Способ получения производных @ -бутиролактона

Авторы патента:

КЛОД БЕРНАР

ВЕРНЕР ГОТРЕЛЬС

ПАТРИК ГОТЬЕ

C07D405/04 - связанные непосредственно

A61P9/06 - средства против аритмии

A61K31/443 - содержащие пятичленное кольцо с кислородом в качестве гетероатома

A61K31/341 - не конденсированные с другим кольцом, например ранитидин, фуросемид, буфетолол, мускарин

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

Clgl (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ 3 Л

С1-(сн, -ы.

R или и

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3661802/23-04 (22) 05.11.83 (31) 82 18705 (32) 08.11.82 (33) FR (46) 23. 12. 86. Бюл. В 47 (71) Санофи (FR) (72) Клод Бернар (FR) Вернер Готоельс (BG) и Патрик Готье (FR) (53) 547.476.1.07(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. вЂ” М.: Медицина, 1972, ч.l, " с.315. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ J -БУТИРОЛАКТОНА общей формулы

СН2Ъ-Х

О R где R вЂ” прямая или разветвленная алкильная группа, содержащая 2-5 атомов углерода;

ГR группа -N вЂ” морфолиноR или пиперидиногруппа, которая может быть замещена

2-4 метильными группами;

2 или 3; вЂ” водород или алкильная группа, содержащая !-3 атома углерода; вЂ” алкильная группа, содержащая 1-3 атома углерода;

1 11 4 С 07 D 405/04, А 61 К 31/44 или R< и R взятые вместе вЂ” группа (СН ),„, где в=5, в виде изомеров или смесей изомеров, а также солей указанных продуктов с фармацевтически приемлемыми кислотами, отличающийся тем, что пиридилацетонитрил подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где и и R имеют указанные значения, в присутствии хлористого бензилтриметиламмония и натрия, а полученный продукт подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

На1-ÑÍ2-С=С.ЯЯ

R1 где Hal вЂ” атом брома или хлора, (R вЂ” водород, метильная или этильная группа;

R< вЂ” имеет указанное значение ( или R, и Rz, взятые вместе вЂ” группа (СН ),„, где m =4, причем процесс проводят в растворе диметилформамида в присутствии амида натрия, после чего осуществляют циклизацию полученного продукта концентрированной минеральной кислотой и при необходимости превращают этот циклизированный продукт в одну из его солей обработкой минеральной или органической кислотой.!

279529

СНЫп-М ()

9 где R сн, H=- -СН сн, !

Изобретение относится к способу получения новых производных $ -бутиролактона общей формулы вЂ” линейная или разветвленная алкильная группа с 2-5 ато- мами углерода или группавЂ” . R

Н вЂ” морфолина или пиперидиногруппа, которая может быть замещена 2-4 метильными группами; п =2или3;.

R< вЂ” водород или алкильная группа, содержащая 1-3 атома углерода;

R вЂ” алкильная группа, содержащая 1-3 атома углерода; или R, и Н<, взятые вместе группа (СН ), где m5.

Соединения общей формулы (I) получают в виде изомеров или смесей изомеров, а также солей с фармацевтизуют в фармакологии в качестве антиаритмических средств.

Цель изобретения вЂ” разработка способа получения новых соединений, улучшающих антиаритмические свойства известных препаратов.

Пример 1. 5-Циклогексанспиро-3-(2-диизопропиламнно-этил)-3-(2 пиридил)- -бутиролактон (SR 41412), n = 2; R! + Ry = (СН2) „

А. 4-Диизопропиламино-2-(2-пиридил)-бутиронитрил.

8 r 2-пиридил-ацетонитрила, 8,8 г

1-хлор-2-диизопропиламиноэтана и

0,27 r бензилтриметиламмонийхлорида смешивают, затем, поддерживая температуру ниже 35 С, добавляют 35 мп

50%-ного раствора гидроксида натрия о

Смесь нагревают при 35 С в течение

5 ч. После охлаждения разбавляют водой и зкстрагируют эфиром. Отделяют органическую фазу и высушивают ее над сульфатом натрия, затем растворитель выпаривают досуха.

Путем перегонки остатка получают масло желтого цвета (9,36 r), т. кип, 132-134 С при 0,06 мм рт.ст.

Б. 2-(1-Циклогексил-метил)-4 вЂ диизопропиламино-2-(2-пиридил)-бутиронитрил.

В трехгорлую колбу в атмосфере азота вводят 45 г гидрида натрия и 20 MG диметилформамида. Прикапывают раствор 12,25 r 4-диизопропиламино вЂ” 2-(2-пиридил)-бутиронитрила в

20 мл диметилформамида, затем по окончании добавления перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре.

После этого добавляют 9,6 r 1- бромметил-циклогексана растворенного в 20 мл диметилформамида, и снова перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают водой и эфиром. Отделяют органический слой и снова экстрагируют водную фазу эфиром. Эфирные экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают досуха.

Получают 18 г сырого продукта, который используют для следующей стадии.

В. SR 41412.

Полученное соединение ра.створяют в !50 мл 85%-ной фосфорной кислоты и нагревают при 130 С в течение 3 ч.

35 Реакционную смесь выливают на лед и добавляют эфир, затем водную фазу подщелачивают 40%.-ным раствором гидроокиси натрия, охлаждая так, чтобы о температура оставалась ниже 20 С.

Эфирный слой отделяют и снова экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают досуха.

Остаток (8,? г) хроматографируют на колонке с оксидом алюминия. Элюируя смесь пентана с этилацетатом в соотношении 97:3 по объему получают

3,1 г целевого продукта, который кристаллизуется. Т.пл. 42-44 С. Стра50 ение целевого продукта подтверждено данными ЯМР-спектра,.

Пример 2. 3-(2-Диизопропиламино-этил) -5-метил-3-(2-пиридил) - бутиролактонфосфат (SR 41653), 55 сн

Я=-СН сн;, n = 21 К =- Н! В-2 =- СН4 °

1279529

Смесь диастереоизомеров.

Соединение получают, как в примере 1 из того же исходного продукта, но заменяя в стадии Б 1-бромметилциклогексан на эквивалентное количество аллилбромида. Циклизацию осуществляют как в примере 1 В (путем нагревания при 150 С в течение 6 ч) . о

Полученный сырой продукт перегоняют при пониженном давлении. Т.кип.120124 С при 0,15 мм рт.ст. Строение целевого продукта подтверждено данными ЯМР-спектра.

Фосфат: 5,5 r полученного продукта растворяют в 50 мл этанола и добавляют 2,18 r 857-ного раствора фосфорной кислоты. Выпаривают, обрабатывают остаток эфиром и оставляют кристаллизоваться. Высушивают твервЂ” дый остаток и промывают эфиром. Вес

5,95 r, т.пл.107-109 С, Пример 3. 5,5-Диметил-З-(2ди-втор-бутиламино-этил) -3-(2-пиридил)- -бутиролактон (SR 41652), R = СН(СН )-СН -CH>, n=2;R,=R =СН

Исходный продукт получают, как в примере 1 А, заменяя 1-хлор-2-диизопропиламино-этан эквивалентным количеством 1-хлор-2-ди-втор-бутиламиноэтана. Т.кип. 120-125 С при

0,1 мм рт.ст.

Исходя из этого продукта, по примеру 1 Б, заменяя 1-бромметилциклогексан эквивалентным количеством 3хлор-2-метилпропана, получают сырой 35 продукт, который циклизуют, как в примере 1 В. После хроматографии на колонне с окислом алюминия, элюируя смесью пентана с этилацетатом 95:5 по объему, получают целевой продукт, 40

Т.пл. 67-68 С. Строение целевого продукта подтверждено данными ЯМР-спектра.

Пример 4. 3-(2-Диизопропиламино-этил)-5,5-диметил-3-(2-пири в 4 дил)-II -бутиролактон (SR 41098), сн, В=с

"сн, п=21 R Кг =СН .

Берут исходный продукт по примеру 1А и работают, как в примере 3, с 3-хлор-2-метилпропаном. Полученный сырой продукт циклизуют путем о нагревания при 50 С в течение 30 мин с концентрированной серной кислотой (d=.l,83). Обрабатывают, как в примере IB после хроматографии на оксиде алюминия, элюируя смесью пентана с этилацетатом 90:10 по объему, полу

Д чают целевой продукт. Т.пл. 58-59 С.

Строение целевого продукта подтверждено данными ЯМР-спектра.

Пример ы 5-20. Работая как в примере IA, но изменяя используемое галоидсодержащее производное, получают различные замещенные нитрилы. Путем воздействия на них соответствующего ненасыщенного производного и, работая, как в примерах 1, 3 и 4, получают соответствующие соединения, которые непосредственно циклизуют в соединение общей формулы (Т) или с помощью фосфорной кислоты согласно примеру 3, или с помощью серной кислоты согласно примеру 4.

Продукты общей формулы (Т), полученные таким образом, представлены в табл. l .

Строение целевых продуктов подтверждено данными ЯМР-спектров.

Соединения общей формулы (I) изучали с точки зрения фармакологии для того, чтобы подчеркнуть их антиаритмические свойства.

Пример 21. Антиаритмическую способность соединений оценивают ча опытном жт.вотном с желудочковой аритмией. Нечистокровных собак анестезируют, затем помещают путем ретроградной катетеризации, виток металлической спирали в каронарный слой.

В то же время микроэмиттермодулятор частоты устанавливают на спине животного и соединяют с двумя предсердечными электродами.

Животное, помещенное в бокс, проявляет прогрессирующий тромбоз передней межжелудочковой артерии. ТавЂ” ким образом образуется локализованный и черезстенный инфаркт миокарда, производящий анормальную, на повторяющуюся электрическую активность. желудочковую тахикардию.

В этом остоянии спустя 24 ч после помещения спирали вводят лекарства перорально,и телеметрическая система позволяет следить в течение реального времени за развитием аритмии у вигильной собаки.

Подсчет систолических синусных и патологических комплексов непрерывно обеспечивается электронными способами.Таким образом, определяют ко 1279529 личество и длительность действия продукта, наблюдают за состоянием животного.

Таблица I

Положение за- и мецения ирина

Ходовый номер продукта

Циклн- Основание илн соль о о

)! эация т,an. С (раствори тель) При мер

5 SR 41696

Щ -сн, -сн, CISвЂ” Н3

2 3 -н(сн-(сн,),1-сн, -сн, 804нз Основание, 58-59

804 Н, Дихлоргидрат, )Но О, т.пл.158-160 (изопропанол) 6 SR 41816

Снэ сн сн сн, С2Н5

2 2 М" 2 5 «сн, -снз

С2Н5

Дихлоргидрат, т.пл.201-202 (ацетон) 4 з

7 SR 41913

Днхлоргйдрат,0,5 Н О т.пл.)40-142 (изопропанол) 4 3

8 SR 41914

СЗН„

2 2 -Х -сн, -сн, зо н Ф7

Оксалат, т.an.103-105 (аце тон) 9 SR 41941

2 1Ч(СН(СЩ ) .с,и, -с,н,ро,н, оксвоат. т.пл. 128-130 (эфир) )О 8)) 41942 2 2 - Я Q -СН -СН РО4Нз Оксалат, 3 т.пл.188-189 (зтанол) l I SR 41943

2 2 P -CH> сн, CiSâ€” ((3

НЗС 3 .

2 2 -сн, НЗС СН,!

Основание, т .пл.55-57 (гексан) -СН PO Hз

12 SR 41944

Хлоргидрат,0,75 Н 0 т.пл. ) 35-137 (бутанол-2) (СН) РО Н

)3 SR 42!67

-СН., РО

Основание, т.пл.87-88 (зтанол-вода) 14 SR 42)80

Как видно из табл.2, соединения общей формулы (?) проявляют лучшую антиаритмическую активность по сравнению с известным аритмическим средПродукт рассматривают как актив- 5 ством вЂ” дизопирамидом. Так, при дозе ный, если он ликвидирует по крайней 50 мг/кг перорального введения дизомере 60Х анормальных комплексов или пирамида четырем животным восстановвводит синусовый ритм. ление синусового ритма продолжалось в трех случаях в течение 50-60 мин, Полученные с различными продукта- что значительно меньше, чем в случае

f0 ми общей формулы (I) результаты при- использования соединений общей форведены в табл.2. мулы (Х) .

1279529

Основание или соль, т.пл. С (раство0 ритель) ПоложеКодовый номер продукта

Пример ние seмещения пирина

Оксалат, т.пл.l2!«123 (ацетон) -С Н -С Н Р04НУ

15 SR 42205 Н3

2 С!$ =5

СН3

С! $ вЂ” Я

-СН! -СН, РО Нэ Основание. (жидкое).

)6 SR 42206

Оксалат,0,75 Н 0, т.пл.80-82 (этилапетат) -С Н5 -СН% РО НЗ!