Способ получения бензимидазолкарбаматов и его вариант

Авторы патента:

ПАОЛО ПИККАРДИ ДЖОВАННИ КОНФАЛОНИЕРИ

C07D235/30 - атомыа азота, не входящие в нитрогруппы

A61P33/10 - антигельминтные средства

A61K31/4184 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

1. Способ получения бeнзи iидазолкарбаматов общей формулы о. J i -CH-C C-CHj-K-tgY-VKHCOOR где R - С -алкил-, R. - одинаковые или различные и означают водород, галоген, метил, незамещенный или замещенный одним или более атомами галогена; КдИ R - одинаковые или различные и означают водород, хлор, метил; X О, S, SO, SOj, отличающийся тем, что соединение общей формулы /Z , .с I / R где R и R имеют указанные значения j Z и Z - одинаковые или различ ные и означают хлор или бром, подвергают взаимодействию в автоклаве при 90 - 130 С в присутствии медной соли и аминов в качестве переносчиков зарядов восстановления окисления или дихлортристрифенилфосфина в качестве комплексов рутения с соединением общей формулы III где RJ и R имеют указанные значения с получением соединения общей формулы RI Rn-C-CH2-C C-CH2-Z, IV / f. г RjK О со ел оэ где RI,- R, Z и Z имеют указанные значения, 1чЭ которое подвергают дегидрогалоидированию в присутствии основания с получением соединения общей формулы R R, Ri , О I X X R где R, Z, принимают указанные значения.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV

Въ В

I )П (!Н2=С вЂ” С=СИ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2847574/23-04 (22) 05.12.79 (31) 30618A/78, 26734А/79 ((32) 06, 12. 78, 24. 10. 79 (33) (IT) (46) 23.07.85. Бюл. ¹ 27 (72) Паоло Пиккарди, Джованни Конфалониери, Лино де Кол и Пьер Джузеппе Рамелла (ХТ) (71) Монтэдисон С.п.А. (IT) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения, т. V.-М.: Иностранная литература, 1954,.с.225. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИМИДАЗОЛКАРБАМАТОВ И ЕГО ВАРИАНТ. (57) 1. Способ получения бензимидазолкарбаматов общей формулы

8gRy

С С- НЗ O >NHeeeR 2

Н где R вЂ” С вЂ” С =-алкил

R u R вЂ” одинаковые или различ1 2 ные и означают водород, галоген, метил, незамещенный или замещенный одним или более атомами галогена;

R и R< вЂ” одинаковые или различные и означают водород, хлор, метил;

Х = О, S SO SO отличающийся тем, что соединение общей формулы

„„SU;„, 1169532 А (51) ФС 07 D 235 30//А 61 К 31/415 где R u R имеют указанные значе2 ния;

Z u Z вЂ” одинаковые или различ 1 ные и означают хлор или бром, подвергают взаимодействию в автоклаве при 90 вЂ” 130 С в присутствии медной соли и аминов в качестве переносчиков зарядов восстановления окисления или дихлортристрифенилфосфина в качестве комплексов рутения с соединением общей формулы где R и R+ имеют указанные значения с получением соединения общей формулы

В -С-QH2-С= С вЂ” CHг- ю

Z H Hy где R„- R<, Z u Z имеют указанные

1 значения, которое подвергают дегидрогалоидированию в присутствии основания с получением соединения общей формулы а

Hi . 8I3BI

С=СИ С=С-СН вЂ” z где Н„- Н, Е1 принимают указанные значения, 1169532

ИН2

302

Х5а

BI3B%

OH C-c--.Ñí хна где RвЂ” - СвЂ”

В., иК Р

%02

Х = О, 8, 80, 80, которое подвергают реакции с 2-нитро. анилином общей формулы где Х вЂ” кислород или сера, для получения соединения общей формулы 3 +4 g< х-Сн вЂ” С= С- СИ=С

2 . 1, 2 где вЂ” К+ имеют указанные значения

Х вЂ” кислород или сера, которое восстанавливают в соответствующий 1,2-фенилендиамин (VIII), который в присутствии воды, этанола и уксусной кислоты при кипячении.подвергают реакции с 1,3-бисалкоксикарбонил-8-метилизотиомочевиной (IX) с выделением соединений Формулы 1, где Х = 0 или Х = 8, или с последующим взаимодействием полученных соединений с надкислотой в присутствии хлороформа, этанола и уксусной кислоты при комнатной температуре с выделением соединений формулы ?, где Х = 80 или 80 .

2. Способ получения бензимидазол- карбаматов общей формулы 1:

R Ry

С- Н-С" -П1г-" О яНСООй . 3

С„=алкил; вЂ” одинаковые или различные и означают водород, галоген, метил, незамещенный или замещенный одним или более атомами галогена< вЂ” одинаковые или различные и означают водород, хлор, метил, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11: где R< и R имеют указанные значения

Z и Е вЂ” одинаковые или различные ! и означают хлор или бром, подвергают реакции в автоклаве при температуре 90 вЂ” 130 С в присутствии медной соли и аминов в качестве переносчиков зарядов восстановления-окисления или дихлортристрифенилфосфина в качестве комплексов рутения с соединением общей формулы III где К и R имеют значения указанные вьппе, с получением соединения общей фор, мулы IV

Я, +3+4 ! 2 Б2 Й

z где R3 вЂ” R, 2 и Z„ имеют указанные значения, которое подвергают реакции с 2-нитроанилином общей формулы VI где Х вЂ” кислород или сера, с получением соединения общей форму лы VII,Ъ

- 2 -С- Сн С Я

i 1 69532

МО2

20 где К вЂ” R u Z имеют указанные значениями

Х вЂ” кислород или сера, которое подвергают дегидрогалоидированию в присутствии основания с получением соединения формулы VIII где R â€,R имеют указанные значения, Х вЂ” кислород или сера, которое восстанавливают в соответст. вующйй 1,2-фенилендиамин (VIII), который в присутствии воды, этанола и уксусной кислоты при кипячении подвергают реакции с 1,3-бис-алкоксикарбонил-S ìåòèëèçoòèîìî÷åвиной с выделением соединений общей формулы 1, в которой Х = О или

Изобретение относится к способам, получения новых бензимидазолкарбаматов и его варианту, обладающих противогельминтной активностью. .Цель изобретения вЂ” синтез новых 5 соединений, обладающих ценными свойствами.

Пример 1. Получение 1,5,5,5-тетрахлор-3-метилпент-2-ена (ш) и 1,5,5,5-тетрахлор-2-метилпент-2- Ф

-ена (Ir) восстанавливающе-переносящим катализатором m и п вЂ” изомеры положения.

Реакция 1 г

8 В4. (O)+ CHIC-C=CH (щ) Rg Rg

С-CII вЂ” С=С-СН -Z (L) 2 2

Х = S или с последующим взаимодействием полученных соединений с надкислотой в присутствии хлороформа, этанола и уксусной кислоты при комнатной температуре с выделением соединений общей формулы f где Х = SO или 80 е

Приоритет по признакам:

06.12.78 при R вЂ” R вЂ” одинаковые или

1 2 различные и означают галоген, метил, незамещенный или замещенный одним или более атомами галогена, R вЂ” C С+- алкил, R вЂ” R, вЂ” одинаковые или различные и означают водород, хлор, метил, Х вЂ” О, S, SO, SO

24.10.79 при R„ и R вЂ” водород; остальные радикалы имеют значения, соответствующие приоритету от 06.12.78.

В эмалированный автоклав емкостью

2,5 л, вводят 2 г СиС1 2Н О. Из автоклава отводят воздух и под вакуумом вводят следующие соединения: раствор н.бутиламина (н.С N вЂ” NHq) (3,65 г) в ацетонитриле (СН CN) (300 мл), смесь четыреххлористого углерода (СС1 ) вЂ” соединение формулы Ij (600 мл) и изопрен вЂ” соединение формулы III (300 мл); четыреххлористый углерод вЂ” (200 мл).

Затем автоклав нагревают при

90-130 С в течение трех часов, поддерживая внутреннее давление в 78 атм посредством добавления, малых количеств изопрена из малого цилиндра. Затем автоклав охлаждают при комнатной температуре и открывают.

Содержимое автоклава перегоняют при пониженном давлении (около

200 мм рт.ст.) с тем, чтобы удалить летучие компоненты из реакционной смеси (изопрен, СС1 и СН CN).

Остаток перегоняют под высоким вакуумом, собирая весь пер гнанный материал в одну фракцию, которую

1169532

8 Вз 4

В2

5осстино5итель затем вторично перегоняют, собирая фракцию (570 г), кипящую при 65 С (1,3 мм рт.ст,) ЯИР-анализ обнаружил, что собранная фракция это смесь:. изомерных соединений m и и 5 (97%-ной чистоты, определенной ГЯХ} в соотношении около 70:30.

Полученная смесь представляет собой 70% 1,5,5,5-тетрахлор-3-метилпент-2-ена (m) и 30% 1,5,5,5-тетра- 10 хлор"2-ена (п) °

Реакция 2:

В В

Я Hg8$ 20

I .С Сн с С СН2z+Hzj

В2

Раствор 10 г (51,2 ммоль) 2-нитро-7-тиоцианоанилйна в . 25 мл диметилвЂ” формамида добавляют к раствору

2,26 г (51 ммоль) боргидрида натрия в 25 мл диметилформаыща. 40

Реакционную смесь поддерживают при перемешивании и комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 60 ммоль смеси продуктов

1,1,5-трихлор-3-метилпента-1,3-диена 15 (m) и 1, 1, 5-трихлор-4-метилпента-1, 3-диена (n) .

Реакционную смесь нагревают до

100 С"в течение 1 ч, затем охлаждают о

200 r указанной смеси соединений растворяют в бензоле (240 мл). Раствор добавляют к раствору NaOH (162 г) в Н О (210 г) в присутствии йодис2

+ того тетрабутиламмония (н.=C

50-52 С (0,7 мм рт.ст.). ЯИР-анализ обнаружил, что собранная фракция это смесь изомерных соединений 1, 1,5-трихлор-3-метилпента-1,3-диена (m) и i 5,5-трихлор-4-метилпента-1,3 -диена (n) в соотношении около 60:40 (93%-ной чистоты, определенной ГЖХ).

Реакция 3:

I О2

- Н » »,г 1

2 и вливают в 200 мл воды. Смесь зкстрагируют хлороформом (3 х 100 мл)

Органический экстракт воссоединяют и осушают безводным раствором

Na>S0< и растворитель выпаривают под вакуумом.

Получают сырой продукт (11,9 г), состоящий из соединений 4- ((5,5-дихлор-3-метилпента-2,4-диен-1-ил)-тио -2-нитроанилина (m) и 4вЂ” ((5,5-дихлор-2-метилпента-2,4-диен-1-ил))-тио-2-нитроанилина (п) в соотношении 55:45.

Реакция 4: ® 2

8 8q

1 Н2

1169532

Реакция 8: и + осиобаиия

11,7 г указанного сырого продукта добавляют к смеси 200 мл воды и

200 мл СН ОН, содержащей 45 r

Na< S@0 . Реакционную смесь нагревают до 80 С в течение 15 мин, после чего неорганические соли отфильтровывают и метанольную часть удаляют под вакуумом. После экстрагирования хлороформом (3 х 100 мл) 10 органические фазы воссоединяют осушают безводным раствором Na SO+ и растворитель удаляют, получая тем самым коричневое вязкое масло, составленное продуктами 4- ((5,5- 15

-дихлор-3-метилпента-2,4-диен-1-ил)-тио 1-1, 2-фенилендиамина (m) и

4-((5,5-дихлор-2-метилпента-2,4-диен-1-ил )-тио )-1,2-фенилендиамина (n) в соотношении около 55:45 (ЯМР) 20 (продукт VIII) .

Реакция 5. -СнЗ

РРадУюп УШ -М= С-NH-СООВ вЂ” 2S

C00R (ПЦ

RgRg вЂ” + С=сн-С-С-Сн -х " 30 O NH-C00R

2 1. А1 г (l) 8,5 г (29,4 ммоль) указанного сырого масляничного продукта VIII растворяют в смеси- 35 мп воды, 35 мл

35 этанола, 2 мл уксусной кислоты и

6,05 г (29,4 ммоль) 1,3-бис-метоксикарбонил-S-метилизотиомочевины (соединение формулы 1Х). Реакционн ую смесь нагревают с обратным хо40 лодильником в течение 2 ч. Образованное твердое тело отделяют фильтрацией и рекристаллизуют метанолом

В,R с- сн с=С-сн,z +

В (Ю и хлороформом (1: 1). Получают 7 r смеси 5/6- ((5, 5-дихлор-3-метилпента-2, 4 вЂ” диен-1-ил )-тио )-бензимидаэол- "

-2-метилкарбамата (m) и 5/6- f(5, 5-дихлор-2-метилпента-2,4-диен-1-ил)-тио J-áензимидазол-2-метилкарбамата (n) в соотношении около 55:45 (ЯМР) (т.пл. 169-170 С с разложением).

Пример 2. Получение 5/6/-( (5, 5-дихлор вЂ” З-метилпента-2, 4-диен-1-ил)-тионил1-бензимидазол-2-метилкарбамата (m) и 5/6/-(5,5-дихлор-2-метилпента-2,4-диен-1-ил)-тионил)-бензимидазол-2-метилкарбамата (n) .

Реакция 6:

Продукт (I) (в котором Х = S) +

+ перкислота продукт (I) (в котором Х = $0).

10, 1 ммоль 3 вЂ” хлорнадбензойной кислоты быстро добавляют при интенсивном перемешивании к раствору 4 г (10,7 ммоль) смеси продуктов, полученных в примере 1, в 400 мл хлороформа, 200 мл этанола и 1,5 мл уксусной кислоты.

Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 1 ч, затем ее обрабатывают водным раствором

NaHC0 и последовательно вЂ” водой до

3 получения нейтрального рН. ОрганиI ческий раствор осушают безвод-. ным раствором Ма $0 и растворитель выпаривают под вакуумом.

Остаточное масло промывают метанолом и простым этиловым эфиром, а конечное твердое тело рекристалли- . зуют метанолом, получая тем самым

3 5 г смеси продуктов m и п в соотношении около 5:45 (т.пл . 134-135 С с разложением).

Пример 3.

Реакция 7:

ЯО2 3 R f R "

x-cH; c=c- ш (И )

ИО

Hg Bg х-сн; С=С-Си=С.

l l 69532

При комнатной температуре добавляют раствор 10,5 r NaBH в 15 мл диметилформамида к раствору 5 г 2-нитро-4-тиоцианоанилина (соединение формулы VI) (25,5 ммоль) в 15 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 8,85 г (27 ммоль) смеси 3:2 .

CF -СВг -СН -С(СН з)=СН-СН Вг (m) и

СР -CBr -СН -СН вЂ” С(СН ) СН Вг (n) .

Реакционйую смесь нагревают до

100 С в течение 1 ч. После охлаждения добавляют 4,9 мл (35 ммоль) триэтиламина, затем вновь нагревают до 100 С в течение 2 ч, Смесь охлаждают, разбавляют 300 мл воды и экстрагируют хлороформом .(4 х 100 мл). Органическую фазу осушают безводным раствором

4(5,6,6,6-тетрафтор-3-метилгекса-2,4-диен-1-ил)-тио)-2-нитроанилина (m) и 4 (5,6,6,6-тетрафтор-2-метил-гекса-2,4-диен-l-ил-тио -.2-нитроанилина (и) в соотношении 1:1 (ЯМР).

Смесь подвергают реакции 4 при тех же условиях, что и в примере 1, для получения производных 1,2-фенилендиамина.

4,6 г (1,5 ммоль) указанной смеси подвергают реакции 5, растворяя в смеси 20 мл воды, 20 мл этанола и 0,5 мл уксусной кислоты, содержащей 3, 1 г (1,5 ммоль). 1,340

-бисметоксикарбонил-5-метилизотиомочевины. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем ее охлаждают.

Образованное твердое тело отделяют

45 фильтрацией и рекристаллизуют метанолом:хлороформом (1: l).

Получают 3,7 г смеси 5/6/- ((5,6,6-тетрафтор-3-метилгекса-2,4-диенвЂ” 1 вЂ” ил)-.-тио)-бензимидазол-2-метилкар- бамата (тп) и 5/6/- ((5,6,6,6-тетрафтор-2-метилгекса-2,4-диен-1-ил)-тио)-бензимидазол-2-метилкарбамата в соотношении 1: 1 (т.пл. 167-170 С).

Пример 4. Получение 5/6/вЂ” t5 6,6,6-тетрафтор-3-метилгекса-2,4-диен-1-ил)-тионил-)бензимидазол-2 тгетилкарбамата (тп) и 5/6/(5,6,6,6-тетрафтор-?-метилгекса,4-диен-1-ил)-тионил)-бензимидазол.

-?-метилкарбамата (n).

Реакция 6:

Начиная с 1,3 г (3,34 ммоль) смеси бензимидазолкарбаматов, полученной в соответствии с примером 3, и, действуя, как описано в примере 2, получают 0,95 r смеси соединений m и и в отношении около 1:1 (ЯМР) (т.пл. 147-149 С).

Соединения, полученные аналогично, приведены в табл. 1-3.

Пример 5. Приготовление 4вЂ” $(5,5-дихлор-3-метилпента-2,4-диен-1-ил)-тио)-2-нитроанилина (Л) и 4-((5,5-дихлор-2-метилпента-2,4-диен-l èë)-тиоJ-2-нитроаналина (В) вЂ” (реакция IIl Х = S R = Н)

Раствор lO г (51,2 ммоль) 2-нитро-4-тиоцианоанилина в 25 мп диметилI формамида добавляют к раствору 2,26 г (51 ммоль) боргидрида натрия в

25 мл диметилформамида. Реакционную смесь выдерживают при перемеши- вании при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют

60 ммоль смеси.

Соединения общей Формулы 1 испытывают на противогельминтную активность. Соединения 25, 26, 28 вЂ” 37, 39, 40, 44, 45, и 47 (см. табл. 3), испытываемые-против

Gut-нематод на пораженных овцах оказались полностью эффективными (90-100 -ное снижение поражения) в дозе 5 мг/кг веса тела.

Соединения 28, 29, 35, 40, испытываемые против трематод (Fasciola) на пораженных овцах, оказались полностью эффективными (90-100Х-ное снижение поражения) в дозе 5 мг/кг веса тела. Соединения 32 и 44, испытанные против легочных червей (Dictyocaulus) на пораженных овцах, оказапись полностью эффективными (80 вЂ” 100Х-ное снижение поражения) в дозе 5 и 2,5 мг/кг веса тела соответственно.

Определение антигельминтной активности смесей изомеров, имеющих различный изомерный состав.

Соединение 28 (см. табл. 3) представляет собой смесь соединения А и соединения В в соотношении А/В=

=55:45:

1169532

10 (А) (в) СС 12 СН С(СН3) Сц СНЯ

СС1 -СН-СН=С(СНз) Сй2

Соединение 48 (см. табл. 3) пред, ставляет собой соединение В (100X).

Смесь, состоящая из соединений

А и В в соотношении А/В = 75:25 (ЯМР) перегонялась при пониженном давлении.

CCl =СН-С(СН )=СН-СН С1

СС1 =CH-СН=С(СН -1-CH Cl

2 ) 2

Собирают фракции, данные о которых приведены в табл. 4.

Из фракций 1 и 3 по отдельности следуя методике, описанной в примерах

8/10, приготавливают соответствующие бензимидазолкарбаматные производные (соединения 28/1 и 28/3).

Соединение 28/1 А/В = 90:10 (ЯМР) т.пл. = 163-5 С. 35

Соединение 28/3 А/В = 70:30 (ЯИР) т.пл. = 160-5 С.

Продукты 28,28/1 и 48 по отдельности испытывают на противогельминт.Ную активность против Gut-нематод

1za пораженных овцах. Полученные данные по активности приведены в табл. 5 и выражаются,.в соответствии со следующей шкалой оценки:

0 0-10Х снижения поражения;

1 11-25Х-ное снижение;

2 26-60%-ное снижение;

3 61-907-ное снижение

4 91-100Х-ное снижение.

Для сравнения выбирают альбендазол, который является 5/6/-пропилтиобендимидазол-2-метилкарбаматом формулы.

СН»-СНк-СН -ф о .УН СЩ}СН г. . 55

Ы.

Альбендазол является самым близким аналогом, так как. он принадлежит

_#_

КН- СООСН, (А)

600QH (В)

Н к тому же химическому классу, что и предлагаемые соединения.

Ряд представленных соединений опробован в сравнении с альбендазолом на антигельмитную активность против кишечных нематод (гастро-кишечных-стронгилов) и легочных червей (Dic1.yocaulus) на зараженных овцах в соответствии с предлагаемым способом.

Результаты представлены в табл.

6 и 7 в соответствии с использовавшейся уже оценочной шкалой.

Антигельминтная активность предлагаемых соединений в сравнении с известным против кишечных нематод приведена, в табл. 6.

Антигельминтная активность соединений против легочных червей дана в табл. 7.

Таким образом, предлагаемые соединения являются более активными, чем альбендазол, против кишечных нематод, а также против легочных червей.

Предлагаемые соединения проявляют полную активность при дозе 2,5 мг/кг живого веса, в то время, как альбендазол не достигает полной активности даже при дозе в четыре раза большей (10 мг/кг живого веса). Кроме того, соединения 29 и 35 (см. табл. 3) опробовались против печеночной двуустки зараженной овцы.

Они оказались полностью эффективными (при активности 4) при дозе 5 мг/кг живого веса, в то время как альбендазол при той же дозе имел активность, равную 2. Для того, чтобы быть полностью эффек" тивным альбендазол необходимо применять в дозе, в четыре раза большей (20 мг/кг живого веса).

1169532

Таблица

Точка

Соотношение

Исходный продукт (в).

Формула (а) 1(d) СНЭ-СС1 -Сн-С (СНЭ) - СН вЂ . СН2С1 (А)

СН.Э-СС1Э + 1 82-85/5 85: 15 . СН,-СС1 -СН;СН - С(СН,)-СН С1. (B) СРЭ гсвг -СН -С(СН g СН-СН Вт - (А)

CF -CBr + 1

СР -СВ -СН -СН-С(СН.) СН-СН Br (В) 2.

72/2

3:2 (А)

CF -CFBr + 1 62/5 111 (В) 3 °

СР С1-СС1 -Сн 2-С(СН э) СН-СН С1 с (А)

СР С1-СС1 + 1 90-95/7 1: I

СР С1-СС1 -СН -Снс(СН Э) Снйс1 (В) 4.

CFgBr-СН -С(СНЭ)=СН-СН Вг

90/3 7:3

CF Br CH СН-C(CH ) CH Br

CF Br-CH -СНСН-,CH Br (e) 6.

CF Br +.В

60/2 3:2 (А)

CF -CHC1Br+ 1 (В) 8.

56/1 5:2

Соединение или смесь

СР CFBr-СН С(СН )-СН-СН Br

CF>-CFBr-СН -CH C(CH P вЂ” СН,Вг

CF -СС1 -СН -С(СН )=СН-СН С1

Э 2 2 Э

CV СС11 сн, сн С(СНЗ) СН2С1

CF -CHC1-Сн -С (СН у) =СН-СН С1

CF -СНС1 -СН -СН=С(СН )-СН С1 (А)

CF2Br + 1 (В) (А)

CF -СС1,+ 1 (В) кипения собранной фрак

О цнии Св мм рт.ст позиционных изомеров (с)

А/В

1169532

Продолжение табл.

4 j 5

СНС1 -СН -С(СН ) =СН-СН С1

СЯС1 СН СН-С(СН ) СН С1

9. (А)

%CC11 + (В) (b) 2:1

CHBr -СН -CH=CH-СН Br

2. 2 Z

10. (g) CHBr + В

149/0,5

CHBr> -СН -С (СН >) вЂ” СН-CH>Br

СНВг -СН2-СН-С(СН g-СН Вг

СС1 -СН -СН=СН-СН Cl

3 2 2 (A)

CHBr + 1 (В) 115/3

5:2 (g) СС1 + В

69/1,5

12.

135/1 (g) CBr + В

13.

CBr -СН -СН=СН-СН Br з х (g) СН -CCl + В 67/5

14 .

СН -СС1 -Сн -СН -СН=СН-СН Cl

3 и 2 2 1 (g) СР -СВгз+ В 75/3

15.

CF -CBr -СН -СН=СН-СН Вг

3 2 2

СС1 СН С(СН )-СН СН С1

СС1 -СН-СН=С(СН )-CH Cl

3 3 2 (h) (А) 16.

61-63/1 9: 1 сс1+ + 1 (В) CBr>-СН -С(СН ) вЂ” СН-СН Вг (А) 17.

CBr + 1 (В) 140-145/1 60:40

CBr -СН -СН=С(СН )-СН Br

3 2 В 2

П р и м е ч а н и е. (а) вЂ” смесь цис- и транс- изомеров1 (Ь) вЂ” 1 = изопрен (СН =С(СН )-СН=СН ); В =бутадиен (СН,=СН-СН=СН,); (с) вЂ” приблизительное соотношение, определенное с помощью ЯИР-спектроскопии, (d) вЂ” препарат смеси 1, описанный в примере 11 (е) вЂ” спектроскопические данные соединения 6;

ЯИР-спектр растворитель CDCl> внутренний стандарт тетраметилсилан (ТИС) ег; р.р.ш:

3:1 (д.т., 2Н, J<н= 5,66 Hz, J>< 12,8 Hz)y

3:8 -4 (м, 2Н) 5,3-6,3 (м,2Н}, где д.т. дублет триплета, м-мультиплет, Ю-константами (f) вЂ” смесь 9 выделялась такой же чистой (ГЖХ), как остаток после перегонки из неочищеннык продуктов реакции непрореагировавшего СНС1> и изопфена; (g) вЂ” спектроскопические данные ЯМР согласовываются с приписываемой структурой, (h) вЂ” 1007 изомера А.

1!69532

Таблица 2

Соединение (смесь) Исходный продукт (см. табл. 1) Точка кипения собранной фракции

С/мм рт.ст.

Соотно.I шение

Формула (а) озионных зомеов (А/В) 18 (с) CCl 2 =СН-С (СН э) =СН-СН 2Cl

63/15

12 (А) сн -с=сн-с(сн )=сн-сн cl

3 Э 2

20. (В) сн -с=сн-сн=с(сн )-сн с1 э

С1

42-45/О, 2 78: 22

2t СР -СР-СН-С(СН )-СН-СН Вг (А) 65":35 (В) 3

CF> СГ СН СН С(СН3) СН Вг (А) СГ -С=СН-С (СН ) CH-СН Br з

22.

-(е) 80:20 (В) 2

CF -с=сн-сн=с(сн ) -CH2Br з

93-95/2 (Ъ) 23. СС1 =СН-СН-С(СН )-СН Br

24. (СН >) > С=СН-СН= (Сн >) С"-СН Br (d) 85-86/12

Примечание.(а) (Ъ) ".месь цис- и транс-изомеров, приблизительное соотношение, определенное

ЯМР-спектроскопией, препарат, описанный в примере 4;

Соединения смеси 20 разлагаются при перегонке, Данные масс-спектра (м /å): 248(10%), 246(10%), 167(80%), 147(56%), 127(60%), 69(30%) 53(100%).

Соединения смеси 21 разлагаются при перегонке.

Данные масс-спектра (М +/е): 3 10 (8%), 308 (16%), 306 (8%), 229 (50%), 227 (50%), 148 (45%), 147 (90%). 127 (100%) . (с) (а) (е) i9. СС1 =CH-CH=CH-СН Cl

2 2 (А) 50-52/0,7 60:40

1169532

Таблица 3 мн-СооСн

Н.И мн-соосн

8IAC =

Анамула (а) лиз (е) 19 8/10 !88-192

25. СС1 =СН-СН=СН-СН -$-В1АС

2 2

190

26. СС12=СН-СН=СН-СН2-SO-В1АС

25 11

25 11 (в) 235-40

27. СС1 =СН-СН=СН-СН -SO В1АС

2. Z 2.

NMR ЕА

18 8-10 169-70 55:45 NMR ÅÀ

134-5 .55:45 NMR

СС12СН-СН=С(СН g-CH -SO-BlAC (В) с

30 . CBr2 =*СН-С(СН y) =СН-CH>-S-BlAC (А)

17 12-14 n.d. 55: 45 NMR,ЕА,MS

СВ =СН-СГ=С(СНз) СНг S-B1AC (В

n. d. 55: 45 NMR, ERM

30 11

32. СР =СН-С(СН ) =СН-СН -S-BlAC (А) о

5 12-14 n. d. 55:45 NMS,MS

CFZ =СН-СН=С (СН ) -СН -S-BlAC (В) 28. СС1 =СН-С(СН )=СН-СН -S-В1АС (А)

2, 3 2

СС1 =СН-СН=С(СН )-СН -S-В1АС (В) 29. СС12=СН-С(СН )=СН-СН -SO-Â1ÀÑ (А)

28 11

31. СВг =СН-С(СН )=СН-СН -SO-BlAC (А) 5 2

CBr =СН-СН=С(СН )-СН-SO-BlAC (В) 3 оотошеие зоеров

1169532

33. CF1 "СН-С(СН ) СН-СН «" SO-BIAC (А)

CF =СН-Снс(сн )-СН -SO-В1АС (В)

2 2.

32 11

n.d. 60:40 NMR,IR,MS

34. CF -CF CH-С(СН ) Сн-CH -8-ВЛАС (А) 3 12-14 167-70 50:50 NMR,MS

CF -CF CH-CH C(CH )-СЯ -S-B1AC (В) 35. CFg -CF CH-С (СН g) =CH-CH -80-С1АС (А)

34 15(П) 147-9 50:50 NMR,IR,EÀ

CF ÑH-СН-С(СН,)-СН-СН -8-В1АС (В) 36 . CF -СНСН-С (СН ) -CH-СН -S-В1АС. (Л) 8 12 14 158 62 65 3 35 NMR» IRþ EA

CF -СН-СН-СН-С(СН,)-СН -8-В1АС (В)

3 Ю 2 (A) 37. CF -СН=СН-С(СН )=СН-CH -80-В1АС

3 3 2

CF -СНСН-СН -"С(СН )-CH -SO-В1АС

3 з

165-73 65)35 NMR,IR,ЕА

36 11 (В) 38. СС1 СН-С(СН )=сн-CH O-BIAC (А)

18 16-18 183-5 60:40 NMR (В) СС1 -СН-СН-С(СН )-СН -0-В1АС

39 Снз СС1=СН C(CH )=CH Сн S-B1AC (А) 20 8-10 154-5 85: 15 NMR

СН -СС1=СН-СН-С(СН )-СН -S-В1АС (В)

9 Э 2

40. СН -СС1 СН-С(СН. ) СН-СН -SO-В1АС (А)

СН -CClCH-СН-С(СН )-СН -SO-В1АС (В)

3 В 2

138-44 85:15 NMR

41. СН -СС1=СН-С(сн )=СН-СН -80 -В1АС (А)

39 11

178-84 85:15 ЯЖ

СН -СС1=СН-СН=С(СН )-CH -80 -В1АС (В)

3 2, 2

24 6,8-10 233-5

42. (СН >) >-С=СН-СН=С(СН, ) -CH>-8-В1АС

NMR IR EA

42 11 242-5

43. (СН ) С=СН-СН=С(СН )-СН -SO-BlAC

3 2 В

14 8-10 181-2

44. СН -СС1=СН-СН=СН-СН -S-B1AC

Продолжение табл 3

3 4 . 5 б 7

1169532

Продолжение табл.3 а т

45. СН -СС1=СН-СН=СН-СН-СН z-SO-BlAC

140-3(dec) NMR

44 11

44 11 202

46. СН СС1=СН-СН=СР-СН -$0 -В1АС

СС1 =СН-СН=С (СН з) -СН -SO -Â1ÀÑ (В) 48. СС?y=CH-СН=С(СНg)-СН -$-В1АС

23 5,8-10 177-80

NMR EA смесь цис- и транс- изомеров; продукты 1-17 и 18-24 приведены в табл. 1 и табл. 2 соответственно; точки плавления не корректировались разложение, н.о. вЂ” не определялось1 приблизительное соотношение, определенное с помощью SIMP-спектроскопии1 структуры, подтвержденные проведенным анализом:

NMR -спектр ядерно-магнитного резонанса

IR -инфра-красный спектр;

MS -масс-спектр

EA -элементный анализ; получено по методике, аналогичной описанной в примере 11, но с использованием двух эквивалентов 3-хлорнадбензойной кислоты;

Смесь 28/3 описана в примере 21.

П р и м е ч а н и е. (a) (b) (с)

dec (а) (е) Таблица 5

Таблица 4

Про Состав про- Доза, Состав A/В, . дук дукта,g мг/кг (яир) Активность

Фрак- Т.кип., ция С/ммрт.ст.

28 А=55 В= 45 5

45 28/i A=90 B=10 5