Способ получения производных цис-бицикло @ 3,3,0 @ октана

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

uD 4 С 07 С 69/757 67/00

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬП ИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ /

Н ПАТЕНТУ

l, л с

C=C б

1 2

HO-H

C=C .с,нг

H Он (Сбн5) Р=СН

C0OR1 (21) 3505874/23-04 (22) 28.10.82 (31) Р 3146278.2 (32) 21. 11. 81 (33) DE (46) 15.04. 86. Бюл. И - 14 (71) Грюненталь Гмбх (ВЕ) (72) Хорст Бельке, Герриет Лошен, Гудрун Михель и Бернд Мюллер (ВЕ) (53) 547. 27.07(088.8) (56) Dwhittle "Prostaglandins, 19

1980, р.605-607;

3he Lancet, 21.03.81, р.643-644 (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ис -БИЦИКЛО(3,3,0)-ОКТАНА общей формулы где фенильный остаток по отношению к двойной связи имеет EZ- или

Е- конфигурацию и гидроксильная группа к атому углерода, несущему радикал R, может быть в RSили S-конфигурации;

R Bo npo или С -С -алкил;

К -циклогексил, 4-метилциклогексил или 1-адамантил формулы. SU 1225482 А

" а где R, R R с одинаковыми или разными значениями — водород или метил, или физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы И где К имеет указанные значения, R — отцепляемая группа, такая как бензоил-, фенилбен-зоил- или тает бутилдиметилсилилгрунпа, обрабатывают соединением формулы Ï1

rye R„ имеет указанные значения, в инертной атмосфере при 0- 100 С в безводном органическом апротонном растворителе с последующим в случае необходимости отделением защитной группы и выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде сложного эфира, или в виде физиологически приемлемых солей.

2. Способ по п,1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии тиофенола или тиокрезола.

1225482 - \211!2 f? 1 Е !

10 тт т:т1 7ч("с;i

t !. a 0É Т1Р ò Ð? I è P О т и О с и т с я к (. и О с О б у

1ньну (ения новых производных цис -би(н (.110! .3, 3, О» октана, которые явля:отся (!)и 3210JIQI" H!Icc?(H активными сОединени—

ЯМИ И ii(01 J! 1 EIBHTH IIPHMP HPEIHP В МЕ—

Нелью изобретения является разработка сна-..сба получения новых произнод?н>?х « c -бицикло (3,3,01октана,более активных пo сравнению с извест??Ы?,11.! и р и и P p 1. A. 3.3. †Зтилен-! ,1 диокс211-61»-13 -оксо-3-циклогексил--1 Е-пропен?. л) — 7о1,— 1 PPT-áóòHJI-диметилсилилокси-(»!»с-бицикло-(. 3. 3 . 01 октан.

Е суспепзии 28 3 мг дисперсии гидрид» :?атри; {50K-ías-. в масле) в !5 мл абсоо?ютного диметоксиэтана .при перемени(нании в атмосфере аргона в качестве защитногс газа. при комнатной температуре прикапывают раствор 139 мг диметиловогс эфира 2-оксо-2-циклогексил--этанфосфоновой кислоты в 2 мл абсстлютного диметоксиэтана и перемешивают 45 мин при комнатной температурс, Затем прикапывают раствор 194 мг

3,3-этилендиокси-б -формил-7-(с- JP(.>—

-б, IIJI диметилсилилокси — ((ис -бицикло (3.3. О) о-.:,тaE!a в 11 мл абсолютного,циметаксиэ ана и перемешивают далее в ат;(осфере аргона при комнатной температур», Спус:..т примерно 3 ч дабавля?от

pac .EI0ð Зт4,с! мл ледяной уксусной кислоты в 400 мл эфира и смесь концентрир .(oi в ва?сууме. Полученное слабо жЕЛ Со.СЛОЕ (аСЛО раетВОряЮт В 10 МЛ эфира,, эфирный раствор 1»ромыва?от 5 мл

E1aсыщенногО раствора бикарбоната натрия . а та cKp 5 мл насыщеннОгО pa(т— вор 1 .,лорица натрия, сушат над суль(fga"(1011 На ".НИ 1 11 раС.(Вар КОНЦЕНтрИ11у?ОТ.! .а! 11янистый ОстатОК О=ГН?ца?от кОло " ноч :(ой хроматографией. С помощь?о сме(и эфир:гексан 3:2 получают 188 мг (73! от теор.) целевого соединения.

С,Н! ф:(О, (434, 702) . -TiIR — Н (СЕ?СТ. ):6,75(2 d, IH);

6,15(д, тН); 3,93 (S, 4Н); 3,89 (Б, III)?т 0э95 (Sэ 9Н); 0,8 (S 6Н) °

Б. 3.3.- .Зтилендиокси-6 -(33 -окси1

-3 --циклогексил-1 Е-пропенил)-7oL— 1! ат -бутИЛ-дИМЕтИЛСИЛИЛОКСИ-т(тс— — бипикло 3.3.0(октан.

Э

K раствору 1,36 r полученного в примере 1А продукта в 18 мл метанола добавляют 7,,8 IIII 0,4 И метанольного оаствора хнорида церия (Ш) и при

2О

ЗО

5Î перемешивании и охлаждени?» льдом маленькими порциями вно(-.ят 118, 5 мт боргидрида натрия. По окон-..а?(и?1 д0— бавления перемешива?от еще 5 мин при

ОХЛажДЕНИИ . I h) I O M И ЗатЕМ !т 0 тт 011 Н 2» т Р Л Ьно переме?111»вают прн <омнатной темпера rype. Спустя примерно 30 мин добавляют 31 мл буф ра с рН 7 и 80 мл мет ?ленхлорида, а тат(тже 50 мл насыщенного рас твора кы»ийнатрт»йтартрата, отделяют органическую фазу и экстрагируют ее тэехкрат?»о порциями примерно по 50 мл метиленхлорицта. С=ъединенные метил=-HxJ?opHq?»I!Ie раствîp=.? промывают примерно 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия сушат органиче(кую фазу за . ульфатом натрия и раствор:онцеaòfpHpó?oò в вакууме .

Ма =лянис.тый остаток Оч?»щта?от кслоночной хромато?" рафией. С 1»ом(1ць?о смеси эфир;петоолейный эфир 1:" . получают 516,,2 мг (38K от теор.) целевого соединения 11114 мг (8с., от теор.) соотвe ò»òI»óâöåãî 3/R-Hзомера, а также 472,3 мг (35Z от теор., смеси 3/S — изомеров, которую можно далее разделить путем хроматографии

С,Н „SI.O, (436,718).

ЯМ вЂ” Н(СДСт):5,48 (, 2Н);

3,90 ;", 4Н)," 3,76 (m,. 2Н); 0,9 1 (s, 9Н); 0,6 (в, 6Н), В . 6P (3 - -01(CI»-3 -I(HE(JI0T PI(CHJI— 1 E-пропенил)-7сс-окси- .1(-бицикло

L3.3.0)îõòaí-3-.он.

516,? мг полученного в примере

1Б ве?(тества вносят в 5 мл смеси из ледяной уксусной кислоты и тетрагидрофурана с водой (3:11"1) и перемешивают примерно 20 -1 нри комнатной темЛЕРатУРЕ, С(ЛЯ КОНТРОЛЯ "-,à РЕС Кт?ИЕЙ испол?() зу?от в качестве ТХ-ттас твотр2?те ля эфир:ацетон 2:1. После этого смешивают осторожно с 20 1»JI насы»тенного раствора бикарбоната натрия,, а также с твердым бикарбанатом натрия вплоть до нейтрализации уксусной кислоты, экстрагируют трижды метиленхлоридом по 10 мл„ промывают объединенные метиленхлоридные растворы 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают органическую фазу нйд сульфе.том натрия и раствор (oнцентрируют в вакууме °

Масля?»истый остаток Очища;от с помощью колоночной хроматографии. С помошт-ю смеси эфир:ацетон 2:1 полу-!! л .и чают:01 м? (9 .i. с..т теор. ) целевого соеди?-ения в ка-fe(.! -.(. бесцве тного

3 1 масла, которое при комнатной температуре медленно кристаллизуется.

Т.пл. 96-97,5 С.

С17Н„О (278, 395) .

ЯМР- Н (СДСТ, ): 5,48 (m, 2Н);

3,88 (m, 2Н) .

ЯМР-" С (метанол-С14) 222,52;

134>76; 133ь78; 79 01; 78 34; 58 49;

46 63; 45 04; 44 31; 43 52; 42з43;

36з28; ЗОэ01; 27т70; 27 21 °

Г.d/ 3-(и -Четоксикарбонил-бензилиден)-бр-(3 S-o c -3 -циклогексил-1 Е-пропенил)-7 -окси- ц с -бицикло (3.3.0)октан.

Общая формула 1:R,--СН ; R, †öèêëîгексил.

К суспензии 2,141 г бис †(триметилсилил)амида натрия в 20 мл абсолютного бензола при перемешивании и при комнатной температуре, а также при исключении влаги и в атмос- . фере азота в качестве защитного га1за, добавляют 5,473 r м †метилоксикарбонилбензилтрифенилфосфонийбромида. Перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре и нагревают 1 ч при кипении с обратным холодильником. Снова охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор

224,3 мг полученного в примере 1В продукта в 5 мл абсолютного бензола, а также 154 мкл тиофенола. Сначала перемешивают 1:ч при комнатной температуре, а затем в течение недели перемешивают при 50-60 С (ТХ-растворитель смесь эфира с этилацетатом

4:1) .

Реакционную смесь перемешивают со

100 мл воды, отделяют бензольный слой, экстрагируют водный слой трижды по 25 мл эфира, объединенные органические фазы промывают 25 мл насышенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и раствор концентрируют в вакууме.

Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией. С помощью смеси эфир:этилацетат 4:1 получают

145 мг (447. от теор.) 3EZ-формы целевого соединения в виде бесцветного масла.

Разделение на Z- и Е-иэомеры достигается за счет HP C íà Reversed

Phase-колонке (Jichrosorb RP 80 10 мКпаиг в качестве материала колонки, диаметр колонки 4,6 мм, скорость протекания жидкости 2 мл/мин). С помощью смеси метанол:вода 8:2 в качестве растворителя получают из 65 мг

225482 4

FZ-смеси 15,6 мг Z-изомера и 28,2 мг

Е-изомера целевого соединения, который плавится при 126,5-128 С.

ЯМР- Н(СДСТд);7,77 (m, 2Н);

7,32 (ш, 2Н); 6,37 (з уширенный, ?Н);

5,49 (m, 2Н); 3,94 (s, ЗН); 3,70 (m, 2НЭ.

ЯМР- С(метанол вЂ,):148,39; 140,30;

134,82; 134,33; 134,09; 13 1,23;

1о 130,3 1; 129,40> 127,94; 122,58>

78,58; 78,34; 57,76; 52 59 45 71

45,04; 42,79> 41 l5 39 87 88з90>

30, 13; 27,70; 27, 21.

Найдено, 7: С 75,99; Н 8,40.

Вычислено, Е: С 76,07; Н 8,35.

С,Нз„О (410, 559) .0 ВЕК-(> -Карбокси-бензилиден)-6P-(3 5 -окси — 3 — циклогексил- 1 E-пропенил)-7d-окси-иихф -бицикло (3.3.7)октан.

Общая формула 1:R, — Н; R — циклогексил.

К раствору 145 мг полученного в примере 1Г продукта в ÇEZ-форме в

5 мл метанола добавляют 2 мл 1н раствора едкого натра и перемешивают 2 ч при комнатной температуре (ТХ-растворитель эфир:ацетон 9:1). Оставляют на ночь при комнатной температу30 ре, добавляют при перемешивании

2,2 мл 1 н. соляной кислоты, экстрагируют трижды метиленхлоридом по

10 мл, промывают объединенные четиленхлоридные растворы 10 мл Ra ыщенного раствора хлорида натрия ушат над сульфатом натрия и раств юнцентрируют в вакууме °

Получают 106 мг (76K от теор.) целевого соединения в виде бесцветного масла, которое при комнатной температуре медленно отвердевает.

ЯМР- Н (С,CI ):7,85 (m, 2H);

7,37 (m, 2Н); 6,33 (s уширенный, 1Н); 5,46 (m, 2Н); 3,67 (m, 2Н);

3,08 (s, ЗН, обмениваемый с Д О).

45 С Н О„ (396,582)

Найдено, Е: С 75,93; Н 8,15.

Вычислено, 7: С 75,73; Н 8,13.

Это соединение может, например, быть превращено в его натриевую соль (R -Na). К раствору 70,2 мг карбоксисоединения в 5 мл метанола добавляют при перемешиванич раствор

29,8 мг гидрокарбоната натрия в 3 мл воды, оставляют на ночь и в течение

1 ч нагревают до 60 С. Раствор концентрируют в вакууме, к остатку добавляют следующие 10 мл метанола и еще раз концентрируют в вакууме. Вы1225482

50 сушенный остаток экстрагируют трижды, смотря по обстоятельствам, по 5 мл метанола, метанольный раствор отфильтровывают и фильтрат концентри.> руют в вакууме.

Получают 70,5 мг (957 от теор.) натриевой соли в форме слегка желтоватых кристаллов. (,„П (.„, _#_a (418,514) .

ЯЙР- H (метанол-d 4): 6,44 (з уширентгый, 1Н); 5,49 (тп, 2Н) .

Л р и м e p 2ь 3Е-(м — Карбокси1 бензилиден)-6)-(3 -окси-3-циклогек-! сил-1 Е-пропенил)-7d-окси-,!!с -бицик,ло!.3.3.01октан.

Общая формула 1:R„ — H; R — циклогексил. т".з 86 мл полученного в примере 1I продукта в 3Е-форме в 12 мл метано- 2О ла и 3 мл 1н. раствора едкого натра по аналогии с примером 1 получают

78,5 мг (957 от теор.) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется пртт комнатной температуре.

Т.пл. 161 †1 С.

ЯЕР- Н (СДСТ ):7,90 (m, 2Н);

7,43 (m, 2Н); 6,37 (s уширенный, 1Н);

5,51 (m, 2Н)," 3,78 (тп, ЗН). ЗО

Найдено, X: С 75,98; Н 8,03. (, Н„О„ Il. В. = 396, 532

Вычислено, 7.: С 75, 73; Н 8, 13.

Пример 3. А. 3.3.-3тиленди-! ll окси-бр-(3 -оксо-3 †(1 -адамантил)35

1 Е-пропенил1-7с - T « - б гил-диметилсилилокси — ис -бицикло(3. 3 . .С!) октан.

242,6 мг дисперсии гидрида натрия (507.-ная в масле) в 20 мл абсолютного толуола вводят во взаимодействие

40 с 1,47 г диметилового эфира 2-окс-2-(1 -адамантил)-этанфосфоновой кислоты в 40 мл абсолютного толуола, а также с 1,5 г З.З-этилен-диокси-6Ъ-Формил-7d. — Тг т-бутил †диметил45 силилокси- чис — 6ициклоГ 3 . 3 . 71 ох тана в 5 мл абсолютного толуола по аналогии с примером iA. Перемешивают

6 ч. и оставляют на ночь в хог одильнике (ТХ-растворитель эфир:гексан l:1) .

После колоночной хроматографии с помощью смес:и петролейный эфир: эфир 4:1 получают 999,1 мг (457 от теор.) целевого соединения. -:,!Н!, 0„ (486,778).

ЯМР- H (С!ДСТ ):6,61 (m, 2Н);

3,88 (s, НН); 3,76 (тп, 1Н); 0,88 (s, 9Н), 0,03 (s, бН) .

Диметиловый эфир 2-оксо-2-(1-адамантил)-этанфосфоновой кислоты получают следующим образом.

К 45 мл высушенного эфира при перемешивании в атмосфере азота примерно при -70 С прикалывают 77,,5 мл

157-ного раствора н -бутиллития в гексане и после этого добавляют 10,8 мл диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в 50 мл сухого тетрагицрофурана. Дополнительно перемешивают

15 мин, прикапывают раствор 10.,4 г этилового эфира l-адамантан-карбоновой кислоты в 50 мл безводного тетрагидрофурана при -75 С и перемешивают дополнительно 3 ч. Выдержка вают в течение ночи при О С и затем добавляют 4н. соляной кислоты при о

0 С до рН 4-5. Раствор концентрируют в вакууме, остаток растворяют в

100 мл этилацетата и промывают насыщеннт>тм раствором хлорида натрия трижды .по 30 мл. Объединенные промывные воды дополнительно экстрагируюттрюкды этилацетатом по 10 мл и органические фазы объединяют. Сушат над сульфатом натрия и раствор концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток перегонятот в вакууме, причем получают 10,4 г (727 от теор. ) продукта в виде бесцветного масла.

Т,кип. !70-171 С (0,2 мм рт.ст.).

ЯМР— Н (СДСХ ):3,86 (s, 3H);

3,67 (s, ÇH); 3,31 (s, 1Н); 2,96 (s, fH); 1,94 (m, 15 Н) .

Б, З.З-Этилендиокси-б т-(ЗS †окси-! ° 1

-3-(1-а тамантил)- 1 Е-пропенил)-7от-тро! -бутил-диметилсилилокси- ис -бицикло(3„3.0)октан.

По аналогии с примером 1Б, из

422,5 мг продукта примера ÇA в 5 мл метанола и 2,6 мл 0,5М метанольного раствора хлорида церия (Ш), а также

51,3 мг боргидрида натрия после колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир:эфир 2:1 получают 314,1 мг (747 от теор.) целевого соединения и 56,9 мг (13% от теор.) соответствующего 3 К-изомера, который отбрасывают.

С,Н SiO, (488,794) .

3 т$-Изомер:

ЯИР-" Н (СДСТ, ): 5,50 (m, 2Н);

3,93 (s, 4H);3,70 (m, 2Н); 0,,93 (s, 9Н); 0,08 (s, 6Н) .

ЯМР- "С (метанол-d,);134,88;

130,37; 119,97," 82,05; 80,28;, 65,37;

64,76; 58,07; 43,95; 43,l0; 42,49;

1225482

40, 91; 3 26; 38, 29; 37, 80; 36, 77;

29, 58; 26, 48; 18, 81.

В. 6Р— (3 S-Окси-3 (1" — адамантил)—

-1 I. -IIPOIIP HHJI J — 7 — OKCH- 4>1C — L5IIUHKJIO (3.3.0)октав-З-о».

Аналогично примеру 1 В, из 314,1мг продукта примера ЗБ после колоночной хроматографии с помощью смеси эфир: ацетон 5:1 получают 192,2 мг целево — 1тт

ro соединения в виде белых кристаллов.

Т.пл.: 142-143.5 С (из диизопропилового эфира).

С „Н О„ (330,471).

ЯМР— Й (СДС? ): 5,52 (m, 2Н);

3,95 (m, 1Н); 3,53 (m, 1Н) .

Г. ЗЕХ-(м-Метоксикарбонил-бензилиден)-613- (3 S-окси-3 — (1 -адамантил)—

-1 Е-пропенил)-7d-окси- бис -бицикло 2О

13. 3.0)октан.

Общая формула 1:R — СН ; R — 5-адамантил.

По аналогии с примером 1Г к

195,9 мг полученного в примере ЗВ 25 продукта добавляют 2,91 r м-метокси— карбонилбензилтрифенилфосфонийбрсчида и 1,09 г бис †(триметилсилил)-амида натрия. После колоночной хроматографии с помощью смеси эфир:ацетон

4:1 получают 114,4 мг указанного соединения (42% от теор.) в виде твердого вещества..

ЯМР-"Н (СДС1 ):7,86 (тп, 2Н);

7,36 (m, 2H); 6,35 (s уширенный, 1H);

5,50 (тп, 2Н); 3,88 (s, ÇH); 3,80 (та, 2М) .

Найдено, %: С 78,11; Н 8,21.

С H,΄ (462,636)

Вычислено, 7.: С 77,89; Н 8,28.

Д. 3EZ-(и-Карбокси-бензилиден)-бр †E-окси — 3-(1" -адамантил)-1 Е—

-пропенил)-7о -окси-чис -бицикло(3.3. .0)октан.

Общая формула 1 R Н; R2 1 ада 45 мантил.

По аналогии с примером 1Д, из

110,4 мг полученного согласно примеру ЗГ продукта в 10 мл метанола с помощью 3 мл 1н. раствора едкого нат- 5О ра получают 79,3 мг указанного соединения (74% от теор.) в ниде твердого вещества.

ЯМР- Н (СДС1,):7,83 (m, 2Н); .7,37 (m, 2Н); 6,37 (s уширенный, 1Н);

5,48 (m, 2Н); 3,47 (m. 2Н); 3,25 (s, 3H), обмениваемый с D 0).

Найдено,%: С 77,83; Н 8,i8.

С H,,О„ М.В. = 448.609

Выч cJIe»o, %: С 77,о5; Н 8.09.

H р и м е р 4. Проводя процесс таким же образом, как в примерах 1-3, и используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.

А. 3E †(»!- ЭтоксикарбонилбенэилидеII) — 6p(3S — окси-3-циклогексил- 1 E-пропенил)-7а-окси-ц, с -бицикло13.3. .01 октан.

Общая формула 1 R, — С Н ; R — циклогексил.

Выход 71,6 мг (2 1% от теор.).

Вычислено, %: С 76,38; Н 8,55.

С.,Н,,О„ 424, 586)

Найдено, %: С 76, 21; Н 8,43.

Т.пл.: 115-116 С. Н-ЯМР (CDC1 ):7,78 (m, 2Н);

7,30 (m, 2Н); 6,31 (s уширенный, 1Н);

5,48 (m, 2Н); 4,23 (q, 2Н); 3,70 (ш, 2Н); 1,38 (t) .

Б. 3E-(w-(М-Пропилоксикарбонил)-бензилиден)-6Р- 3 S -окси-3 циклогексил — 1 Е-пропенил)-74, — окси-цис—

-бициклоГЗ.З.О)октан.

Общая формула 1:R, — Н -С Н

R — циклогексил, Выход 66,9 мг (197 от теор,).

Вычислено, %:. С 76,68; Н 8,73.

С, Н, О (438,613)

Найдено, %: С 76,79; Н 8,64.

Т. пл.: 68 — 71 С. H-ЯМР (CDC1 ):7,78 (m, 2H);

7,32 (m, 2Н); 6,33 (S уширенный, 1Н); 5,43 (m, 2Н); 4,23 (t, 2Н);

3,64 (m, 2Н).

В. Натриевая соль ЗЕ-/м -карбоксибензилиден/ — 6Р-/3 S -окси-3-циклогексил-i Е-пропенил/7Ж-окси- и -бицикло(3.3.0)окт .на.

Общая формула 1: R — Na;

R — циклогексил.

Выход 69 мг (93%. от теор .)

С,.Н,O„Na 418,514) .

H — ЯМР (метанол-d„):6,44 (s уширенпый, 1Н); 5,51 (ш, 2Н) .

Г. ЗЕ-(м-Карбоксибензилиден)fl I

-6 -ГЗ З -окси-3-(1 -адамантил)-1 Е-пропенил)-7 -окси-цис-бицикло(3. .3.01 октан.

Общая формула 1:R — Н; R — 1-адамантил.

Выход 40,9 мг (56% от теор.).

Вычислено,7: С 77,65; Н 8,09.

С„,Н .О„(448,609)

Найдейо, %: С 77,79; Н 8, 14.

1225482

15

Пример 5. К суспензии 9,16 г натрий-бис — (триметилсилил) -амида в

5ОО мл абсолютного толуола добавля45 ют, перемешивая, при комнатной температуре и при отсутствии доступа влаги в атмосфере аргона 24,55 r бромистого м -метоксикарбонил-бензилтри-50 фенилфосфония. Смесь перемешивают

30 мин при комнатной температуре, после чего нагревают ее до 80-85 С и выдерживают при этой температуре в течение получаса. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют раствор 2,78 r продукта, полученного в соответствии с примером 1В, в 50 мл абсолютного

Н-ЯИР (метанол-d„): 7,78 (m, 2Н);

7,37 (m, 2Н); 6,38 (з уширенный, 1Н),; 5,50 (м, 2Н).

Д. 3FZ-(м-Карбоксибензилиден)—

-6 3 5 -окси-3- (3", 5"-диметиладаман-! I тил-1 ) 1 Е-пропенил1-7 -окси- ис-бицикло(3. 3.0 октан.

Общая формула 1: R Н; R — 3, 5-

-диметиладамантил-1 . la

Выход 73 мг (84% от теор.)

Вычислено, %: С 78,12; Н 8,46.

C,Н„,О„(476, 663)

Найдено, %: С 78,34; Н 8,53. Н-ЯМР (CDC1 ): 7978 (mý 2H);I

7,32 (m, 2H); 6,30 (s уширенный, 1Н); 5,41 (m, 2Н); 3,86 (s, ЗН);

3,65 (m, 2Н).

Е. 3Е-(м-Карбоксибензилиден)-бф-(3 S-окси-3- (4"-метилциклогексил)- 20

/ — 1 Е-пропенил)-7d.— oêñè-нис-бицикло

L3.3.0) октан.

Общая формула 1: R — Н; R,, — 4-метилциклогексил.

Выход 96,5 мг (78% от теор.) 25

Вычислено, %: С 76,07; Н 8,35.

С Н О (410,559)

Найдено, %: С 76,28; Í 8,46.

"Н-ЯИР (CDC1 ):7,77 (m, 2Н);

7,32 (m, 2Н); 6,34 (s уширенный, 1Н);

5,46 (m, 2Н); 3,88 (s, ÇH); 3,71 (m, 2Н) .

Ж. Калиевая соль 3Е-(м-карбоксибензилиден)-6P †(3 S îêñè-3-циклогек< сил- 1 Е-пропенил)-7e -окси-мыс -би35 цикло13.3.01октана.

Общая формула 1:R„-- К; R - циклоГексил, Выход 87 мг (72%. от теор.).

С Н О„К (434,624). Н-ЯИР (метанол-d „):6,44 (в уширенный, 1Н); 5,51 (m, 2Н).

Температура Выход,7 на стадии от теор.

В, С

Растворитель

60-70

70-80

95-100

50-60

Толуол

Толу ол

Ксилол

Этилбензол

i 2,4-Триметилбензол

50-60

Тетрагидрофуран

0-5

Диметилсульфоксид

50-60

Диметилформамид

50-60

Триамид гексаметилфосфорной кислоты

50-60

50-60

Диоксин

1,2-Диметоксиэтан

50-60

53 толуола. и 10 капель тиофенола. Смесь перемешивают вначале 20 ч при комнатной температуре (стадия А), а затем

5 дней при 50-60 С (стадия В).

Затем реакционную смесь смешивают с 300 мл воды, отделяют толуольную фазу, из водного слоя дважды провов дят экстракцию эфиром порциями по

100 мл, высушивают экстракты над сульфатом натрия и упаривают раствор в вакууме. Дальнейшую обработку ос— татка проводят таким же образом, как и в примере 1Г.

Выход 3,09 г (75% от теор.) . Полученный продукт идентичен продукту, полученному в примере 1.

Действуют описанным образом,, используя в качестве растворителя перечисленные в табл.1 растворители (безво.„ные) и проводят процесс на стадии В при указанных температурах.

В результате получают такой же про— дукт с указанными в табл.1 выходами.

Таблица 1

1225482

Пример 7. Процесс проводят таким же образом, как в примере 1Г, но используя в качестве исходных соединения формулы П у которых К циклогексил, R — приведенные в табл.3 значения. В результате получают соединения формулы 1 с R,- СН, H К вЂ” циклогексилом, у KoTopblx y

1п ОН-группы находи-ся остаток R . В б табл.3 приведены также выходы и данные элементного анализа полученных продуктов.

Табли а 2

Тиофенол

Толуол

Толуол

1,2,3-триметилбензол

Тиокрезол

Таблица 3

Н,X

Выход, X от теор.

Рассчитано Найдено Рассчитано Найдено

/» СО7,44

7,56

77, 17

79,43

77,01

79, 29

7,31

7, 17

8, 19

8,08

77,73 77,92 (:p ) — (: — sg—

Физиологическая активность полученных соединений.

Изучали стимуляцию фермента аде-. нилатциклазы, который катализируют - З образование из аденозинтрифосфатов.

1 (АТР) циклического 3, 5 -аденозинмонофосфата (С-AMP), так как повышение уровня С-ANP в тромбоцитах снижает агрегацию тромбоцитов. 40

В табл.4 приведены данные о величине стимуляции аденилатциклазы в тромбоцитах лошадей по сравнению с известными соединениями.

Таблица 4 45 т с

ОтносительIC

Вещество

C2ooo% мкмоль/ ч ная активть

Вещество

"Относительная активность

5,6-Дигидропростациклин

Вещество А

1,0

0,0078

Простациклин 1,0

37 5

15,0

0,40

0,02

Карбоциклин

100, 0

1 15,4

0,15

0,13

По примеру 1Д

По примеру 2

5, 6-Дигидропростациклин

0,043

0,065

0,18

83,3

0,18

По примеру ЗД

0,12

Вещество А

Пример 6. Процесс проводят таким же образом, как и в примере 5, при комнатной температуре на стадии о

А и 50-60 С на стадии В, используя приведенные в табл.2 растворители и добавку.

EZ-1,5-Интер-и-фенилен-2,3,4-триноркарбациклина Доза, которая вызывает 3-кратную стимуляцию образования С-АМР из ATP.

Из табл.4 видно, что доза, вызывающая 3-кратную стимуляцию образования С-АИР, значительно ниже для предлагаемых соединений.

Агрегация тромбоцитов человека, вызываемая архидоновой кислотой, представлена в табл.5.

Таблица 5

l 4

1225482

Продолжение табл . 5 продолжение табл. /

Па примеру

0,005

Концентрация, которая вызывает

50/-ное подавление агрегации тромбоц-rvov. Активность по отношению к действию простациклина. 15

Б табл.6 представлена активность некоторых соединений по отношению к индуцированной АДР тромбоциапении у наркотизированных крыс (уретанавый пэркоз) при внутривенном введении испытуемых веществ.

Таблица 6

ЭД, Отнасительмкг/кг ная активНОСТЬ

Вещество

Относительная активность

Вещество

0,16

25 Прастациклин

1,0

По примеру 2

5,39

0,03

Дигидропростациклин

1,0

Простациклин и карбациклин ж

39

viva быстро метаболизируются в неактивные продукты и поэтому обладают только очень незначительной продолжительностью действия. По сравнению с ними предлагаемые соединения действуют значительно дольше.

В табл.9 представлена характеристика последствия снижающей кровяное давление активности после внутривенного введения сверхмаксимальной ги потензивнай дозы (1 мг/кг) наркотизированным пентобарбиталом крысам.

Таблица 9

0,1

Вещество А

По примеру 1Д

По примеру 2

1,0

1,0

Вещество

Таблица 7 го давления, мин

ЭД?о1 мг/кг

Относительная активность

Вещество

Простациклин

5,6-дигидропростациклин у

Па приме-ру

1,0

0,005

2„6

Вещество Л

О, 003

1 2 (, 3

По примеру 1Д 0,08 0 098

По примеру 2 О, 07 0,11

Полученные соединения также обладают способностью снижать давление крови (однако в больших дозах, чем это необходимо для предупреждения агрегации тромбоцитов).

В табл.7 показано действие веществ на кровяное давление со спонтанной гипертонией у самок крыс (измерение через постоянный катетер, внутривенное введение испытуемого вещества).!

1Д 0,073 0,068

По примеру 2 0,094 0,058

По примеру ЗД >1,0

ЭД вЂ” доза, которая вызывает снижение диастолическага кровяного давления на 20 мм рт.ст.

В табл.8 представлено действие на кровяное давление наркотизированных пентобарбиталом крыс (внутривенное введение испытуемых веществ).

Таблица 8

Время последей- Половинствия лекаРства, нае вреснижающего кро- мя снивяное давление, жения мин .,кровяно1225482

Отсюда следует, что продукт по примеру 2 действует примерно в 5 раз дольше, чем простациклин.

Экспериментально также можно показать значительно более продолжительное действие продукта по примеру 2.

Для этого вещество в дозе 4,64 мг/кг перорально вводят наркотизированным уретаном крысам и затем определяют время подавления агрегации тромбоцитов (АДР-агрегация in vivo параметры измерения: АДР-индуцированное снижение числа тромбоцитов, измеряемое с помощью Technicon Autocounter), 15

Ниже показано подавление агрегации в различные моменты измерения.

Торможение, 7. от максимального значения (через

32,5 мин после введения) Соединение

5,5-Дигидропростациклин

35,8

26,8

Подавление агрегации

Время после введения, мин

Соединение А

По примеру 1Д

По примеру 4А

71,0

75,6

26

25 (Е -С Н 1

R — - циклогексил)

22

150

Как видно, соединения, полученные согласно предложенному способу, Зо оказывают значительно более длительное действие через 32,5 мин после введения по сравнению с известными аналогичными соединениями.

Составитель N.Ìåðêóëîâà

Редактор М.Циткина Техред р.Сопко Корректор В.Синицкая

Заказ 1971/62 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, R-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие; г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таким образом, оральное применение дозы 4,64 мг/кг продукта по примеру 2 у наркотизированных крыс обуславливает длительное торможение вызванной аденозиндифосфатом тромбопении, тогда как известно, что простациклин при оральном введении неэффективен.

Ниже приведено тормозящее действие испытуемого соединения при внутривенном введении в количестве 1мг/кг, наблюдающееся даже спустя 32,5 мин после введения.