Способ получения диазабицикло (3,3,1) нонанов

Авторы патента:

УВЕ ШЕН

БЕРНД ХАХМАЙСТЕР

ВОЛЬФГАНГ КЕРБАХ

УЛЬРИХ КЮЛЬ

ГЕРД БУШМАНН

C07D471/08 - мостиковые системы

A61P9/06 - средства против аритмии

A61K31/435 - содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома

Изобретение касается замещенных диазабициклононанов, в частности соединений общей формулы СН2-СН-СШ RI-N rC-R No-Ri СНг,-СН-СН2 где R, и R2 - независимо друг от друга С,-Сб-алкил или -алкилен; R, и R независимо друг от друга С,-С -алкш1 или СJ-СJ-алкилен при условии , что в сумме содержат не менее 5 углеродных атомов , которые, как обладаюищв антиаритмической активностью, могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологической активности получены новые замещенные соединения указанной общей формулы восстановлением соответствующего тетракарбонила комплексным гидридом металла (КМ) в среде инертного растворителя, например эфира или его смеси с толуолом, при 35-216°С. В качестве КМ используют литий-алк 1инийгидрид или натрий-бис-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУ БЛИН.,SU „„127298 " Ю в тад, °

Е л

1,, 1

4 (., „-,", / !

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3646751/23-04 (22) 16.09.83 (31) P 3234697.2 (32) 18.09.82 (33) DE (46) 23.11.86. Бюл. У 43 (71) Кали-Хеми Фарма ГмбХ (DE) (72) Уве Шен, Бернд Хахмайстер, Вольфганг Кербах Ульрих Кюль и Герд

Бушманн (DE) (53) 547.896(088.8) (56) Патент ФРГ Р 2428792, кл. С 02 D 471/18, опублик. 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЗАБИЦИКЛО(3,3,1) -НОНАНОВ (57) Изобретение касается замещенных диазабициклононанов, в частности соединений общей формулы. CHJ=CH=CHg

Г \, R1 вЂ” М Я,вЂ” С вЂ” Rg R1 г си -сн вЂ” си (д11 4 С 07 D 471/08 / А 61 К 31/395 где R, и R< вЂ” независимо друг от друга С, -С6-алкил или

С -С -алкилен °

4 У

R> и R< вЂ” независимо друг от друга С,-С -алкил или

С -С "алкилен при условии что R R в сумме содержат не менее 5 углеродных атомов, которые, как обладающие антиаритмической активностью, могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологической активности получены новые замещенные соединения указанной общей формулы восстановлением соответствующего тетракарбонила комплексным гидридом металла (КМ) в среде инертного растворителя, например зфира или его смеси с толуолом при о

ЮФ

35-216 С. В качестве КИ используют Я литий-алюминийгидрид или натрий-бис-(2-метоксиэ ток си) ди гидр оалюмннат.

Такие соединения влияют на миокард. мое потребление кислорода и обеспечивают антиаритмическое действие.

: Фармакологическое действие в дозах 0,1-10 мг/кг. 5 табл. 00!

272989 атомов. мулы

Изобретение относится к способу получения новых производных диазабицикло(3,3,1)нонанов общей формулы где R< и R< вЂ” независимо друг от друга С -С -алкил: или

С -С -алкилен э с

R и R независимо друг от друга С С4 алкил нли

С Э-С вЂ” алкилен IIpH ловии что К R 4 В сумме содержат не менее пяти углеродных

Цель изобретения вЂ” разработка способа получения производных диазабицикло(3,3,1)нонанов, обладающих улучшенным антиаритмическим действием по сравнению со структурным анаI логом вЂ” N,N -9,9-тетраметилдиазабицикло (3, 3, 1) нонаном.

Пример 1. Общая методика восстановления соединений общей фор 1 4 4 2 (11) ! где R, R4 имеют указанные значения.

В трехгорлую колбу загружают

0,1 моль литий-алюминийгидрида в

100 мл смеси абсолютного тетрагидрофурана и абсолютного толуола (7:3).

Когда температура масляной бани досо тигает 80 С, в колбу медленно прибавляют по каплям 0,025 моль соединения формулы (X.Z) в растворе абсолютнык толуола и тетрагидрофурана (7:3). Реакционную смесь вьдерживао вт при 120 С в течение 2-4 ч. После этого к реакционной массе прибавляют (иэ расчета на 1 г используемого

LiAZH 4) 1 мл воды, 1 мл 20Х-ного раствора едкого натра, 1 мл воды. Вы. делившийся осадок отфильтровывают, Маточник экстрагируют хлористым метиленом, сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют в вакууме„

Полученные соединения приведены в табл.

Пример ы 2-5. Аналогично проводят восстановление тетраоксосоединений (II) в условиях, приведенных в табл. 2, 5

Влияние активного вещества на мио. кардное потребление кислорода исследовали на животных.

В табл. 3 приведено влияние соединения 1а на сокращение сердечной мышцы (FRq), систолитическое кровяное давление (PS) и двойной продукт (DP) наркотизированных крыс.

Как видно из табл. 3 активное вещество 1а воспроизводит двойной продукт из частоты сокращения сердца и систолитического кровяного давления и приводит, таким образом, к накоплению кислорода в сердце.

Этот эффект имеет место как после внутривенного, так и после интрадоуденального введения (i. d) .

Антиаритмическое действие соединений 1а-1е определено на интактных подопытных животных с экспериментально вызванными сердечными нарушениями. При непрерывной внутривенной инфузии аконитина крысам на электрокардиаграмме видны значительные нарушения последовательности сердечных ударов, как например вентрикулярные экстрасистолы.

Влияние активного вещества на мужские особи крыс, имеющих вес 280350 г, проиллюстрировано в табл. 4.

Указана разница тех времен в процентах, при которых по сравнению с контрольным опытом, где активное вещество заменено на вехикель (изотонический раствор NaC1), после внутривенного введения активного вещества при дозировке 6,0 мкмоль/кг одну двадцатую LDzII i.р., определенную для мышей, (LD„ p.о. составляет

1038 мкмоль/кг) и последующей инфузии постоянной в единицу времени дозы аконитина до появления вентри- кулярных экстрасистолей (Е$). Для сравнения В табл. 2 приведено действие эквитоксичной дозы лидокаина, используемого в клинике, антиаритмика.

Антиаритмичное действие новых эффективных. веществ доказано, кроме того, экспериментально путем определения функционального рефрактарного времени левого предсердия на женских особях белых морских свинок с весом

300-400 г с помощью спаренного электрического стимулятора или с учетом метода Говиера.Все исгользуемые в терапии антиаритмики различной химической структуры отличаются удлинением функ1272989 ционального рефрактарного времени.

Дополнительно возможно воздействие веществ на контракционную силу сердечной мышцы.

В табл. 5 указана в качестве 5

FRP 1257. такая концентрация, при которой через 18 мин после введения вещества происходит удлинение функционального рефрактарного времени до 1257, или в виде F 757 соответствующей концентрации, которая снижает контракционную силу на 757. от первоначального значения. Кроме того, указано отношение F 757/FRP 1257 из снижающей контракционную силу и 15 удлиняющей рефракторное время дозы.

Это отношение дает объяснение терапевтической широте антиаритмического действия в изолированных органах.

Прямое влияние активного вещества 2б на частоту сокращения сердечной мышцы (FRO) испытано на спонтанно сокращающемся изолированном правом предсердии женской особи белой морской свинки с весом 300-400 г. В 25 табл. 5 в качестве FRQ 75X указана такая концентрация, при которой через 20 мин после введения вещества увеличение частоты сокращения составляет до 757 от исходного значения.ЗО

Из табл. 5 видно, что вещества

1а-1е не обладают нежелательным негативным инотропным эффектом и уже в очень низких концентрациях проявляют антиаритмичное и снижающее 35 частоту сердечных сокращений действие.

В табл, 5 приведено влияние на частоту сокращения (FRQ) спонтанно сокращающегося правого предсердия 4О морской свинки, а также на контракционную силу (F) и функциональный ,рефрактарный период (FRP) электрически возбуждаемого левого предсердия морской свинки. 45

Из данных табл. 5 следует, что соединения 1а-1e значительно превосходят по терапевтической широте структурный аналог N N -9,9-тетраметилдиазабицикло(3,3,1)нонан и могут 50 быть. использованы при ишемической болезни сердца, аритмии и сердечной недостаточности, проявляя фармакологическое действие в дозах 0,1

10 мг/кг. Эти вещества вводят энтерально или парентерально. Примеры 6-

8 описывают фармацевтические готовые препараты и их получение.

Пример 6. Таблетки. Состав, ч.: активное вещество (1а дитартрат)

20, кукурузный крахмал 30; лактоэа

55; коллидон 25 5, стеарат магния а

2; гидрированное рициновое масло 1.

Стадии приготовления.

Активное вещество смешивают в смесителе с кукурузным крахмалом и тонкоизмельченной лактозой. Полученную смесь увлажняют 207-ным раствором полиВинилпирролидона (коллидон

25, Fa . ВА.F) в изопропаноле. Если необходимо, добавляют изопропанол.

Влажный гранулят просеивают через си то с диаметром отверстий 2 мм, при

40 С выстушивают и непосредственно после этого просеивают через сито с диаметрами отверстий 1 мм. После смешивания гранулята со стеаратом магния и гидрированным рициновым маслом прессуют таблетки по 113 мг, так что каждая таблетка содержит по

20 мг активного вещества.

Пример 7. Капсулы. Состав, ч.: активное вещество (1а, дитартрат) 20, кукурузный крахмал 20, лактоза 45; коллидон 3; стеарат магния, 1,5; аэрозил 200 0,5.

Стадии-приготовления.

Активное вещество смешивают с куI курузным крахмалом и тонкоизмельченной лактозой в смесителе. Полученную месь увлажняют 207-ным раствором поливинилпирролидона (коллидон 25) в изопропаноле. Если необходимо, то добавляют изопропанол. Влажный гранулят просеивают через сито с диамет-. ром отверстий 1,6 мм, высушивают при о

40 С и непосредственно после этого просеивают через сито с диаметрами отверстий 1 мм. После смешивания гранулята со стеаратом магния и аэрогелем кремневой кислоты /аэроэил

200 Fa. Degussa) заполняют автоматически смесью по 90 мг желатиновые капсулы величиной 4, так что каждая капсула содержит 20 мг активного вещества.

Пример 8. Ампулы. Состав на 1 ампулу, мг: активное вещество (1а, дитиртрат) 5; хлорид натрия 16; вода для инъекций вЂ” до 2 мл.

Стадии приготовления.

Хлористый натрий растворяют в воде для инъекций, добавляют активное вещество и растворяют при перемешивании. Достаточным количеством воды для инъекций дополняют до конечного

1272989

Способ получения диазабицикло(3,3,1)нонанов общей формулы 1 3 Яя

Таблица 1

Т.кип., ОС/0,1 мм рт. ст, Выход, г/7.

Соединение

18,2/68,5

26,8/76,9

130

СН

СН3 н-С 4Н з н-С Н, 1а н-С Н

С6Н1Ъ

250

2)4

1б

230

С Н

130

С,Н н-С4Н,1 СН

1г н-С H CK

160

СН

1д

1е

165

СНз

-СН -СН

СН. =СН

СН, -C4Н, В качестве восстановителя вместо литий-алюмннийгидрида используют нат-рий-бис-(2-метоксиэтокси)дигндроалюминат, реакцию проводят в толуоле.

5 объема. Смесь фильтруют через мемб. ранный фильтр 0,2-0,25. В ампулы из термостойкого стекла помещают по о

2,15 мл и заплавляют. При 121 С в течение 30 мин стерилизуют паром.

При этом 2 ип раствора для инъекций содержат 5 мг активного вещества.

Формула и з о б р е т е н и я где R и R2 â€ .независимо друг от друга С, -С -алкил или

С -С4-алкилен,,R u R - независимо друг от<

4 друга С,-С4-алкнл или

С -С алкилен при услоВиир что R„-R4 В cyme содержат не менее пяти углеродных атомов, отличающийся тем, что соединение общей формулы

15 где К < - R4 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с комплекс ным гидридом металла в среде инертного растворителя, такого как эфир или его смесь с толуолом, при 35вЂ”

216 С.

19,8/68,7

8,6/30,7

23,8/776

12,8/48,5

1272989

Таблица 2

Время, ч

141

162

216

PS мм Hg