемешивают еще

15, мин, затем отделяют фипьтрованием, промывают этанопом и сушат. Попучают

1,2 г (выход 37,8%) продукта с т. пп.

185+-6 С. ИК, УФ и ЯМР-анапизы идентичны анапиэам попученных продуктов.

Пример 35. Попучение 3- ((1-бензин-1 Н-тетразо и-5-и и)-тиомети п1-7- (2-(2-тиенип)-ацетамидо) -3-цефем-4 карбоновой кислоты в 1,2-дихпор этане.

2,0 r (5 ммонь) 7-(2-(2-тиенип)-ацетамидо1-цефапоспорановой кислоты и 1,44 г (7,5 ммопь) 1-бензин-1Н-тет разоп-5-тиола добавпяют к 25 мц 1,2дихпорэтана и реакционную смесь на гревают до 85 С на маспяной бане и выдерживают при этой температуре в течение ночи при перемешивании. После этого тонкоспойная хроматография не показала напичия исходной цефапоспорановой кислоты. Растворитель отгоняют иа ротор» ном исцаритепе и получают лену. К этой пене добавляют 25 мп метанола и смесь нагревают на паровой бане до растворения пробы. Растворитепь отгоняют на роторном испарителе и продукт кристаллизуется. Смесь перемешивают в течение

15 мин, затем отделяют фипьтрованием, промывают метанопом и сушат в вакууме.

Попучают 1,6 г (выход 60,6%) продукта с т.пп. 171»171,5 С.

П р и и е р 36, Поиучение З-ами=. дннотиометил-7« 2(2-тиенип)-ацетамидо) -3-цефем -4-карбоновой кислоты s ацетон и три пе.

3,12 г (8 ммоль) 7 ф (2-тиенип)-ацетамидо1-цефапоспорановой киспоты и

912 мг (12 ммопь) тиомочевины в

15 мп ацетонитрица (предваритеш но вы сушеиного на алюмосилика тном сушителе-торговое наименование молекулярное сито Линде 4-А} нагревают при 87 С при перемешивании в течение 24 ч. Через 1 ч перемешивания продукт начинает (выход 83,0%) кристаллов грязно-бепого цвета с т. пп. 217 С (рази.). ЯМРанализ в ДНО- $ не показал присутствия исходного вещества. Идентичность продукта подтверждают ИК, УФ и ЯМР» 5 анализами.

ЙМР ЩМ50- $ ) 8 3,55 (g 2, 2СН, = 18 Гц), 3,74 (Ь 2, -СН СОКН), 4;28 ($t 2,3 -СН 5 -), 3 =13 Гц), 5,00 (0, 1, Cs-H. 3 5 Гц), 5,64 (ф1, С -Н, IO

= 5 Гц, 3= 9 Гц, 7,08 т и 8,52 Й (6, тиофеновый и пиримидиновый Н} и

9,00 (Д,1, -СН C0N Н- 3 = 9 Гц}.

Пример 33. Получение 3-(2-пиримидийилтиомет ил} 7- 2-(2-тиенил) - 5

-ацетамидо) -3 цефем-4-карбоновой кислоты в уксусной .кислоте.

2,0 г (5 ммопь) 7-(2-(2-тиенип)-ацетамидо)-цефапбспорановой кислоты, 0,6 г (5,4 ммопь) 2-меркаптопиримиди- 20 на, 0,41 г (5 ммопь) ацетата натрия в 25 мп педяной уксусной киспоты нао гревают при 85 С в течение 4 ч. В ходе реакции продукт кристаппизуется. Затем реакционную смесь охпаждают до комнатной температуры и продукт выделяют Фильтрованием, промывают уксусной киспотой и сушат. Поскучают 1,58 г (выход 70,5%) белых, кристаппов с т.пп.

218 С (раап.). V.:;ентичностт продукта зо подтверждают ИК, УФ и ЯМР-анапизами и энементарным анапизом. ЯМР-спектр идентичен спектру продукта из приме-ра 37, Пример 34. Получение 3- j(1- з

-метил-1 Н-тетраэоп-5-ил}«тиометнп -7-.

- (2-(2-тиенип)-ацеч амидо) -цефапоспорановой киспоты в уксусной киспоте.

2,0 г (5 ммопь) 7- (2-(2-тиенип)

-ацетамидо1 -цефапоспорановой киспоты,, 4О

0,81 r (7 ммопь) 1-метин-1Н-тетра-, зоп-5-тиола и 0,41 г (5 ммопь) ацетата натрия в 25 мп педяной уксусной кислоты нагревают при 75-77 С и выдерживают при этой температуре в те- чение 8 ч. Каждый час анапизируют тонкоспойной хроматографией, через 8 ч она показала завершение реакции. Реак ционную смесь охлаждают до 40 45 С и уксусную кислоту отгоняют в вакууме.

Затем к остатку добавляют 50 мл этипацетата н 50 мл воды. Водный спой подкисляют до рН 1,5 1,0 н. раствором серной киспоты. Этипацетатный спой отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют на роториом испаритепе. Остаток в виде легкого маспа снова раст» воряют в 50 мп этанопа и добавпяют раствор 2 мп дицикпогексипамина (10,2 выпадать в осадок в реакционной смеси.

В конце 24 ч продукт отделяют фипьтрованием горячей реакционной смеси, его сушат и получают 2,56 r (выход 76%) продукта. Эпементарный анапиз продукта.

Вычислено, %: С 43,68; Н 3,91;

"13,58.

Найдено, %: С 43,50; Н 4,03;

М 13.29, ЯМР-спектр подтверждает идентичность продукта.

91 95

Пример 37. Получение Зл енилтиометип-7- P«(2-тиенип)-ацетамидо1-Зцефам-4-карбоновой киспоты в 1,2дихпорэ тане.

2,0 г (5 ммоль) 7«(2-(2-тиенип)

-ацетамидо)-цефалоспорановой кислоты и 0,75 мп (7,5 ммоль) бензоптиопа до» бавпяют к 25 мп 1,2-дихлорэтана. Реак ционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение ночи; тЪнкоспойная хроматография не показала присутствия исходной цефапоспорановой киспоты. Раот воритепь отгоняют на роторном исцари» теле и к остатку добавляют 25 мп этaнона и ведут нагревание дпя частичного перехода остатка в раствор. Дпя перехода остатка в раствор добавпяют еше

25 мп этанола и нагревают. Попученный раствор фильтруют через вату, обрабаты вают 2 г активированного угля, переме шивают в течение 5 мин и фильтруют через фильтр. Растворитепь отгоняют на роторном испаритепе. ЯМР-анапиз ос татка показывает напичие некоторого количества исходного тиопа. 25

Остаток суспендируют в 25 мп изопропи ацетата, фипьтруют и охлаждают.в течение ночи. Затем фильтрат разбавпяют 25 мл этипацетата и промывают

25 мп разбавпенного водного раствора 5п бикарбоната натрия для очистки от тиола. Этипацетатный спой добавляют в

25 мл воды, рН доводят с 8,5 до 1,4 серной кислотой. Затем этипацетатный спой сушат над сульфатом магния,фипьт- З5 руют и выпаривают до пены на роторном испаритепе. Получают 0,92 и (выход

19.4Ъ).

ЯМР (ДМ$0-8s ): 8 3,58 (тпг,гСН ), 3,75 (2, -СН СОМН ) 4 12 №о ()E, 3-СН (-, 3"-13 Гц), 5,08 (8, 1; Се-Н, 3 =5 Гц), 5,66 (п,1, С -Н, 3=5 Гц, З =9 Гц), 7,15 (гп,8, тиофено» вый Н и фенильный Н) и 9,10 (д 1, -СН, СОМ Н-, 3 = 9 Гц).

Пример 38. Попучение 3- Цы-ме ти п-1,3, 4-ти адиазол-2-и л)-тиомети и -7- 1(2-фенип) ацетамидо) -3-цефем-4карбоновой кислоты в 1,2-дихпорэтане.

1,95 r (5 ммоль) 7- ((2-фенил)50

-ацетамидо1 -цефапоспорановой киспоты и 0,99 г (7,5 ммопь) 5-метип-1,3,4-тиадиазоп-2-тиола в 25 мл 1,2-дихпорэтана нагревают с обратной перегонкой в течение 16 ч. После этого тонкоспой-, ная хроматография показапа следы цефапоспорановой кислоты. В ходе реакции продукт кристапцизуется. Реакционную смесь охлаждают до О-5 С и фильтруют;

96 26 продукт промывают холодным 1,2 ди« хпорэтаном и сушат в вакууме. Попучают 1,82 г (выход 78,8%) продукта с т.пл. 171-2 С. ,ЯМР (QMSO- 4ь ); 8 2,70 (S 3, -C@ тиадиазолила), 3,58 ($2, -C)Q CCNH-), 3,70 (широкий .S 2,2-СН ), 4,40 (ф2, 3-СН, =13 Гц), 5,12 (6, С -Н

3=5 Гц), 5,72 (ф 1, С>-Н,3 = 5 Гц, З=9 Гц), 7,28 (Ь5, фенипьный Н) и

9,08 (8 1, -CH СОМН- «J =9 Гц).

Пример 39. Попучение 3-метип тиометип-7» ((2-(2-тиенип)-ацетамидо1-3-цефем-4-карбоновой кислоты в метипенхпориде.

24 r (60 ммоль) 7- j2-(2-тиенил)

-ацетамидо) -цефапоспорановой кислоты, 7,0 мп метантиопа и 600 мп метипенхпорида перемешивают и нагревают в бомбе в течение 18 ч цри 84-86 С. За тем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Небольшое копичество нерастворимого вещества фипьтру ют и фильтрат выпаривают, Остаток смывают этин и фипьтруют. Фины рат разделяют окопо 150 мл воды и перемешивают, по каплям добавляют 1 н. раствор едкого натрия до рН 5,5. Водную фазу отдепяют и выпаривают до объема около 75 мл, затем разбавпяют до 700 мп водой, добавляют ледяную уксусную кислоту до рН 3,8. Выпадает аморфный осадок, смесь перемешивают в течение 3 ч на педяной бане. затем выдерживают в хоподипьнике в течение ночи. Затем твердое вещество фипьтруют

) фильтрат расслаивают 100 мп этипацета та и рН доводят до 2,0 концентрированной соляной кислотой. Органическую фазу отделяют и экстрагируют 100 мп этилацетата, затем 150 мп этипацетат.

Соединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, затем отгоняют растворитель и получают золотистую пену. Ее растворяют в 50 мл этипацетата, вносят затравку нужного продукта и вы держивают в холодильнике в течение ночи.

Образовались кристаллы, их отделяют фильтрованием, промывают холодным изо пропилацетатом и сушат в вакууме при

50 С. Попучают 3,2 r (выход 14%).

ЯМР-спектр подтверждает идентичность продукта: 3 2,0 (53; 3-СН $СН )

3.74 (п 3-СН 5-, 2-СН и -СН СОЙ-Н-)>

5,14 (ц,1, СБ-Н,З =S Гц), 6,64 (ф,l, С7-Н, 3 5 Гц,,) = 9 Гц), 7,15 (тй> 3 ° ти новый Н) и 9,12 (3 1, -СН,СОЬН3= 9 Гц).

Пример 40. Получение натриевой соли 7- 1(2-формилокси-2-фенин)-ацетамидо) -3- ((1-метил-lН-тетразол-5-ил )-ти смети л1 - 3-цефем-4-карбоновой кислоты в бензоие. 5

2,17 г (4,65 ммопь) 7- (2-формии« окси-2-фе нип ) ацетамидо) -цефа поспорановой кислоты н 0,87 r(7,,5 ммоиь) 1. «метил-1Н-тетразои-5-тиоиа в 25 мп бензола нагревают с обратной перегонкой в течение 12 ч (оконо 80 С). Во время реакции на стекле колбы образуется спой мягкого пиастмассоподобного вешества. При охлаждении этот осадок за-, твердевает до стеклоподобного вешества. 15

Тонкосиойная хроматография показала, что в растворе содержатся таиько следы продукта, à сам продукт это стекиоподобный осадок, содержаший некоторое копичество деформилированиого продукта. В. 20 реакционную смесь дополняют ацетон и выпаривают до пены, которую растворяют в 35 мл сухого ацетона и обрабатыBBIOT 10 MH pBCTBope 1 ° 25 г 29TNJIreK» саната натрия (7,5 ммопь) в ацетоне. 25

Продукт кристаллизуется в виде натриевой сони. Через 1 ч продукт фильтруют, промывают 20 мп ацетона и сушат. Получают 1,38 r (выход 58%) продукта.

Идентичность его подтверждают тонко- 30 .клойной хроматографией и ЯМР.

ЯМР (Д,о): 0 3,48 (,2-. г-СН

3=18 Гц), 4,00 (S3, -Снg тетразо— пилла), 4,10 (,2,3-СН2 3}, 5,05 (3,1, С -Н, 3=5 Гц), 5,70 (8 11, С -Н, 3 "-5 Гц), 6,24 (8,1, -СНСОМН-),7 50 (тп,5, фенииьный Н) и 8,33 (8 1, 66®

Н

Пример 41. Получение 7-" ,О

- ((2-формипокси-2-фенин)-ацетамидо) - 40

-3- f(1-мети и-1 Нгетразоп-1-и и)-тиоме тил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в четыреххпористом углероде.

2,17 г (4,65 ммоиь) 7-((2-формииокси-2-фенип)-ацетамидо) -цефапоспора45 новой кислоты и 0.,87 г (7,5 ммоль)

1-метил-1Н-тетразол-5-тиола в 25 мл четыреххпористого углерода нагревают с обратной перегонкой (около 77 С} в течение 12 ч. Затем реакционную смесь

50 охлаждают до комнатной температуры и верхний спой декантируют с затвердевшего попутвердого вещества. К твердому остатку добавляют 25 ми 1,2»дихиорэта-. на при нагревании., Продукт кристаллизуется, смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч, затем продукт отделяют фильтрованием, промывают 10 мл 1,2-дихлорэтана и су91 9596 28 шат в вакуу-ме в течение ночи при 45 С. .Получают 1,54 г белых кристаллов (выход 65%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР-анализом и тонкоспойной хроматографией, которая показала наличие следов деформипированного продукта. ЯМР-анализ идентичен анализу для продукта- из примера 16.

Пример 42. Получение 3-метил-1,2,4- оксадиазол-5-тиопа.

30 г (0,4 моль) ацетамидоксима, 100 мл (1,66 моль) сероуглерода и

56 мп (0,4 моль) триэтииамина смешивают и перемешивают в 1 л пиридина.

Через раствор сероуглерода пропускают ток азота, который затем направляют через реакционную смесь. Смесь нагревают на масляной бане до 70 С в тече« ние 3-х дней, затем выпаривают до маспа„ к которому затем добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Слои разделяют и органический спой .снова промывают насышЕн. ным водным раствором бикарбоната натрия. Соединенные бикарбонатные промыв»ки экстрагируют этииацетатом и этипацетатные промывки выбрасывают. Водную фазу расспаивают свежим этипацетатом и охлаждают на ледяной бане. рН доводят до 2,5 с-йомощью 20% соияной кислоты, затем добавляют хпористый натрий до насыщения раствора. Затем раствор экстрагируют. эти иацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и,сушат безводным сульфатом магния. Затем раствор фильтруют и выпаривают до половины исходного объема. Д.обавляют равный объем четырех« хлористого углерода и продолжают выпаривание до кристаллизации продукта. Получают 24,8 r (выход 52%).

Пример 43. Получение W ((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-тиометид —

-7- (2-(2-тиенип)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2 днхлорэтане. !

100 мг (0,25 ммоиь) 7-(2-(2-тие лил)-аце тамидо -3- (карбамои покс имети л )3-цефем-4-карболовой кислоты суспендируют в 25 мл 1,2» дихлорэтана ириперемешивании и добавляют 35 мг (0,3 ммопь) З-метил-1,2,4-оксадиазои-5тиола. Реакционную смесь нагревают на масляной бане при 1lO Ñ дия отгонки

5 ми растворителя, включая и следы во- . ды. Затем температуру масляной бани снижают. до 90-95 С и реакционную смесь выдерживают при этой температу29 91 ре в течение 19 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Нерастворимые вещества фильтруют и промывают 1,2.дихпорэтаном и диэтиловым эфиром. TOH кослойная хроматография поКазала, что это непрореагировавшее исходное вещест» во со следами продукта. Фильтрат выпаривают и оставшееся масло распределяют между водным растворсм бикарбоната натрия и этилацетатом. Водный раствор расслаивают свежим этилацетатом, охлаждают на ледяной бане и рН доводят до 2,5 20%-ной соляной кислотой. Органический спой удаляют, водный спой экстрагируют свежим этилацетатом, соединенные этилацетатные фракции промыва ют насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и выпаривают до масла, Крис таллиэация иэ смеси гексан-диэтиловый эфир (1:1). дает 13 мг продукта (вы» ход 11,5%), Идентичность продукта подтверждают ЯМР и ИК-анализами, кото рые идентичны анализам соединения из примера 32.

Пример 44. Получение 3-((1

-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиомети и)-7»

- 2-(трет-бутоксикарбонил-2-фенил). -ацетамидо) -3-цефем-4»карбоновой кис» лоты в нитрометане.

490 мг (1 ммоль) 7-((2-трет-буъоксикарбони л-2-фени л)-ацетамндо1 -нефалоспорановой кислоты и 145 мг (1,25 ммопь) 1-метил-1Н-тетразоп-5-тиола в 15 мл сухого нитрометана нагревают о при 85-90 С в течение 8 ч в атмосфе» ре азота. Тонкоспойная хроматография показала наличие продукта, избытка ти» ольного реагента и декарбоксилированного продукта и отсутствие исходной цефа лоспорановой кислоты. Нитрометан отгсьняют, оставшуюся оранжевую пену растворяют в 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем добавляют 20 мл воды и смесь последовательно промывают этипацетатом до тех пор, пока промывки не станут прозрачными. Этилацетатные промывки соединя-. ют,добавляют 20 мп воды, смесь охлаждают до О С и рН доводят до 2,2

20%-ной соляной кислотой. Слои разделяют, водный слой промывают этилацетатом. Этилацетатные промывки соедлняют, промывают насыщенным водным раст вором хлористого натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют я выпаривают до коричневой пены. Получают 455 мг (вы ход 83%) продукта. Получают оч личную тонкослойную хроматографию, покаэываю30 шую присутствие продукта, следы тиола и следы декарбоксилированного продукта.

455 мг продукта (0,833 ммоль) растворяют в 7 мл этилацетата и по кап« лям добавляют 0,833 ммопь ацетата ли« тия при перемешивании. Получают коричневый осадок, т.е. литиевую соль. Ее от» деляют фильтрованием, промывают этил« ацетатом и сушат в течение ночи в ва30 кууме при комнатной температуре. Попучают 368 мг (выход 80%) продукта, идентичность которого подтверждают ЯМР, ИК и УФ-анализами, тонкоспойной хроматографией. биоаутограммой и элементным

I5 анализом. Тонкослойнаа хроматография показала наличие следов декарбоксилированного вещества.

ЯМР (СД.Ctg ): 01,4 (9, -СОО-трет-счН0), 3,6 (,$2, 2СН ), 3,85

20 (S3, тетраэольный СН ), 4,3 (й,2, 3-СН S -) 4,44 и 4,45 .(2 5 11, СН-), 4,9 (d,l, .3 6 Гц, С0-Н) 5,8. ($ 1, 3 =6 Гц С -Н), 7,35 (3,5):- 8,2 и 7,8 (2 Й, l =9 Гц, -С034Н») и 9;3 (Ь 1, Р5 -СООН ) .

Пример 45. Получение 3-((1-метил-1 Н-тетраэол-5-ил) тиометил «7»

- (Ц -(1,3-диметилуреидо)-карбонил 2-ч е ни лглици ламидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. в нитрометане.

130 мг (0,25 ммоль) 7-PN-(1.3»

-димети луреидо)-карбони л-2-фени пг лициламндо)-цефалоспорановой кислоты суспен . дируют в 5 мл нитрометана и добавляют

35.

43,5 мг (0,375 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола. Реакционную смесь иа гревают в атмосфере азота цри 85 С в течение 12 ч. затем выдерживают при комнатной температуре в течение дня.

Затем реакционную смесь фильтруют и . осадок промывают неболыцим. количеством нитрометана и сушат в вакууме при 35 С.

Получают 83 мг (выход 58%) продукта:

Идентичность продукта подтверждают ЯМР

ИК и УФ-спектрами, элементным анализом и тонкослойной хроматографией и биоаутограммой.

a r (g >SO- 8 ): 2,65 (8, »4 Гц, -СОМНСН }, 3 15 (.33, 50

СОЦСН СО-), 3,6 (5 2 ° 2 СН ). 3,9 (3

3, тетрвэопьный снй). 4,3 (52,3снй,й5,0 (д,1, 3=5 Гц, Ср-Н), 5,5 (ц 1,й

7 Гц, СНСО) 5,7 (y,1, C)-H), 5,8 ($

1, -СО НСН ), 7,4 (З,5), 9,3 (6,1,3

8 Гц CHCONH) и 10 (d 1, .З8 Гц, 55 CH СО

И

ХН .Пример 46. Получение 3 -ф1-мети л-1 Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7919596

31 (2-тие ни л )-аце тамидо) -3-цефем -»

-карбоновой кислоты в ацетонитриле с

> добавкой тетрабутнламмоний йодида.

2,0 г (5 ммоль) 7- (2-(2-тиенил)-ацетамидо) -цефалоспораноаой кислоты

1,2 r (10 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола и 0,2 r тетрабутиламмоний йодида смешивают с 25 мл сухого ацетоннтрила, нагревают с обратной перегонкой в течение 8 ч. Затем реакцион- )О ную смесь охлаждают до комнатной температуры и отгоняют растворитель на роторном испарителе. Остаток обрабатывают горячей смесью 25 мл изопропили ацетата н 5 мл ацетонитрила, фильтруют IS и дак>т медленно остыть. Продукт BbIIIB» дает в виде легких кремовых кристаллов, их фильтруют, промывают изопропилацетатом и сушат. Получают 1,3 r (выход 57,5 ) продукта. ЯМР-анализ про- щ дукт идентичен продукту нз примера 5.

Пример 47. Получение 3 $1.-мети л-1 Н-тетразол-5-и л)-тномети п j-7— 2- (2-тиени л )-ацетамидо) -3-цефем-4карбоновой кислоты в 1,2-дихпорэтане ?s с добавкой тетрабутипаммоний йодида.

Повторяют реакцию иэ примера 52, » но в качестве растворителя применяли

1,2-дихлорэтан. Добавляют 2 мл дициклогекснламина н получают продукт в ви- gp

> де дициклогексиламиновой соли в количестве 1,55 г (выход 48,5%). ЯМР спектр идентичен продукту из примера 1.

Пример 48. Получение 3-(феЪилтиометил) -7- (2-(2-тиеннл-ацетамн- ° 35 до1-3-цефем 4-карбоновой кислоты в

1,2-дихлорэтане с добавкой 1-метил-5-(мети лтио) -l Н-те тразо па.

2,0 г (5 ммоль) 7-(2-(2-тионил)»

-ацетамидо| -цефалоспорановой кислоты, 4р

0,75 мл (7,5 ммопь) бенэтиазола и

0,65 r. 1-метил-5-(метилтио)-1Н-тетразола смешивают в 25 мл 1,2-дихлорэтана и нагревают с обратной перегон- . кой. За ходом реакции следят тонкослой- 45 ной хроматографией, реакция заканчивае» ся через 14 ч. Растворитепь отгоняют на роторном испарителе, остаток повторно экстрагируют диэтиловым эфиром. После тшательной отгонки растворителя ос59 талось 1,66 r коричневого вещества (выход 74%). ИК и ЯМР«анализы идентичны продуктам из предыдущих примеров.

Пример 49. По чение 3-((1 55

-метип-1 Н-тетоееоп и-ии>-тиометип -7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо)-3-цефем-4карболовой кислоты в изопвопаноле.

32

2,0 r (5 ммоль) 7- (2»-(2-тиенил1-ацетамидо) -цефалоспорановой кислоты Р

0,87 r (7,5 ммопь) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола в 25 мл изолропанола загружают в колбу, снабженную обратным холодильником с сушильной трубкой, содержащей безводный сульфат кальция.

Колбу погружают в маслянную банк» при о

84«85 С. За ходом реакции следят тонкослойной хроматографией. Через 40 ч при 82-83 С только половина цефалоспорановой кислоты прореагировала.

Пример 50. Получение 3-(2-оксазолилтиометил)-7 — ),2-(l Н-тетразол»

-1-нл)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в нитрометане.

Суспенэию 0,38 г (1 ммоль) 7- (2-(1 Н-тетраэол-1-и л)-ацетамидо| -цефалоспорановой кислоты и 0,11 r (1,1 маколь)

2-оксаэоптиопа в 5 мл нитрометана в колбе погружают в масляную баню при .

90-91 Ñ. В колбе поддерживают атмос феру сухого азота. Через 20 мин все реагенты растворились, а через 35 мин продукт начинает кристаллизоваться. Через

6 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт фильтруют, промывают 7 млм нитрометана, сушат на воздухе в течение 3 ч при о

40 С и получаЬт 0,36 r (выход кристаллов грязно-белого цвета 85,7%) продукта с т. пл. 196 С (разл.). ЯМР-анализ показал наличие 70% продукта и 30% ис- . ходной цефалоспорановой кислоты.

Продукт кристаллизуют иэ 5 млДМЯОее

Й 6 и 10 мл воды, отделяют фильтрованием, промывают 5 мл смеси 2:1 вода-ДМ- $0» 8g ) сушат на воздухе, затем в вакууме при 50 С в течение 6 ч и поФ дучают 0,26 г продукта. ЯМР-анализ показал, что в продукте содержится 87% целевого продукта и 13% исходной цефалоспорановой кислоты. Перекристаллиза-. цию повторяют 3 мл ДМ$0- 36 и 6 мл воды, перемешивают в течение 1 ч и получают 0,21 г продукта. ЯМР-анализ продукта показал, что содержание исходной цефалоспорановой кислоты снизилось до 5%, и подтвердил идентичность целевого продукта.

ЯМР Q1MSO-8I ) )): 3 33,75 (52>2-СН

4,34 () 2, 3-СНо. S.»=1.4 Гц), 5 16 { d, СБ-Н, 1=5 Гц), 5,76 ()1,1> С>-Н J =5Гц.

-)= 9 Гц), 5,44 (S,2, CH CON Н-). 7,28 (S,1, оксазольный Сч-Н), 8,14 (S «1 ., оксазольнйй С -Н), 9,37 ($, 1, тетразольный Н) и 9,53 (d,l, -СОЦН-, 1=9 Гц).

Пример 51. Получение 3-(2-„

-оксазоли лтиоме тип) -7- (2-форми ш»ксиQ3 9195

-2-фенип)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой киспоты в 1,2-дихпорэтане.

Раствор 0,52 r (1 ммопь} 7- g2-формипокси-2-фенип) -ацетамидо fJ -цефа поспорановой кислоты (метипенхлоридно-, 5 го сопьвата) и 0,12 г (1,1 ммопь) 2- оксазолтиопа в 20 мп 1,2-дихпорэтана нагревают с обратной перегонкой в течение около 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Тонкоспойная хроматография показала конверсию в продукт. Реакционную смесь выпаривают на роторном испаритепе до объема 10 мп и после стояния смеси выпадает некоторОе количество жепатиноподобных крис- . 15 таппов. Их фильтруют, промывают 1,2° дихпорэтаном, и сушат. Получают 0,12г твердого серого вещества. Тщательное удаление растворителя из фипьтрата дает еше 0,45 г светло-жептой пейы. Ее 20 растирают с 25 мп диэтипового эфира, фильтруют промывают диэтиповым эфиром и сушат. Попучают 0,21 r светложептого порошка.

Идентичность продукта подтверждают 2$

ЯМР-анапизом: 6 3,56 (012, 2-СН ), 4.24 (ф 2, 3-СН $,3=13 Гц), 5,00 (6.

1, С -Й, J=5 Гц, 5,70 (с 1, С1-Н, 3=5 Гц), 6,14 (.8,1 СН- . 7.25 50 ($,1, оксазопьный Сц;Н), 7,45 (т 5, фенипьный Н), 8,12 ($,1, оксаэопьный

С -Н), 8,35 (S,1 -СНО) и 9,40 (8,1, -CON H-3 9 Гц).

Пример 52. Получение 3-(4-фе нип-2-тиаэопи птиоме ти и) -7- (2- (2

-тиени и)-аце тамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитрипе.

Смесь 2,0 г (5 ммопь) 7-(2-(2-тие40 нип)-ацетамидо) -цефапоспорановой кислоты и 1,44 (7,5 ммопь) 4-фенип-2-тиазолтиопа в 35 мп ацетонитрила нагревают с обратной перегонкой. в течение

16 ч при защите от влаги воздуха сушипьной трубкой с безводным сульфатом

45 кальция. Тонкоспойная хроматография показала явную конверсию до нового пят на. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивания в течение 2 ч продукт кристаппи»

50 зуют, его фильтруют, промывают аце тонитрипом и сушат. Получают 2,55 г (выход 85,6 ) продукта с т.пп . 180 С. (разп.). ЯМР показал идентичность про-. дукта.

Пример 53. Получение 3 -{(5-мети п-1,3, 4-тиадиаэо и-2-и и) - т иомети и)-7-(2-(1 Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо

96 34

-3-цефем-4-карбоновой кислоты в нитрометане.

1,92 r (5 ммопь) 7- (2-(1Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо) -цефапоспорановой кислоты и 0,79 r (6 ммопь) 5-метип-1,3,4-тиадиазоп-2-тиопа добавляют к

25 мп очищенного окиськ алюминия нитрометана и реакционную смесь нагревают при 95 С на маспяной бане при пере9 мешивании в течение 4 ч. Тонкоспойная хроматография показала полную конверсию и спеды (окопо 2%) исходной цефапоспорановой кислоты. Реакционную смесь охпаждают до комнатной температуры, фипьтруют, промывают нитрометаном, сушат в вакууме и получают 2,11 r (выход 92,5 ) продукта с т.пп. 183,5 С (разп.). ЯМР подтвердил идентичность продукта.

Пример 54. Получение 3 -((5-мети п-l, 3, 4-тиадиазол-2-и и)-тиомети и)-7- (2-(1 Н»тетразоп-1-и и)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в они три пе.

1,92 г (5 ммопь} 7«(2-(1Н-тетразоп-1-ип)-ацетамидо) -цефапоспорановой кислоты и 0,99 г (7,5 ммопь) 5-метип-1,3,4-тиадиазол-2-тиопа добавляют к

25 мп пропионитрипа (обработанного нейтральной окисью алюминия) и нагревают с обратной перегонкой (97 C) при перемешиванни в течение 9 ч. Тонкоспойная хроматография показала наличие топько следов исходной цефапоспорановой кис» лоты. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют

7 промывают пропионитрипом и сушат в вакууме. Получают 2,04 г (выход 89,5%), продукта с т,пп. 186,5ОС (раэп.). ЯМР подтверждает идентичность продукта.

Пример 55. Получение 3» ({1

«ме тип-1 Н-.тетразоп-5-ил)-тиомети и -7- ((2-формипокси-2-фени и)-ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихпорэтане.

13,62 г (0,05 моль) 7-АСА (7-ами» ноцефапоспорановой кислоты) суспендируют в 100 мп 1,2-дихпорэтана и добавпяют 26,25 r (0,2 ммопь) триметипсипипацетамида. Реакционную смесь нагревают при 40 С, твердые вещества при этом растворились с образованием мутного раствора, который охлаждают до 20 С.

По каплям добавляют в течение 20.мин при температурном подъеме до 30 С

10,92 г (0,55 моль) раствора 2-формипокси-2-фени пацетипхпорида в 25 мп

1,2-дихпорэтана. Затем реакционную

35 смесь перемешивают 2 ч, добавляют

100 мл 1,2-дихпорэтвнв и реакционную смесь три раза промывают водой порциями по 1GG мл. Водные промывки соединяют и экстрагируют двумя порциями по 5

50 мл 1,2-д,ихпорэтана, которые снова промывают 40 мп воды. Слои 1,2-дихпорэтана соединяют, перемешивают в течение 20 мин с 2,0 r вктивироввнного угля (торговая марка Qарко-С-60) >0 и фильтруют через диатомную землю (торговая.марка Хифло). Обший объем раствора составляет 375 мп, в нем содержится целевая 7 ((2-формипокси-2-фенил)-вцетвмидо1 -цефапоспорвноввя кислота.

Этот раствор выпаривают при 30 С до 336 r - 250 мп 1,2-дихлорэтанв и

22 r 7- ((2-:формилокси-2-фенил)-ацетвмндо) -цефвлоспорановой кислоты. Добвв» щ ляют 6,,39 г (55 ммопь) 1-метил-1Н-гетразоп-5-тиопа в 250 мл 1,2-дихпорэтана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 12 ч. Вода остывшаяся от прежних промывок) со- 25 бирапвсь анизотропно в холодильнике и начала воэврашаться в колбу, для захвата воды применяли ловушку. Тонкослойная хроматография через 12 ч показала почти нормальную реакцию. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, вносят в нее затравку дпя осаждения продукта, а именно 3- ((1-метип-1Н-тетрвзоп-5-ил)-тиоме ти g) -7- «(2»

-формилокси-2-фен ил ) -ацета мидо1 -З-це35 фем-4-карбоновой кислоты. Через 2 ч продукт фильтруют, промывают 63 мп

1,2-дихлорэтана и получают 13,90 r (выход 56,7%) по 7-АСА). Тонкоспойная хроматография продукта получилась

40 прозрачной. ЯМР подтвердип идентичность продукта и идентичен с ЯМР продукта из примера 16.

Пример 56. Получение 3 -((1-метил-1Н-тетрвэол-5-ил)-тиометил -7 (2-форм и покси-2-фе ни л) -аце тамидо145

- 3-цефем-4-кврбоновой кислоты в 1,2дихпорэтвне.

2,33 г (5 ммопь) 7- ((2-формипокси-2-фе ни л)-ацетвмидо1 -цефа доспорановой кислоты и 0,64 r (5,5 ммопь) l-мети п-1Н-тетразоп-5-тиопа добавляют к 25 мл 1,2-дихпорэтанв и смесь нагревают с обратной перегонкой в течение

12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем снова нагревают до температуры обратной перегонки и отгоняют 10 мп растворителя.

Затем при температуре обратной перегон96 36 ки добавляют (77 С) по каплям 10 мп четыреххлористого угперода. Попученной смеси дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают:в течение 1 ч.

Продукт отделяют фильтрованием, промывавают 14 мл 40%-ного раствора четыреххлористого углерода в 1,2-дихпорэтане

° о и сушат в вакууме при 50 С. Получают

2,12 г (выход 86,5 ) светло-окрашейного твердого вешества. ЯМР-внапиз его идентичен с ЯМР-анализом продукта иэ примера 16.

Пример 57. Получение 3- ((3-бенэилоксикарбонипаминометип-1,2,4-триазол-5-ип) -тиомети и) -7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо1-3-цефем-4-карбоновой кислоты в нитрометане.

2 r (5 ммопь) 7- Р-(2-тиенип)-ацетамндо) -цефапоспорановой кислоты и Й г (7,6 ммопь) 3-(бенэипоксикврбонипаминометип)-1,2,4-тривэоп-5-тиопа в 35 мл нитрометана нагревают при 80-90 С в течение 6 ч при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют дпя выделения продукта. Его дважды перекристаллизовуют из водного ацетона и попучают 1,2 r кремовых кристаппов, с т.пп.

174-178 С (раэл.), (Выход 40; ).

Вычислено, %: С 49,99; Н 4,03;

Й 13,99; S 16,01.

Найдено, : С 50,2; Н 4,03; g 13,76;

$15,68.

Пример 58. Получение 3- ((1-карбоксиметил-1 Н-тетразоп-5-ил)-тио» метил -7- (2-(2-тиенип)-ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитри де. !

"1,0 г "(2,5 ммопь) 7- (2-(2-тиенил)-ацетамидо1 -цефапоспорановой кислоты и 0,61 r (3,8 ммопь) 1-карбоксиметип-1H-тетразоп-5-тиопа в 75 мп вцетонитрипа нагревают до кипения и отгоняют 35 мл растворителя. Затем реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой ч течение 13 ч, охлаждают, фильт руют и выпаривают при пониженном дав пении. Остаток растворяют в этипвцетате, промывают 1 н. соляной кислотой и рас солом и сушат сульфатом натрия. llo6aaляют гексан и выпадает осадок, который отделяют и растворяют с эфиром, получают 0,475 r коричневого вещества (выход 38 ), Идентичность продукта устанавливают сравнением с аутентичным образцом, полученным другим способом.

Пример,59. Получение 3-((5-метил-1,3,4-тиадиазоп-2-ип)-тиоме40

3? 9i95 тил)-7-((3-хлор-пропионамидо) -3-цефем«4-карбоновой аслоты в нитрометане.

Перемешиваелую суспензию 1,0 r (2,5 ммоль) 7- ((3-хлор)-пропионамидо

-цефалоспорановой кислоты и 0,4 г 5 (3 ммоль) 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2тиола в 20 мл нитрометана нагревают иа масляной бане при 95-96 С. По дано ным тонкослойной хроматографии реакция заканчивается через 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и выпаривают в вакууме, получают светло-красное масло, которое кристаллизуется при стоянии при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем 15 . его растирают с 15 мл этилацетата, фильтруют, промывают этилацетатом и сушат. Получают 0,64 r (выход 55,2%) продукта. Идентичность продукта подтверждайт ИК, УФ-ЯМР-анализами, титрова- 20 нием и микроанализом.

Элементарный анализ.

Вычислено, %: С 41,51; Н 4,14

Я 12,10; 5 20,78; С8 7,66. с- Н1ц с " Р 3

Найдено, %. С 11,70: Н 4,23:

N11,84; Ь 20,51; СГ 7,88.

Пример 60. Получение 3- (1»

-бензи п-1 Н-1,2,3-триазол-5-и и)-moMeтип -7- (2-(2-тиенил)-ацетамидо1-3-це«, 30 фем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане.

200 мг (0,5 ммоль) 7- 12-(2-тие-нил)-ацетамидо)-цефалоспорановой кислоты и 140 мг (0,7 ммоль) 1-бензип-1Н,55

-1,2,3-триазол-5-тиола смешивают в

15 мл 1,2-дихлорэтана и нагревают в течение 21 ч при 65-70 С. Затем растя воритель отгоняют при пониженном дав ленни, добавляют 25 мл насышенного раствора бикарбоната натрия в воде и смесь экстрагируют двумя порциями этикацетата. К оставшемуся водному раство ру добавляют свежий этилацетат, раст вор охлаждают на ледяной бане и рН . 45 доводят до 2,5 с помошью 20%-ного раствора НС1, Кислый продукт экстра.— гируют двумя порциями этилацетата и соединенные вместе этнлацетатные про мывки промывают насыщенным водным .раствором хлористого натрия, сушат бмьводным сульфатом магния. Сульфат маг ния фильтруют и этипацетат отгоняют в вакууме. Получают 76 мг продукта, кото-, рый по данным тонкослойной . хромато55 графин представлял собой смесь исход ного вешества и продукта по сравнеййю с аутентичным образцом - продукта и исходного вещества.

96 . 38

Пример 61. Получение 3-(1

-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7- 2-(4-эти л-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбониламино-2-фенил)-ацетамидо1 -3-цефем-4-карбоновой кислоты в нитроме тане.

0,3 г (0,5 ммоль) гидрата 7« -(4-этил-2 .3-диоксопиперазинилкарбоннламино-2-фенил)-ацетамидо1 -цефалоспорановой кислоты и 0,0725 г (0,625 ммоль)

1-метил-1 Н-тетразол-5-тиопа добавляют к 6 мл нитрометана, предварительно высушенного окисью алюминия, н смесь нагрева1от при 85 С в атмосфере азота в течение 12 ч. Затем нитрометан отгон (» ют и оставшуюся коричневую пену растворяют в растворе бикарбоната натрия. в воде .и дважды промывают этилацетатом, Добавляют свежий этилацетат, смесь ох лаждают до 0 С и рН доводят до 2,3.

Слои разделяют, водный спой промывают этилацетатом. Этилацетатные промывки соединяют вместе, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфатом магния,фильт .руют и выпаривают. Получают 130 мг светло-желтого порошка (40% от теории).

Идентичность продукта подтверждают яМР: о 1,2 (<,3,- -СН,СН,3=7 Гц), 3,65 (тп,6,N -СН СН, и пиперазинильный Н), 4,0 (S,3, -тетразольный СН ),, 4,4 (S, 2, 3-СН S-), 5,1 (8,1, С -Н, = 6 Гц), 5,8 (3,1, С7-Н.3 = 8 Гц),6,0 (d,1,(: CH,,) =6 Гц), 7,4 (тi 5.

Il

X- меняльный Н), 8,4 (В; I -СНСО.II Н-, 3=8 Гц) и 10,0 (В,.1, CHC014H,, =* .

II

*=6

МН

Пример 62. Получение 3-(1-карбоксимети л-1Н-тетразол-5-ил)-moмети л -7- (2-(4«этил«2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбони лами но-2-фени л)-аце тамидо) -З«цефем-4-карбоновой кислоты в

1,2-дихлорэтане.

0,3 r (0,5 ммоль) гидрата 7 («2-(4-«этил-2,3-диоксипиперазинилкарбониламино«2-фенил)ацетамидо) -цефапоспорановой кислоты растворяют в 45 мл 1,2-дихпорэтана. предварительно вйсушенного окисью алюминия, и раствор нагревают до

95 С для анизотропной отгонки воды.

После того, как собрали 40 мл растворителя,добавляют 10 мл нитрометана и

0,16 г (1 ммопь) 1-карбоксиметип-1Н«тетразол-5-тиола и реакпионн ю смесь выдерживают пок 90 С в течение 12 ч

919596

40 в атмосфере азота. Затем .реакционную смесь фильтруют и выпаривают, получают смолу, к которой добавляют этипацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, Смесь дважды промывают этилацетатом, добавляют свежий этнлацетат, смесь охлаждают до 0 С и добавляют рН до 2,3 с помощью 20%-ной

HCE. Слои разделяют, водный спой промывают этилацетатом, этилацетатные слои соединяют и промывают насыщенным раствором НС, сушат безводным сульфатом магния, фильтруют, выпаривают и сушат при комнатной температуре.

Получают 123 мг продукта, идентичность которого подтверждают ЯМР: 0

1,2 (t.Ç, 0 СН СН, 3 =7 Гц), 3,6 (тп,4, N -СН СН и пиперазинильный

5-Н), 4,1 (гп,2, пиперазинильный 4-H), 4,4 (Ü 2, 3-СН -), 5,1 (о 1, Сь-Н, 0

3 = 5 Гц), 5,3 (5 2, тетразопьный 1СН СООН): 5,75 (8,1, С7-Н, «) = 6 Гц), 5 9 (, g ÑH-), 7,4 (т,5, Фенил», 25 ный) и 9,9 (1, СН =7 l<) — It уПример 63. Получение 3-((4,5gз0

-дигндро-4-метил-6-окси-5-оксо-1 2 4-триазин-3-ил) -тиометил -7- Р-(4-этил- .

-2,3-диоксо-1«липе разини лкарбони ламино-2-фенил)-ацетамидо) -3-цефем«4 карбоновой кислоты в нитрометане.

0,3 r (0,5 ммопь) 7- 2-(4-этип-2,3-диоксо-1-пиперазини лкарбони парино«2-фенил)-ацетамидо1 -цефалоспорановой кислоты и 0,111 r (0,625 ммоль)

4,5-дигидро-4-метил-6-окси-5-оксо40

-1,2,4-триазнн-З-тиола растворяют в

10 мл нитрометана в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при 85 С в тече ние 12 ч. Образуется коричневый смо-45 листый осадок, который выбрасывают.

Растворитель медленно отгоняют при этом образуется желтый осадок, Остаток охлаждают, фильтруют и промывают диэтиловым эфиром. Получают две партии твердого вещества грязно-белого

50 цвета, с идентичной тонкослойной хроматографией. Общий выход составляет 80мг (выход 24%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР: 6 1,1 ($3 5j=/II>L g> =6 Гц), 3,3 (5,триазиновый СНъ), 3,65 (W4, -й-СН2СН и пиперазинильный 5-Н), 4,0 (rl)2, липеразинильный

6-Н), 4,6 (4,2, 3-СН - $), 5,1 (d,l, Cg-H, 3= 5 Гц), 5,85 (тн,2 / Н вЂ” ll

Н и С7-Н), 7,45 (m,5, фенильный Н),9,5 (ц,1, -CHCOOH, g = 8 Гц) и 10,0 (ц, 1, / i cH- 3= rll)

И

МН

Пример 64. Получение 3- ((5-

-мети лтио-1,3, 4-тиадиазол-2-ил)-тиоме, тил -7-12-(1H-тетразол-1-ил)-ацетами-

Ф

noj -3-цефем-4-карбоновой кислоты в нитрометане.

15,0 r (39,2 ммоль) 7-j 2-(1Н-тетракислоты и 6,43 r (39,2 ммоль) 5-метилтио-1,3,4-тиадиазол-2 тиола суспендируют в 500 мл нитрометана, предварительно пропущенного через колонку с нейтральной окисью алюминия. Смесь нагревают при 95 С и выдерживают при а этой температуре в течение 6 ч затем в течение ночи охлаждают, фильтруют, промывают 250 мл нитрометана и сушат

4 ч при 45 С. Получают 18,08 г (вы-ход 94,9%) продукта. К продукту добавляют 150 мл воды и 4 мл уксусной кислоты, рН доводят до 6,3 1 н. раствором едкого натрия (расход 107 мл) и смесь перемешивают 1 ч. Затем добавляют раствор 257 мл 60%-ного лактата и

60 мл этанола и полученной смеси дают стоять 45 мин. Затем ее перемешивают в течение 45 мин, фильтруют, три раза промывают этанолом, сушат и получают

18,1 мг продукта, который снова суспендируют в течение 3 ч, затем фильт». руют, промывают этанолом и сушат„Получают 14,85 r продукта, идентичность которого подтверждают жидкостной хроматографией под давлением.

Пример ы 65-72. Получение 3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил)-7- (2-(1Н-.тетразол-1-ил)-ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в различных растворителях.

Ведут реакцию 7-(2-(1Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо) -цефалоспорановой кислоты с 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиолом в различных растворителях. Подробные сведения о реакции йриводятся в таблице (все остальные аспекты реакции типичны для предыдущих примеров).

Пример 73. Получение 3-1(1-метил-.1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7- )(2-окси-2-фенил)-ацетамидо 3-цефем-4-карбоксилата пития в ледяной уксусной кислоте.

I/1 9195

0,48 r (1 ммоль) 7- ((2-окси-2-фе нил)-ацетамидо) -цефалоспорановой кислоты и 0,5 г (4,3 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа в 15 мл ледяной уксусной кислоты реагируют в течение 8 ч при 5

84-86 С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 0,4 г (1,6 ммопь) йода дпя преврашения непрореагировавшего тиола

1О в дисульфид. Смесь перемешивают при. комнатной температуре 20 мин, затем выливают в 100 мл этилацетата и

50 мл воды, избыток йода удаляют добавлением сульфита натрия. Слои разделяют, этилацетатный слой промывают

15 двумя порциями по 100 мл воды и одной порцией в 50 мл 20%-ного раствора хлористого натрия в воде, сушат безводным сульфатом натрия. Этилацетат отгоняют на роторном испарителе, остаток растворяют в 10 мл метанола.

Добавляют дигидрат ацетата пития (0,21 r

2 ммоль) и смесь перемешивают 20мин при комнатной температуре. Продукт

25 кристаллизуется, его отделяют фильтрованием, промывают 5 мл метанола и сушат. Получают 0,34 г белых крнстал лов (выход 69,4%).

Идентичность продукта подтвердила

ЯМР: 8 3,50 (ABq, 3 = 17 Гц), 3,92 (S-CH> тетразопа), 4,20 (з 3-CH S«}, 5,04 (Н С -H, 3 = 5 t u) ° 5,24 (8

СНСО Н), 5,64 (й С -Н, 3 = 5 Гц) и

7,44 ($- Н). ЯМР-спектр идентичен спектру аутентичного образца продукта, полученного водным замешенным.

Г! р и м е р 74. Получение 3» 1(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил-7- (2-(1H-тетразол-1-ил)-ацетамидо)"«3-цефем-4-карбоксилата лития B ацето40 нитриле.

1,91 г (5 ммоль) 7- Р-(1Н-тетразол-1-и л )-ацетамидо -цефалоспо раковой кислоты и 0,7 г (6 ммоль) 1- метил-1Н-тетразол-5-тиопа в 50 мл ацето45 нитрила кипятят с обратной перегонкой в течение 24 ч и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель отгоняют на роторном испарителе до около .10 мп. Добавляют 40 мп этанола и раствор 0,3 г гидроокиси лития в 10мц метанола. Начинает кристаллизоваться

96 42 продукт 3- ((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиомети nj -7- (2-1 Н-тетразол-1-и л)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоксилат пития, После перемешивания смеси в течение

45 мин при комнатной температуре про-, дукт отделяют фильтрованием, промывают этанолом и сушат в вакууме при 4ФС.

Получают 1,60 г (выход 72 о) продукта, идентичность которого подтверждают

ЯМР-спектром.

Пример 75. Получение 3- (5-мети л-1,3, 4-ти ади азол-2-ил) -тиометил)-7- ((2-формилокси-2-фенил)-ацетамндо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане.

4,6 г (8,8 ммоль) 7- ((2-формилокси--2 ôå ни и)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 1,52 г (11,5. ммоль} 5-ме тил-1.3,4-тиадиазоп-2-тиопа в 50 мл

1,2-дихлорэтана кипятят с обратной перегонкой в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Продукт выпадает в виде густой пасты. Смесь разбавлякт еше 50 мл 1,2-дихлорэтана и перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Затем продукт отделяют фильтрованием, промывают 1,2-дихлорэтаном до прозрачности фильтрата и сушат в вакууме при 40-45 С. Получают 2,8 г (выход 63%) продукта, идентичность которого подтвердили ЯМР-спектром.

Пример 76. Получение 3- ((4,5-ди гидро-6-окси-4-метил- > оксо-1,2,4-триазин- 3;ил)-тиомети л) -7- (2-(1Н-тетразоп-1-ип)-ацетамидс -3-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле.

8,9 г (23,2 ммопь) 7- 2-(1Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо) -цефалоспорановой кислоты и 4,1 г (25,8 ммоль) 4,5-дигидро-б-окси-4-метил-5-оксо-1,2 4-tpmазин 3-тиола в 200 мл ацетонитрила кипятят с обратной перегонкой в течение

23 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Выкристаллизовавшийся в ходе реакции продукт отделяют фильтрованием, промывают 50 мп ацетонитрипа и сушат в вакууме при 40-50 С. Получают 9,70 r (выход 86,6%) продукта, идентичность которого подтверждают ЯМР« спектром.

919596

0,86 Ацетонитрил Обратная (высушен си- перегонтами), ка

1,91

87 190

87 181 (раэп.) 0,363 Нитробенэол . 85 и 100 16

0,96

0,5

1:1 смесь

0,96 дихлорэтана и нитрометана

Ни троэтан 90

0,96

3,82

0,5

1,98

Прони ленкар- 95 бонат

8 68

1,91

22 ),79

Смесь 52,5% 95 нитрометана и 47,5% 2 нитропропана

1,92

50 89 мин

4 где Р - фенил; окси, уреидо, форми.покси» или трет-бутоксикарбонилрадикал; или 9 g фенил или Оксифенипи

R < — 4-этип-2,3-диоксопипераэинилкарбонипаминорадикал; или R - группа обшей Формулы

О

И

C()mr- A -(CH ),-0-->H.!

d--О

f ()®ó где R - водород или метил; или R - грчппа общей формулы и Сн-е-вк-Я9 где R g- водород или оксигруппа;

R > - треь-бутоксикарбонил или диметилуреидокарбонил; или 9< - трет-бутоксикарбонипаминоили З»хлорпропионамидорадикап;

0,99 Эти пкарбонат 95

2,02 1,00 Уксусная 85 кис пота

М

В виде натриевой сопи.

Формула изобретения

1. Способ получения цефалоспориновйтх соединений общей формулы

Ri

Б ю

1 и щи 90K где „ - водород или метоксигруппа;

Rz - формамидогрупца, группа форму лы

О

И я -се -с-мн- .

2 ф где Кц - водород, фенил, фенокси-, тиенил-, тетразоп-1-ип, циано-, хлорфенилтио-, фенэтиптио- или трет-бутоксикарбониламиноме тилфенип; иии Re - r ðóïee cPeieii ma

55 и (5-CN-Ñ - цl

Кф

14 88 182»183 (раэл. ) 16 84 177 (разп. ) 919596 п.1,Отличаю

S что нагревание ведут

2. Способ по шнйся тем, до 50-140 С.

3. Способ по шийся тем, до 70-120 С. п.2,отпичаючто нагревание ведут

Составитель 3, Латыпова

Редактор Н. Рогуйич Техред М,Рейвес . Корректор Ю. Макаренко

Заказ 2183/45 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, S, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, уп. Проектная, 4

R - тетразол-5-ил, незамешенный или замешенный метилом, бензилом, сульфонилокси- или карбоксиметилрадикалом, оксадиазол-5-ил, незамещенный или за мешанный метилом. 1,3,4-тиадиазол-2 ил, незамешенный или 5-замешенный ме» типом, фенилом, Я -метилацетамидом или метилтиорадикалом, триазол-5-ил, незамешенный или замещенный бензилом или бенэилоксикарбониламинометилом, О

4-фенил-2-тиаэолил, 2-лиримидинип, амидино, бензоил, фенил, метил, 2-оксазо» лил, 2»бензтиазолил или 4,5-дигидро-6-окси-4-метил-5-оксо-1,2, 4-три ази ни л, при условии, что R< --метоксигруппа, 15 когда g< — фенил или тетраэоп-1-ил,взаимодействием соответствуюшего 3-низший алканоилоксиметилцефалоспорина с соответствующим тиолом нли с тиомочевиной при нагревании в среде органичес- 20 кого растворителя, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что с целью упрощения технологии процесса, соединение обшей фор-. мулыы. )к .Сн ОСОВ щ

СОЮЗ гце R и R -; .30

В,о- Ci -алкил или циклабутил, подвергают взаимодействию с соединени— ем обшей формулы

93- 5Н, где R> - указанные значения, кроме ами35 динорадикал, или в случае, если Rqамндинорадикал, с тиомочевиной и процесс ведут при содержании воды цг реЖ цион . ой смеси менее 5 вес.%.

4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч аю ш и и с я тем, что используют орга» ннческий растворитепь, выбранный из группы, включающей углеводород, спирт, амид, эфир, кетон, карбоновую кислоту, эфир карбоновой кислоты, гапоидугле водород, нитроуглеводород, нитрип и тиоэфир.

5. Способпоп. 4, о тли чаюш и и с я тем, что используют органический растворитель, выбранный из группы, включающей ацетонитрил, 1,2-дихлорэтан, метиленхлорид,. пролионитрил, нитроI метан, нитроэтан, уксусную кислоту, иэопропилацетат, бутилацетат, метилизобутилкетон, фторбензол, тиофен, метилэтилкетон, 1,1,2-трихлорэтан, хлороформ, бензол, четырекклористый углерод, изопропанол, нитробензол, пропиленкарбонат, этиленкарбонат, 2-нитропропан и бутилформиат.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США % 3278531, ел. 260«243, опубпик. 1966 (прототип).