Способ получения @ (-)-3- @ 3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2- гидроксипропокси)фенил @ -1,1-диэтилмочевины или ее гидрохлорида

 

Изобретение касается замещенных амидов, в частности S(-)-3-СЗ-ацетил4- (3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)фенил -1,1-диэтилмочевины (ЭТМ) или ее гидрохлорида, которые обладают бета -рецепторным действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности среди соединений указанного класса были получены ЭТМ и ее гидрохлорид. Синтез ведут из 8(+)-3- 3-ацетил-4-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

0Ю (И) А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР пО ДелАм изОБРеТейий и ОтнРытий (21) 3865408/23-04 (22) 14.03.85 (31) P 34!0380.5 (32) 21.03.84 (33) lK .(46) 07.05.87. Бюл. У 17 (71) Хеми Линц АГ (AT) (72) Герхар Цдлс, Рихард Гратц, Карл Шлегл, Отмар Хофер (AT) и Роберт Джей Гордон (118) (53) 547.239.07(088.8) (56) Патент ФРГ Р 2458624, кл. С 07 С 127/19, опублик. 1970. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ S(-)-3-(3-АЦЕТИЛ-4-(3-ТРЕТ-БУТИЛАМИНО-2-ГИДРОКСИПРОПОКСИ)ФЕНИЛ)-1,1-ДИЭТИЛМОЧЕВИНЫ

ИЛИ ЕЕ ГИДРОХЛОРИДА (57) Изобретение касается замещенных амидов, в частности S(-)-3-(3-ацетил(р 4 С 07 С 127/19 //А 61 К 31/17

4-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)фенил)-l,l-диэтилмочевины (ЭТМ) .ипи ее гидрохлорида, которые обладают бета,-рецепторным действием и мо гут быть использованы в медицине.

Для выявления лучшей активности среди соединений указанного класса были получены ЭТМ и ее гидрохлорид.

Синтез ведут из S(+)-3-(3-ацетил-4(2,3-эпоксипропокси)фенил)-l,l-диэтилмочевины и трет-бутиламина в присутствии воды при температуре от

0 комнатной до 40 С с последующим выделением ЭТМ или ее превращением в гидрохлорид обработкой HCF. Испытания ЭТМ показывают, что она оказывает влияние на частоту сердечных сокращений аналогично известному (R,S)целипрололу, но в меньших дозах, что свидетельствует о лучшей актив .ности ЭТМ. 1 табл.

1309908

Изобретение относится к способу получения нового соединения Б(-)-31.3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2гидроксипропокси)фенил)-1,1-диэтилмочевины (S(-)-целипролол) формулы Сг 4 нм-с-х

С,Н, О

II НЗ . о-сН -сн-си -ж

Г

ОН трет. С1 Н> или ее гидрохлорида, обладающих блокирующим бета„-рецепторным действием, которые могут найти применение в фармацевтической промьпплен- 20 ности.

Цель изобретения — разработка способа получения. новых соединений, которые по сравнению с известными соединениями обладают более высокой активностью.

Пример 1. В смесь из

0,86 мл трет-бутиламина и 0,86 мл воды вносят 250 мг S(+)-f3-ацетил4-(2,3-эпоксипропокси)фенил)-1,1 в ЗО диэтилмочевины при комнатной темпеРатуре и затем перемешивают в течение 6 ч. Избыточный трет-бутиламин отгоняют затем без нагрева в вакууме, Остаток разбавляют водой и выделенное основание экстрагируют до истощения хлороформом, Раствор хлороформа после сушки с помощью Naz801 в вакууме полностью cr ущают.

Полученный остаток сяешивают с

1,5 мл ацетона, заражают раствор кристаллом идля улучшениякристаллизации охлаждают в течение 5 ч до О 1, выпавший кристаллизат отсасывают и сушат.

Выход основания S (-) -целипролола

225. мг

ГЫ я9 -6,3 (с = 10% в CHCfg), .1z

Спектры CD (этанол): d F z + 0,08Ä Е - О, 25.

Пример 2. Получение гидрохлорида.

12,0 г основания S(-)-целипролола растворяют в 54 мл ацетона при

20 С, смешивают с рассчитанным количеством 4 н. HCE и полученный кристаллизат отсасывают через 2 ч при

4 С, промывают ацетоном и сушат.

Выход S(-)-целипролол-гидрохлорида 11,2 г.

2 (с(1 = 7,4 (с = 10% в метаноле) MFp. = 187 — 188

Найдено, %: С 57,5; Н 8,5;

N 9,9; О 15,5; CE 8,5.

Рассчитано, %: С 57,7; Н 8,24;

И 10,1; 0 15,4; CF 8,5.

Пример 3. Процесс проводят аналогично примеру 1 с тем отличием, что перемешивание производят в течение 6 ч при 10, 20, 30 и 40 С.

При этом получают S(-)-целипролол, мг:

Температура, С

10 218

20 225

30 211

40 184

Пример 4. А. Влияние на положительную хронотропную изопреналиновую активность.

Самок и самцов крыс, вес тела которых составляет 200-300 г, наркотизируют пентобарбиталом (30 мг/кг

i.р.). Исследуемые вещества вводят внутрибрюшинно (i.ð.) в дозе 40мг/кг.

Через 15 мин после внутрибрюшинного введения исследуемого вещества внутрибрюшинно инъецируют 1.00 мкг/кг изопреналина. Вызванное изопреналином повышение частоты сердечных сокращений определяют с помощью электрокардиограммы. Когда изопреналин вводят без предварительного введения исследуемого вещества, повышение частоты сердечных сокращений, которое вызывалось под действием изопреналина (100 мкг/кг), составляет 146 ударов в минуту.

Это значение принимают за 100%, а повышение частоты сердечных сокращений под действием такой же дозы изопреналина, однако после применения исследуемого вещества, определяют в процентах по отношению к действию изопреналина, принятому за

100%.

Влияние исследуемого вещества на обусловленную изопреналином тахикардию представляет собой хороший метод определения активности вещества, обладающего р-адренергич ским блокирующим действием. Исследуемое вещество тем активнее, чем менее выражена обусловленная изопреналином тахикардия после ввецения исследуемого вещества.

b. Торможение I-НВР-, соответст= венно ICYP-связывания на сердечной мембране крыс.

9908 4 меньшей мере по три мыши. Исследованные дозы составляют: внутривенно

25-100 мг/кг, per os 700-2500 мг/кг.

Полученные результаты ЛД (мг о вещества/кг веса тела) представлены в таблице °

Самцы мышей

Самки мышей

Соединение

S (-) -Целипро. лол внутривенно

15 (R,S)-Целипролол внутривенно

S (-)-Целипро лол per os (R S)-Целипро лол per os

75-100 50-75

50-60

1500

1500

2000 2000 Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я

Сердечные мембраны крыс инкубируют с постоянными количествами 125 йодоксибензилпинолола (1 -HBP) или 125 йод-цианопиндолола (1-GYP} и возрастающими концентрациями S(-)-целипролола или (R,S) öåëèïðoëoëà (сравни- тельное средство). Растворы фильтруют и промывают, после чего в приборе

Gammacounter количественно определяют связанные количества йод-окси" . бензилпинолола, соответственно, йодцианопиндолола. Оценка числовых данных дает константу ингибирования К исследуемых веществ.

Получены следующие результаты :

А. Влияние на положительную хронотропную активность изопреналина.

ЕД (такая доза целипролола, которая ослабляет действие 100 мкг/кг изопреналина на 50Х от контрольного опыта) составляет, мкг/кг:

S(-)-Целипролол 0,1-0,3 (R,S)-Целипролол 0,76

В этом тесте S(-)-целипролол в два раза более активен, чем (R,S)-целипролол.

Б. Торможение 1-HBP-, соответственно, 1-СУР-связывания с сердечной мембраной крыс.

Торможение 1-HBP

Константа ингибирования К, моль/л:

S(-)-Целипролол 1,4 10 (R,S)-Целипролол 3,7-10

Србдство S(-)-целипролола к бетарецепторам сердечной мембраны крыс в

2,6 раза сильнее, чем сродство (R,S)целипролола.

Торможение I-СУР.

Константа ингибирования К, моль/л:

S(-)-Целипролол 1,3 .1О (R,$) -Целипролол 3,3 10

Как видно из таблицы, острая токсичность введенных внутривенно

S(-)-целипролола и (R,S)-целипролола приблизительно одинакова, при введении через рот S(-)-целипролол по сравнению с (R,S)-целипрололом проявляет несколько более высокую острую токсичность. Это отличие может быть объяснено более сильной фармакологической активностью S(-)-целипролола. Поскольку благодаря более сильной фармакологической активности вещество вводят в меньшем количестве, 35 это полностью компенсирует недостаток, заключающийся в повышенной острой токсичности при введении через рот.

Сродство S(-)-целипролола к бетарецепторам сердечной мембраны крыс в 2,5 раза сильнее, чем сродство (К,S)-целипролола.

Таким образом, как показывают по лученные при проведении опытов результаты, S(-)-целипролол по меньшей мере в два раза активнее, чем (R,S)целипролол.

В. Острая токсичность S(-)-целипролола по сравнению с (R,S)-целипрололом.

Острую токсичность S(-)-целипролола или (R,S)-целипролола определяют после внутривенного введения или введения через рот мышам. Для каждого пола и каждой дозы применяют по!

Способ получения S(-)-3-(3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2-гидрок45 синропокси )фенил 1-l,l-диэтилмочевины или ее гидрохлорида, о т л и— ч а ю шийся тем, что S(+)-3 З-ацетил-4-(2,3-эпоксипропокси)фенил)-l,l-диэтилмочевина формулы

S 1309908 6 подвергают взаимодействию с трет-бу- ют или при необходимости переводят тиламином в присутствии воды при его в гидрохлорид обработкой соляной температуре от комнатной до 45 С, кислотой. полученный при этом продукт выделяРедактор 11.Тупица Техред М.Хоцанич 1(орректор А.Обручар

Заказ 1809/58 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная, ч