2-(п-толиламинометиленамино)-6-фенил-1,3-оксазин-4-он, проявляющий анальгетическую активность

 

Изобретение касается замещенных оксазина, в частности 2-(п-толиламинометиленамино)-6-фенил-1,3-оксазин- -4-она (ОК), который проявляет анальгетическую активность и может быть использован в медицине. Для выявле- . ния лучшей активности у замещенных оксазина получен новый ОК из 5-фенип-2,3-дигидрофуран-2,3-диона и Ы-(п-толил)-н -цианоформамидина в среде толуола при нагревании 50 мин. Выпавший осадок ОК отделяют и перекристаллизовывают. Выход 70%, т, пл. 210-212 С. Испытйния показывают, что по анальгетической актив- - ности ОК лучше амидопирина (АИ) и 2-диаллш1амино-6-фенш1-1,3-оксазин- -4-она (ФК), т.к. используемая доза в 2 раза ниже дозы АП и в 1,7 раза. ниже дазы ФК. Токсичность ОК меньше токсичности AIJ. 1 табл. § (Л с 5 ; v X) ND

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

091 Ш1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К.АВТОРСКОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ

) л.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

fM) ДЕЛАМ ИЗОбРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (46) 07 ° 06. 91. Ьюл. Р 21, (21) 3947803/04 (22) .26.06.85 (71) Пермский государственный фармацевтический институт (72) N.С.Андрейчиков, Д.Д.Некрасов, М.А.Руденко, В.С.Завесов, В.Э.Колла, А.Л.Трегубов и В.В.Замкова (53) 547.867.1.03(088.8) (56) Патент Японии Ф 79/20504, кл. С.О7 > 265/06, опублик. 1979.

Tetsuji К. et аЬ Studies on the

synthesis of analgesics L IU. Synthe ses af 3-(substituted phenyl)-4-oxazolidinone .and 3-(substituted

phenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2Н-1,3-охагы-4-one derivatives as analgesics (stubies on the syntheses of

hetегоcyclic Compounds (МХХЧШ).

Yakugaku Zasshi, 1981, v. 101, II- 4, р. 336-344.

С.А., 1 982, ч. 97, 1159.

Ф

Машковский М;Д. Лекарственные средства. М.: Медицина,т.I, с. 182.,(51)5 С 07 D 265/10, А 61 К 31/535 (54) 2- (п-ТОЛИЛАМИНОМЕТИЛЕНАМИНО) -6. -ФЕНИЛ-1, З-ОКСАЗИН-,4-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ

АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение -касается замещенных оксазина, в частности 2-(и-толиламинометиленамино)-б-фенил-1,3-оксаэин--.4-она (ОК), который проявляет анальгетическую активность и может быть использован в медицине. Для выявления лучшей активности у замещенных оксаэина получен новый ОК иэ S-фенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона и

N-(и-толил)-N -цианоформамидина в среде толуола при нагревании 50 мин.

Выпавший осадок ОК отделяют и перекристаллизовывают. Выход 70Х, т. пл. 2!0-212 С. Испытания показы= вают, что по анальгетической актив ности ОК лучше амидопирина (АП) и

2-диаллиламино-б-фенил-1,3-оксаэин-4-она (ФК), т.к. используемая доза Я в 2 раза нюке дозы АП и в 1,7 раза нюке дозы ФК. Токсичность OK меньше токсичности AII. 1 табл.

1282494 7 группы окоазцнового кольца накладываетсн на сигналы 9 протонов двух аро-. ил- матчческих колец, которые прописываются широкой полосой в интервале от 7,1 до 8,13 м.д. При 9,2 м.д. наб" ед-, людается синглет протона группы NH. о- Фармакологические исследования соединения 1 проводили на белых мышах обоего пола массой 16-24 r. Острую е- 10 токсичность изучали при внутрибрюшинном введении соединения I в 2Х-ной крахмальной слизи при наблюдении эа животными в течение сут.

Оценку анальгетической активности

15 осуществляли на белых мышах. Результаты исследований представлены в таблице.

Как видно из таблицы - 2-(и-толиламинометиленамино)-6-фенил-1,3-окса20 зин-4-он увеличивает латентное время оборонительного рефлекса в сравнении с контролем, амидопирином и 2-днала, лиламино-б-фенил-1,3-оксазин-4-оном (соединение II). Время оборонительного рефлекса у соединения 1 составляет 44,5 с, что свидетельствует î его более выраженном обезболивающем эффекте. Соединение Х проявляет анальгетическое действие в дозе в 2 раза меньЗ0 шей, чем амидопирин, и в 1,7 раза меньшей, чем соединение II.

Токсичность соединения I в 3,6 ни-. же, чем у амидопирина, и в 4,2 pasa, ниже, чем у соединения II. а- 35 Таким образом, соединение I пре-. восходит по анальгетическому действию амидопирин и соединение II имеет значительно.меньшую токсичность.

Изобретение относится к новым химическим веществам, а Йменно к

2-(п-толиламинометиленамино)-6-фен

-1,3-оксаэин-4-ону, проявляющему анальгетическую активность.

Укаэанное свойство позволяет пр полагать возможность применения зт го соединения в качестве анальгети ческого средства в медицине.

Целью изобретения является усил

we анальгетической активности про изводных 1,3-оксазин-4-она и сниже ние их токсичности.

Пример.. Получение 2-(и-толиламинометиленамино)-6-фенил-1,3-оксаэин-4 она (соединение I).

К раствору 1,74 r (О 01 моль) 5-феннл-2,3-дигндрофуран-2,3-диона в 15 мп толуола добавляют 1,59 r (0,01 моль) М-(п-толил)-Ы -цианофор .мамидина и нагревают реакционную смесь в течение 50 мин. Выпавший осадок отфильтровывают и перекрист лизовывают из,ДИФА. Выход соединения I 707, т.пп. 210-212 С.

Вычислено, Х: С 70,82, Н 4,929

М 13,7.

1ф 15 э 2

Найдено, Х: С.70,89, Н 5,26, 1! II 3,55. 2«(н-Толиламинометиленамино)-6-фенил-1р3-оксазин-4-он представля ет собой вещество белого цвета, хо рошо растворимое в диметилсульфокс де и в диметилформамиде при нагрев иии °

В ИК-спектре 2-(п-толиламинометиленамино)-6-фенил-1,3-оксазин-4-она, снятом в вазелиновом масле, присутствуют полоса поглощения при 40 Ф о р м у л а и з о б р е т е н н я г

165.> см, соответствующая колебаниям амидного карбонила, и широкая 2 (п-Толилами нометиленамино) "6полоса гоглощения при 3250-3350 см -фенил-1,3-оксазин-4-он фоРмУлы соответствующая колебаниям связи NH.

В спектре ПИР этого соединения, снятого в ДИСО и, присутствуют синглет трех протонов метильной группы при 2,32 м.д. сннглет протона зкэоциклической метиновой группы при проявляющий анальгетическую актив6.68 м.д.; сигнал протона метиновой 50 ность.

Анальгетическая активность н остригя токсичность 2-(и-тониллмйн>метиленамино) -б-фенил-1,3-оксазин-4-она (соединспне I) Вещество

11 5

2Х-ная крахмальная слизь

Соединение I

44,5

900

Соединение II

37,9

216

249

Амидопирин

100

27,7

Составитель А.Перетокин

Техред, Л.Сердвкова Корректор М.Поко

Редактор Е.Хорина

Заказ 25б3

Тираж 250 Подписное

-ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. ° д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,.r. ужгород, ул. Проектная ° 4

Острая токсичность (лЛ ), мг/кг

Доза, взятая для определения . анальгетической активности, мг/кг родолжительность боронительного ефлекса через

1 ч, с