Способ получения 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7- диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 2-(4-заме1ценных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)ХИНОЛИНОВ общей формулы I . ОМ-У где Y-a) тиазолил-2; б) шестичленньй двухазотный гетероцикл, монозамещенный С -С -алкилом, С, коксилом, хлором или диалкиламином; в) триазин,дизамещенный С,-С4- -алкоксилом или С,-С -алкиламином; г) бензоксазолил-2; д) бензимидаэолИл-2, замещенный в положении 1 С -С -алкилом; д) C(0)R, при R С -Сц-алкил, циклопентил, неили 4-галогенфенил, фурил-2, циннамил, нафтил-2, хинолил-2, пиперонил, хромил-2, бензодиоксанил-2; е) C(0)OR2 при R C -Ci -алкил, 2-метилаллил, 4-Р-фенил, бензил, или их гидрохлоридов, которые обладают физиологической антигипертенсивной активностью и которые могут найти применение в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение соединений I ведут из 4-амино-6,7-диметокси-2- -(пиперазин-1-ил)хинолина и соединения формулы Y-C1, где У указаны вьше. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или в виде гидрохлорида. Испытания соединений I показывают снижение кровяного давления. 4 табл. СО со й о СП 00 со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ЗСЕСП%::.": Я

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

БЖБЛМИ".. 1. А

Н ПАТЕНТУ н у и Э

Н С-О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3732816/23-04 (62) 3618703/23-04 (22) 26. 04 84 (23) 22.07.83 (31) 8221457 (32) 24.07 ° 82 (33) GB (46) 23.09.87. Бюл. ¹ 35 (71) Пфайзер Корпорейшн (РА) (72) Симон Фрейсер Кемпбелл и Джон Дэвид Хардстоун (СВ) (53) 547.831.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М.: Химия, 1966, с.413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(4-ЗАМЕЩЕННЫХ ПИПЕРАЗИН0-4-АМИКО-6,7-ДИМЕТОКСИ)

ХИНОЛИНОВ ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности

2-(4-замешенных пиперазино-4-амино — 6,7-диметокси)хинолинов общей формулы 1

„„SU„,, 1340589 А3 (51)4 С 07 0 401/04 401/14 где Y-а) тиазолил-2; б) шестичленный двухазотный гетероцикл, монозамещенный С -С -алкилом С -С -ал1 У 1 ф коксилом, хлором или диалкиламином; в) триазин,дизамещенный С,-С -алкоксилом или С,-С -алкиламином; г) бензоксазолил-2; д) бензимидазолил-2, замещенный в положении 1

С„-С,-алкилом д) C(0)R, при

С,-С4-алкил, циклопентил, не- или

4-галогенфенил, фурил-2, циннамил, нафтил-2, хинолил-2, пиперонил, хромил-2, бензодиоксанил-2; е) C(0)OR> при R > = С,-С+-алкил, 2-метилаллил, 4-F-фенил, бензил, или их гидрохлоридов, которые обладают физиологической антигипертенсивной активностью и которые могут найти применение в медицине. Цель— создание более активных веществ указанного класса. Получение соединений

I ведут из 4-амино-6,7-диметокси-2-(пиперазин-1-ил)хинолина и соединения формулы Y-С1, где Y указаны вьппе. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или в виде гидрохлорида. Испытания соединений I показывают снижение кровяного давления. 4 табл.

13 ) 0589 2 смесью хлороформа и метанола (100:0 т- - 97:8). Раствор очищенного продукта в хлороформе обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода, с упаривают в вакууме, а остаток перекристаллизовывают на изопропаноле, выделяя 4-амино-2- (4-(1,4-бенэодиоксан-2-карбонил)пипераэин-1-ил )-6,7-диметоксихинолин в виде гидрата гидрохлорида (0,26 г), т.пл, 201 С.

Найдено,5: С 56,7; Н 5,4; N 11,0.

Вычислено,l: С 57,1; Н 5,8; N 11,1.

15 Пример ы 2 -11. Следующие

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в час ности к способу получения новых 2-(4-эамещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов общей формулы /

З,г \. /

СН,0 Н2 (1) где Y — тиазолил-2; шестичленный гетероцикл, содержащий два атома азота и однозамещенный С1-С -алкилом, С„ -С -алкоксилом, хлором или диалкиламином; триазин, дизамещенный С -С -алкоксилом или С -С -ал1 1 4 киламином; бензоксаэолил-2 или бензимидазолил-2, замещенный в положении 1 С„-С -алкилом, или Y — радикал COR,, где К вЂ” С, — С -алкил, циклопентил, неэамещенный или 4-галогензамещенный фенил, фурил-2, циннамил, нафтил-2, хинолил-2, пиперонил или хромил-2, бенэодиоксанил-2, или Y — радикал COOR, где R

С,-С -алкил, 2-метилаллил, 4-фторфенил или бензил, или их гидрохлоридов, которые обладают антигипертенсивной активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами, Пример 1. Раствор 1,4-бензодиокси-2-карбонилхлорида (0,75 г) в хлороформе (10 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору

4-амино-6,7-диметокси-2-(пиперазин— 1-ил)хинолина (1,0 r) в хлороформе (50 мл) с триэтиламином (1,06 r) при 5-10 С. Реакционную смесь перео мешивают при 5-10 С в течение одного часа, затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь затем упаривают в вакууме, остаток обрабатывают хлороформом (50 мл) и раствором карбоната натрия (107.-ный, 50 мл). Хлороформный слой отделяют, водную фазу экстрагируют хлороформом (2x50 мл), экстракты объединяют, промывают солевым раствором, сушат (сульфатом натрия) и упаривают в вакууме ° Остаток затем растворяют в хлороформе и хроматографируют на двуокиси кремния (Керк 9385,60 г) с элюированием соединения приготавливают аналогично. примеру 1, исходя из того же хинолина и соответствующего хлорангидрида кислоты. После хроматографии продукт

20 кристаллиэуют из растворителя, показанного в каждом случае. Результаты исследований приведены в табл.1 °

Пример 12. 4-амино-6,7-диметокси-2-(пиперазин-1-ил)хинолин (1,26 г) и 2-хлор-4-диметиламинопиримидин (0,76 г) в н — бутаноле (60 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч, Смесь

30 затем упаривают в вакууме, остаток обрабатывают хлороформом и раствором карбоната натрия (107-ным), а водную фазу экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат (Na SO<), упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (Мерк 9385). Элюирование смесью хлороформа и метанола (100:0

95:5) с последующей обработкой про40 дукта эфирным раствором хлористого водорода и перекристаллизацией иэ метанола дает 4-амино-6,7-диметокси-2-(4-(4-диметиламинопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)хинолин в виде

45 дигидрата дигидрохлорида (0,19 r), т.пл. 260-263 С.

Найдено,X: С 48,4; Н 5,8; N 18,9.

С, Н 1N 01 2НС1 2Н О

Вычислено,7.: С 48,7; Н 6,4; N 18,9.

Пример ы 13-21. Следующие соединения получак т аналогично примеру 12 с использованием соответствующего галоидированного гетероцикли55 ческого соединения, а продукт кристаллиэуют иэ растворителя, показанного в каждом случае. В примере 15 хроматография не была необходимой, Данные приведены в табл.2. (".H30

СН О N ОСЕВ

Я, + сн,с(ои,1- о

CH3O CN Cu CN

3 1

Пример 22, Раствор изобутил хлорформата (0,11 г) в хлороформе (5 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 4-амино-6,7-диметокси-2-(пиперазин-1-ил)хинолина (0,21 r) в хлороформе (15 мл) с триэтиламином (0,22 r) при 10 С.

Раствор затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляют раствор карбоната натрия (10X-ный, 10 мл). Органическую фазу отделяют, водный раствор экстрагируют хлороформом (2х15 мл), а общие объединенные экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Мерк

9385, 25 г) при элюировании смесью метиленхлорида и метанола. (100:0

93,7) с последующей обработкой продукта эфирным раствором хлористого водорода и перекристаллизацией из изопропанола, получая полуторагидрат гидрохлорида 4-амино-6,7340589

-диметокси-2-(4-)изобутоксикарбонил(пиперазин-1-ил)хинолина, т.кип.

254-256 С (0,065 г).

Найдено,7: С 52,8; Н 6,9; N 12,2.

С2с Н2фN<0+ НС1 1 5 Н О

Вычислено,7: С 53,2; H 7,1; N 12,4

Пример ы 23-26. Следующие соединения получают аналогично примеру 22 с использованием соответствующего хлорформата формулы C1COOR, про- . дукт кристаллизуют из растворителя, показанного в каждом случае, Соединение примера 38 получается в качестве побочного продукта примера 37, при этом этилхлорформат образуется вследствие присутствия следов этанола и хлороформном растворителе для реакции. Данные для соединений общей формулы приведены в табл.3.

Следующие методы приготовления иллюстрируют получение исходных веществ формулы (XA)

25 Приготовление 1 затем упаривают в вакууме, а неочищенный остаток этил-N-(2-циано-4,5-диметоксифенил)ацетимидата (27,95 r) используют непосредственно °

Приготовление 2 вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (Мерк

9385, кремнезем, 400 r) при элюировании смесью метиленхлорид/метанол (100:0 - 98:2), образец продукта (11,68 r) растворяют в смеси этилацетат-метанол и высаживают эфирным раствором хлористого водорода. Твердое вещество промывают эфиром и сушат, получая N- (1-(4-бензилпиперазин-1-ил)этилиден)-2-циано-4,5-диметоксианилин в виде гидрата дигидрохлорида, т.пл. 181 †1 С.

2-Циано-4,5-диметоксианилин (20 r) следы соответствующей хлористоводородной соли (200 мг) и триэтилортоацетат (40 мл) перемешивают при 150 С в течение 1 ч с удалением

35 этанола с помощью перегонки. Смесь осн си о

О сн +HN ÚÑH2Ñáí ь

Неочищенный продукт.(26,7 r) от предыдущего приготовления N †бензилпиперазин (21 r) и п-толуолсульфокислоту (100 мг) перемешивают вместе при 150 С в течение 2 ч при нео 45 большом понижении давления, После охлаждения остаток обрабатывают метиленхлоридом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой (2 норм., 2х200 мл) . Кислый слой доводят до рН 4 (5 норм. ИаОН), экстрагируют метиленхлоридом (2х200 мл) и объединенные экстракты отбрасывают.

Водную фазу затем подщелачивают до рН 9, экстрагируют метиленхлори55 дом (3x200 мл), объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат сульфат натрия и упаривают в

СНЗ N МСН СВН5

CH

СНз СЖ

Найдено,7: С 56,6; Н 6,7; N 11,9.

С Н И 0 2НС1 ° Н О

Вычислено,X: С 56,3; Н 6,4; N 11,9.

Приготовление 3

1340589 сн сбн znc1

/ сно ж ъснсн

N и 6 5 сн, 0 о

CN сно

N- (1-(4-бензилпиперазин-1-ил) этилиден 2-циано-4,5-диметоксианалин (13,5 r) и хлористый цинк (4,86 г) в диметилацетамиде (90 мл) перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2,5 ч, затем соответственно через 0,5 ч и 1,5 ч добавляют дополнительно хлористый цинк (0,5; 0,2 г) ° Смесь охлаждают, обрабатывают простым эфиром (700 мл, 2х100 мл), поверхностный слой каждый раз отбрасывают. Остаточный деготь затем обрабатывают раствором гидроокиси натрия (2 норм.,100 мл) и метиленхлоридом (100 мл), а смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Органический слой отделяют, .водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, общие органические экстракты промывают водой.

25 сн10 N ì сн сф щс щ

NH2 И/С СНБО

4-Амино- 6,7-диметокси-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)хинолин (6,2 г) в этаноле (300 мл) с катализатором палладий на угле (РЙ/C) перемешивают при 50 С в атмосфере водорода (50 фунт. на кв. дюйм = 3,515 кг/

/кв.см) в течение 20 ч. Смесь охлаждают,добавляют хлороформ (100 мл) раствор отфильтровывают через иСолкафлок", твердое вещество промывают смесью хлороформа и метанола (1:1, 4х100 мл), а объединенные фильтраты упаривают в вакууме. Остаток распределяют между хлороформ-натрий-карбонатным раствором (107-ный), органический слой удаляют, водную фазу насыщают солью и далее экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат сульфатом натрия и упаривают, получая 4-амино-6,7-диметокси-2-(пиперазин-1-ил)хинолин (2,42 г). танной гипертонией, с систолическим кровяным давлением более ?00 мм рт. ст. (по сравнению с 130 мм рт.ст. у нормальных крыс). Кровяное. давление измеряют посредством манжеты для накачивания, надеваемой на хвост животного, и преобразователя перемен, 4р ной емкости для определения пульса систолического давления. Животных помещают в нагретый ящик при 33 С в течение 20-30 мин перед измерением кровяного давления с целью облегче45 ния точного определения пульса. После контрольной регистрации кровяного давления и сердечного ритма животным дают орально испытуемые соединения в дозах 3 мг/кг и опреде5О ляют кровяное давление через 1,5 и

4 ч после приема испытуемого соединения.!

Испытания на противогипертоническую активность проводят на группах из пяти крыс самцов Okamoto со спонВысушенные сульфатом натрия экстракты упаривают в вакууме,а коричневый остаток (примерно 13 г) очищают с

10 помощью хроматографии на силикагеле (Керк 9385, 250 г) с элюированием смесью хлороформа и метанола (100:0

- 88:12). Образец. чистого продукта (6,95 г) растворяют. в этаноле, обра15 батывают эфирным раствором хлористого водорода и упаривают в вакууме.

Остаток перекристаллизовывают из метанола, давая сесквигидрат дигидрохлорида-4-амино-6,7-диметокси-220 †(4-бензил-пиперазин-1-ил)-хинолина, т.пл. 260-263 С.

Найдено,7.: С 54,9; Н 5,9; N 11,5.

С2 Н N 01 2НС1 1,5 Н О

Вычислено,X С 55,2; Н 6,5; N 11,7.

Приготовление 4

Результаты выражены в виде максимального зарегистрированного падения кровяного давления в 7. от среднего кровяного давления у пяти крыс до приема испытуемого соединения и сведены в табл.4.

Соединения общей формулы (1) и их соли могут назначаться сами по себе, но обычно они назначаются в смеси с фармацевтическим носителем, 5 выбранным в зависимости от предназначаемого способа применения и стандартной фармацевтической практики. Например, они могут назначаться орально в виде таблеток, содержащих такие эксципиенты, как крахмал или лактоза, или в виде капсул или по одному, или в смеси с эксципиентами,,или в форме эликсиров или суспензий, содержащих ароматизирующие или вкусовые, или красящие агенты. Они могут инъецироваться парантерально, например внутримышечно, внутривенно или подкожно. Для парантерального назначения они наилучшим образом используются в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие растворенные вещества, например достаточное количество соли или глюкозы для того, чтобы сделать раст- 25 вор изотоническим.

Соединения формулы (I) и их соли могут назначаться людям для лечения гипертонии или оральным путем, или парентеральным путем, обычно они назначаются орально в дозах в интервале 1-50 мг/день для среднего взрослого пациента (70 кг весом), и даются в виде одиночной дозы до трехраздельных доз. Внутривенные дозиро35 вочные уровни составляют 1/5-1/10 суточной оральной дозы. Для среднего взрослого пациента индивидуальные оральные дозы в виде таблеток или капсул находятся приблизительно в интервале 1 — 25 мг активного соединения. Однако обязательно имеют место отклонения или варьирование в зависимости от веса и состояния субьекта,подвергаемого лечению,а также от конкретного выбранного метода назначения.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать соединения об589 8 щей формулы I обладающие ценными фармакологическими свойствами. формула изобретения

Способ получения 2-(4-замешенных пиперазино -4-амино-6,7-диметокси ) хинолинов общей формулы

,с О л

НЗС вЂ” О

\ /

NH2 где Y-, — тиазолил-2; шестичленный гетероцикл, содержащий два атома азота и однозамещенный С, — С -алкилом, С - С4-алкоксилом, хлором или диалкиламином, триазин, дизамещенный С, — С„-алкоксилом или С, — С4-алкиламином, бензоксазолил-2 или бензимидазолил-2, замещенный в положении 1 С, -С4-алкилом, или

Y — радикал COR, где R

С -С -алкил, циклопентил, незамещенный или 4-галогенэамещенный фенил, фурил-2, циннамил, нафтил-2, хинолил-2, пиперонил или хромил-2, бензодиоксанил-2, или Y — радикал COOR, где

R — С -С -алкил 2-метил2 1 4

У аллил, 4-фторфенил или бензил, или их гидрохлоридов, о т л и ч а юшийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы сн,о . х Мн

СЖ

МНг (: ) с соединением общей формулы

Y-С1, (zz) где Y имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или в, виде гидрохлоридов.

1340589

1О

Таблица 1

Пример Соединенил Выделеннан форма Получено иэ и итпл С

Ф перекристалли эоваио иэ

- Q

2-Фуроилхлорид>

Меон/Ес о

НС1 0,25 Н О, 270

5,5

5,6

56,7 (56,7

13 5

13,2) НС1 0,5 Н О;

301

Бенэоилхлорид>

МеОН

5,7

6,0

60,2 (60,3

12,7

12 >8) 4 Иэ НС1 1,5 И10; Ацетилхлорид> 52,1

215"220 а) EtOH, (51,8 б) Меон/EtOH

6,5

6,7

14,1

14,2) -С

Цикчопентан карбонилхлорид, изо-BrNH /MeOH

4:1

НС1

7,0

6,9

13,3

13,3) 59,8 (59,9

292

НС1 0,5 Н О !

2 40-241

Циинамоишхлорид, 61,8

EtOH (62,1

6,0

6,1

12,0

12, 1) 2-Нафтоилхлорид, MeOH/Et 0

64,3 (64,0

5 8

5,8

НС1 0 5

300

11,6

11,5) Хиноил-2-карбонил-хлорид, Et0H/МеОН 1:1 нс1 1,5 Н10, 238-239

59,3 (59,2

5,4

5,8 l3 9

13,8), о >

9 о НС10,5НO

300-30 1

11,6

11,6) Пипероноилхлорид> 57,2

МеОН (57,3

5,4

5,4, or

10 НС1

274 и-Фторбенаоилхлорид гексан, иэо"PrNH э

5,7

5 4

12,3

12>5) 58,5 (59,1

11 НС1 Н,О

251-252

11,2

1 1, 1) QQ

5 оо

Хроман"2-карбо" нил-хлорид, 59,6 5>9 иэо"PrNH (59,7 6 2

1340 89

Таблица Z г единения

Г тический),X

Выделенная форма

13 0 HC12Ht0, 271

14 2

14;7) 5 5

5,9 и сн, 17,8

17,3) 6,1

6,2

2НС1.СН ОН

282-283

14 (- 0СНЭ

15 (О М НС1 ° 2Н О

0СН 267-26

17,2

17,4) 5,8

6 5

51,7 (52,2

MN0CH3

2НС1 1,5 Н О

0СНЭ, 266"268 (разл.) 45,2 (45,5

18,5

i8,6) 5 1

5,7

ZHCH,СНЭ

17 СО 2НС1 ° 1,5 Н О

11НСИ2СНЭ 247-248

22,5

22,8) 6,2

6,6

47,8 (47,7

54,3 (54 ° 5

5,2

5,5

l9,9

20 12

2НС1

244-247

2-Бромтиазол, МеОН

49,2 (48,7.

5,2

5 2

15,8

15,8) гНС1 3 Н,О

245-252

СНЭ (разл. ) 20

50,3 (50,6

14 ° 8

15,4) 5 5

6 3

1Ч С1

0,5 нго

55,2 (55,7

5 5

5,4

20,2

20,5) 245-247 а

Осуществляют я этаноле при комнатной температуре в присутствии триэтиламина.

5-М ОС1

НгО

262-266 (разл.). олученная из перекристал лизованная из

2-Хлорбензокса- 55,6 зол (55,3

МеОН

2-ХЛор-4-ме- 51,7 тилпиримидин,,(52,0

Ме ОН

2-Хлор-4-этоксипиримидин, КсОН

6-Хлор-2,4-диметокситриазин, МеОН

6-Хлор-2,4-бис(этиламнно)триазин, МеОН

3,6-Дихлор-пнпидазин (не перекристаллизоваи) 2-Хлор-i-метилбензимидазол, МеОН с

2,4-Дихлор-пирнмидин, не перекрнсталлизован

1340589

Т а б л и ц а 3 сц o . 5 5 ОО0

1 сно юн

R1 Вьщелеиная форма н т.пл., С

Приме

J.

54 >8 (54,5

6,2

6,6

12,7

12,7) 24 СН 2СН Ъ

6,3

6,5

53,5 (53,3

13,8

13 >8) НС1 0,5 Н10

278-279

Этилхлорформиат> изо-PrNH

56,9 (57,1

12, 1 !

2,1) 5,2

5,2

НС1

285

26 -СН2

57,2 (56,8

5,8

Ь>2

12,0

1 1,5) «Полученйая ин ситу.

Образованная ин ситу, Таблица 4

Продолжение табл 4

Соединение примера Снижение кровяного давления,7

14

15

13

32

18

19

40

20

Не испытывалось

15

28

21

15

50

13

10

16

Доксазозин

12

Празозин

24 сн

23 С 12 С %ь, HC1.Н О

СН2 244-245 (разл.) НС1 1,5 Н20

204-206 (разл.) Полученная из Анализ (в скобках теоретический),X и перекристаллиэованная из С н

2-Метилаллил хлорформиат,< изо-PrNH

1 и-Фторфенил хлорформиат, МеОН

Бенэил хлорформиат, МеОН