Способ получения -метоксицефало-споринов

 

О П И С А Н И Е 841752

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПА f ЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 25.06.79 (21)2627106/

2781814/23-04 (23) Приоритет 09. 06. 78(32) 10.06. 77 (31) 68699/77 (33) Япония (51)М. Кл.8

С 07 D 501/04

С 07 0 501/57//

A 61 К 31/545

Государственный комитет.СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 869 .07(088.8) Опубликовано 30.06,81,Бюллетень ¹ 24

Дата опубликования описания 3QQ681

Иностранцы

Масару Иванами, Тецуя Маеда, Есинобу На

Масахару Фудзимото, Нориаки Нагано н Ац (Япония) (72) Авторы изобретения

-. ь

Иностранная фирма

"Яманоути Фармасьютикал Ko., ЛТД" (Япония) (7 1 ) 3 а явит ель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7о -МЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРИНОВ

0i R К. S ÑH COSH

Н,1

ОСНЗ

N — Я сн,— s ..N

11 li

СООИ

СНз

0CH3

Х- СИ,С0 1Н

СООИ

Н М (и, 14 СИа т

СН3

Изобретение относится к способу получения новых цефалоспориновых соединений, которые имеют антибактериальную активность, а также используются в качестве промежуточных для получения других биологически активных цефалоспоринов.

Известен способ получения производных 7 -цианометилтиоацетамидо-7 -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил).-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты ацилированием 7ф-амина-7с мет.— окси-3-(1 метилтетразол-5-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты

15 производным соответствующей цианометилтиоуксусной кислоты, которую в свою очередь получают взаимодействием.соответствующих. галогенацетонитри- о ла и производного тиоуксусной кислоты.

Эти соединения обладают свойствами антибиотиков (11 . !

Однако является актуальным выявление.". новых антибиотиков для лечения инфекций, включая инфекции, вызванные патогенами, устойчивыми к известным химиотерапевтическим агентам.

Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается способом получения 7о -метоксицефалоспоринов формулы где R4 — атом водорода, низший алкил или окси (низший) алкил; и - фенил, карбоксил, цианогруппа, карбамоил, карбаэоил или ди(низший,алкил) карбамоил, который заключается в том, что соединение формулы

843752 где Х вЂ” атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением формулы . 0 R (m)

SH7 где R и R< имеют указанные выше значения.

Реакцию проводят обычно при комнатной температуре или при охлаждении. Любой растворитель, который не принимает участия в реакции, можно использовать без ограничения, но .обычно используют в виде растворителя воду, органический растворитель, такой как метанол, ацетон, тетрагидрофуран, диметилформамид, или их смеси.

Соединение формулы (й ) может быть использовано в виде соли щелочного металла при меркаптогруппе, но в это случае реакцию проводят в присутстви алифатического., ароматического или .гетероциклического основания, такого как триэтиламин, N,N-диметиланилин, й-этилморфолин, пиридин, колидин, или 2,6-лутидин, карбоната или гидро карбоната щелочного металла, такого как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия.

Кроме того, когда R в соединении формулы (и) является атомом водорода, то соединение формулы (а) включа ет таутомер формулы(10)

I ri(r) 8 5Н т где К имеет вышеуказанные значения.

Соединения формулы (1) могут быть легко превращены в фармацевтически приемлемые, нетоксичные и эффективные их соли.

Эти соли включают соли щелочных металлов, как натрия или калия,(например, используя 2-этилгексаноат натрия или калия), аммония или соль органического амина, как новокаина и этаноламина, Соединения предлагаемого изобретения обладают антибактериальной активностью, в частности против грамотрицательных бактерий ° Их можно при. менять орально ректально или с помощью инъекции подкожной, внутримышечной или внутривенной.

Инъекции подходящим образом полученного стерильного раствора и суспензии, содержащей эффективное, но не токсичное количество цефалоспоринового соединения предлагаемого изобретения, является предпочтительным видом применения.

Дозы цефалоспоринового соединения предлагаемогО изобретения составляют обычно 250-3000 мг в день для взрослого человека и могут по разному изменяться в зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. В 10 л жидкого аммония суспендируют 270 г 4-карбо кси-5-этилтио-3-оксиизотиазола. После охлаждения суспензии до -50oC и добавления 100 мг металлического натрия смесь перемешивают около 30 мин при температуре от -50 до -30 С.

Жидкий аммиак дистиллируют из реакционной смеси, полученный осадок растворяют в 20 мл метанола, затем к раствору добавляют по каплям при охлаждении льдом 10 мл раствора 600 мг

7 -бромцетамидо-7и-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-415 -карбоновой кислоты в растворе метанола, после перемешивания смеси около 30 мин при охлаждении льдом ее мешают около 30 мин при комнатной температуре. После того, как .реакци„ф онную смесь доводят до рН 4 с помощью 4 н. соляной кислоты, реакционный растворитель отгоняют при пониженном давлении.

К образовавшемуся осадку добавляют воду и после доведения рН 1 смеси

4 н. соляной кислотой продукт экстра" гируют 50-тью мл смеси бутанола и этилацетата с объемным отношением

1:1. Образованный слой промывают дважды водой, затем один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют дистилляцией при пониженном давлении. К остатку добавляют 30 мл эфира и образовавшийся осадок извлекают путем фильтрации, трижды промывают по

20 мл эфира каждый раз и сушат при пониженном давлении с получением

560 мг порошка 7 -(4-карбокси-3-оксиизотиазол-5-ил)-тиоацетамидо-7Ф=метокси-3-(1-метил-тетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Спектр ЯМР (дь, OMSO) Р (ррм):

3,41 (ЗН), 5,58 (2Н), 3,93 (ЗН), 3,99 (2Н),4,28(2Н)ю5г10 (1Н).

Пример 2. Выполйяя те опе-. рации, что и в примере 1, получают

100 мг 7 -(4-карбазоил-3-оксиизотиазол-5-ил)-тиоацетамидо-7d-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты из 220 мг 4-карбазоил-5- этилтио-3-оксиизотиаэола и 100 мг 7f6-бромацетамидо-А(-метокси-3-(1-метилтетM разол-5-ил)-тиометил-.З-цефем-4-карбоновой кислоты.

Спектр ЯМР (d6,DMSO) (ррм):

3,30 (ЗН), 3,63 (2Н), 2,90 (2Н), 3,93 (ЗН)., 4,30 (2Н), 5,13 (1Н).

Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в следующих примерах.

Пример 3. 7 -(4-циано-2-оксиизотиазол-5-ил)-тиоацетамидо843752

Формула изобретения ф R ocK3

ЭЕ,Саа

g г

-.i„3 соок

Составитель 3.Латыпова

Редактор М. Лысогорова Техред JN. долинка

Корректор Н. Бабинец

Заказ 5202/90 Тираж 443

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4.

-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Спектр ЯМР (d»,, 0М50)д (ррм):

3,39 (ЗН), 3,59 (2Н), 2,92 (ЗН), 4,11 (4Н), 4,48 .(2Н),„ 5,10 (1Н).

Пример 4. 7Р-(3-окси-4-фенилиэотиазол-5-ил)-тиоацетамидо-7с6-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. /

Спектр ЯМР (с,, DMSO) + (ррм):

3,40 (ЗН), 3,56 (2Н), 3,87 (2Н), 3,92 (3H), 4,27 (2Н), 5,05 (1Н).

Пример 5. 7ф-(4-диметилкарбамоил-3-оксиизотиазол-5-ил)-тиоацетамидо-7aц,-метокси-3-(1-метилтетра-. 15 зол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Спектр ЯМР (Q, 0М50) д (ppM) г

2,88 (6Н), 3,32 (3H), 3,56 (2Н)

3,90 (5Н), 4,26 (2Н), 5,04 (1Н). 20

Пример 6. 7 -(4-циано-2-ме", тил-Ç-оксо-2,3-дигидроиэотиазол-5-ил)-тиоацетамидо-7 . — метокси-З-(1-ме-, тилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. где й» вЂ” атом водорода, низший алкил 35 или окси (низший) алкил," R< — фенил, карбоксил, цианогруппа, карбамоил, карбазоил или ди (низший)алкил карбамоил, отличающийся тем, что, с целью расширения арсенала 4() средств воздействия на живой организм, соединение формулы

СпектР ЯМР (4ь, DMSO) CP (Ррм):

3,40 (ЗН), Зф64 (2Н), 3,92 (8Н), 4,30 (2Н), 5,16 (1Н).

Пример 7. 7)Ъ-(4-циано-2(2-оксиэтил)-3-оксо-2,3-дигидроизотиазол-.5-ил)тиоацетамидо-7Ы-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Спектр ЯМР (46,DMSO) »7 (ррм):

3,40 (ЗН), 3,5-3,6 (ЗН), 3,76 (2Н), 3,93 (ЗН), 4,16 (2Н), 4,32 (,2Н), 5,14 (1Н).

Пример 8. 7 -(4-каРбамоил-3-оксииэотиаэол-5-ил)тиоацетамидо-7oL-метокси-3-(1-метилтетраэол-5-мл) тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Спектр ЯМР (4, 0М50) д (ррм):

3,39 (3H), 3,49 (2Н), 3,64 (2Н), 3,93 (ЗН), 4,28 (2Н), 5 ° 07 (1H) °

Способ получения 7N-метоксицефалоспоринов формулы где Х вЂ” атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением формулы

О В (ж) у ЕН где R и Rt имеют вышеуказанные значения, в воде, органическом растворителе или их смеси, при комнатной температуре или при охлаждении.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3920639, кл. 260-243 С, опублик. 1975.