Способ получения замещенных хиназолинонов-2

 

Изобретение касается, замещенных хиназолинонов-2, в частности соединений общей формулы: ORi ог с тян-с о где R, - низший алкил, которые обладают кардиотонической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных веществ указанного класса.Их синтез ведут ацетализацией соответствующего 2,3-ди- aлкoкcи-6-N02-бензальдегида этиленгликолем в присутствии п-толуолсульфокислоты в среде растворителя при кипении. Затем каталь гидрируют на окиси платины (перевод N0 - NHj), последовательно обрабатывают этилхлорформиатом в среде растворителя, соляной кислотой, аммиаком в среде растворителя,алкилмагнийбромидомв среде растворителя и КМп04 в среде растворителя.Новые соединения показывают кардиотоническую активность в 4-6 раз вьше известного аналога. 3 табл. i О)

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) 1 в

ЮЪЙКб « А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ

O Ri 08i

В,О

ЪН вЂ” C=O

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3856863/23-04 (62) 3649765/04 (22) 15.02.85 (23) 29.09.83 (31) 430552 (32) 30.09.82 (33) vs (46) 07.10.87. Бюл. ))/ 3 7 (71) Орто Фармасьютикал Корпорейшн (ЦЗ) (72) Виктор Т.Бандурко, Альфонсо Дж.

Тобиа,Сеймур Д.Левин и Дейнис M.Ìàëвей (VS) (53) 547. 856. 1 (088. 8) (56) Общая органическая химия. — М.:

Химия, 1985, т. 8, с. 165. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ХИНАЗОЛИНОНОВ-2 (57) Изобретение касается, замещенных хиназолинонов-2, в частности соединений общей формулы: (SO 4 С 07 И 239/80// А 61 К 31/SOS

gory " u;; "iЯ где R, — низший алкил, которые обладают кардиотонической активностью и могут быть использованы в медицине.

Цель — создание активных веществ указанного класса.Их синтез ведут ацетализацией соответствующего 2,3-диалкокси-6-N02 -бензальдегида этиленгликолем в присутствии и-толуолсульфокислоты в среде растворителя при кипении. Затем кеталь гидрируют на окиси платины (перевод МО -э ИН ), последовательно обрабатывают этилхлорформиатом в среде растворителя, соляной кислотой, аммиаком в среде растворителя,алкилмагнийбромидом в среде растворителя и KNnO в среде растворителя. Новые соединения показывают кардиотоническую активность в 4-6 раз выше известного аналога.

3 табл.

134

Изобретение относится к способу получения новых замешенных хиназолиионов-2 общей формулы

08181 ц о и !. где R — низший алкил, которые обладают кардиотонической активностью и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых замещенных хиназолинонов,являющихся промежуточными для получения соединений, обладающих почечной сосудорасширяющей активностью и проявляющих более высотую кардиотоническую активность по сравнению со структурным аналогом.

Пример 1. Получение исходного соединения 2,3-диметокси-б-нитробензальдегида.

К взвеси NaH (16,0 r, 50% дисперсия в масле, 33/ ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (200 мл) по каплям добавляют раствор 2-окси-3-метокси-6-нитробензальцегида (49,0 г, 248 ммоль) в ДМФ (300 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 35О С. Смесь выдерживают при коинатной температуре в течение 1 ч, затеи к ней по капляи добавляют большой избыток йодистого метила (100 мл).

После слабой экзотермической реакции смесь энергично перемешивают в течение 19 ч при комнатной . температуре.

После удаления йодистого метила реакционную смесь выливают в ледяную воду (1 л).Сырой продукт — коричневое твердое вещества отфильтровывают, промывают водой (холодной) и затем перекристаллизовывают из изопропилового спирта (700 мл). Получают продукт в виде желтовато-коричневого твердого вещества, выход 27,9 г (53,3%), т.пл. 106-108 С.

Пример 2. Получение целевого продукта 5,6-диметокси-4-метил-2-(1Н)-хиназолинона.

Стадия 1. 2,3-Диметокси-б-нитробензальдегидэтиленкеталь.

Смесь 2,3-дииетокси-б-нитробензальдегида (16,0 г, 75 ммоль), этиленгликоля (64 г, 103 ммоль) и и-талуолсульфокислоты моногидрата (0,2 г) 4246 2

g5

55 в бензоле (750 мл) нагревают при температуре дефлегиации в аппарате

Дина-Старка в течение 48 ч. Раствор выливают в ледяную воду (! л).Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (2x20 мл), сушат над Na SO „ отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме.

Сырой продукт перекристаллизовывают из н-гексана (2 л), выход 15,2 r (78,2%), т.пл. 74-76 С.

Стадия 2. 2,3-Диметокси-б-аминобензальдегицэтиленкеталь.

Раствор 2,3-диметакси-б-нитробензальдегидэтиленкеталя (12,1 r, 62,7 ммоль) в этилацетате (350 мл), содержащем ацетат натрия (0,5 г),обрабатывают окисью платины (1,0 r)

l и смесь гидрируют в течение

24 ч при давлении примерно 50 фунтов на кв.дюйм. Катализатор отфильтровывают,растворитель удаляют в вакууме. Получают светло-коричневое масло. После кристаллизации из нгексана получают продукт в виде желтовато-коричневого твердого вещества,выход 12,8 г (85,1%),т.пл.7880 С.

Стадия 3. 2,3-Диметокси-б-этоксикарбониламинобензальдегидэтиленке-. таль .

Этилхлорфармиат (1,9 г 17,5ммоль) добавляют при перемешивании к 6-амина-2,3-диметоксибензальдегидэтиленкеталю (1,6 г, 7,1 ммоль),растворенному в тетрагидрофуране (50 мл), добавляют раствор гидроокиси натрйя в воде (0,72 г в 3,5 мл H O) и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре.

Тетрагидрофуран удаляют в вакууме и остаток экстрагируют СНС1 (2к х 100 мл).Экстракты сушат над Na $0 )

2 Ф) отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууие.Сырой продукт кристаллизуют из н-гексана,выход 1,2 r (57,1%), т.пл. 95-96 С.

Стадия 4. 2,3-Диметокси-б-этоксикарбониламинобензальдегид.

2,3-Диметокси-б-этоксикарбониламинобензальдегидэтиленкеталь (5,0 r, 16,8 ммоль) растворяют в смеси ацетона (36 мл) и водного раствора НС1 (3 мл, 1н. раствора). Смесь перемешивают при комнатная температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме и получают желтое твердое вещество (3,9 г).После перекристал45

3 13442 лизации из н-гексана получают чистый продукт в виде желтого твердого вещества., выход 3,6 г (84,7X),т.пл.8688 С.

Стадия 5. 5,6-Диметокси-2(1Н)-хиназолинон.

Поток сухого газообразного аммиака пропускают через раствор 2,3-диметокси-6-этоксикарбониламинобензаль- 10 дегида (12,4 г, 48,9 ммоль) в ацетате аммония (95 г) температуру которого поддерживают на уровне 155160 С в течение 3 ч.Реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь воды со льдом. Образуется коричневато-желтое твердое вещество. Водную смесь обрабатывают NaC1 (50 г) и затем экстрагируют СНС1> (Зх200 мл).

Экстракты объединяют, растворитель удаляют в вакууме и получают 9,2 г бледно-коричневого масла. После растирания этого масла с ацетоном (горячим) получают продукт в виде желтого твердого вещества, выход 2,1 г 25 (20,8X), т.пл. 242-244 C.

Стадия 6. 3,4-Дигидро-5,6-диметокси-4-метил †(1Н) — хиназолинон.

В суспензию 5,6-диметокси-2(1Н)-хиназолинона (10,0 r, 48,5 ммоль) ЗО в безводном тетрагидрофуране (1100мл) в атмосфере азота при 0 С в течение

20 мин добавляют избыточное количество бромметилмагния в диэтиловом эфире (62,60 мл, 3,1 М раствор в диэти35 ловом эфире, 194,06 ммоль).Затем реакционную смесь извлекают из охлаждающей бани, дают ей нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 4О

16 ч.Добавляют дополнительное, количество бромметилмагния (15,65 мл, 3,1 М раствор в диэтиловом эфире, 48,52 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Охлаждают в ледяной бане и при перемешивании добавляют водный раствор NH4Cl (100 мл насыщенного NH С1 в 100 мл Н О) . После этого добавляют 107-ную водную соляную кислоту до достижения рН 6,0. Слои разделяют и водный слой экстрагируют СНС1 (Зх250 мл).Экстракты объединяют с ранее отделенным тетрагидрофурановым слоем, объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaCl (200 мл) и сушат над Иа $04. После фильтрования и концентрирования до

46 объема примерно 250 мл получают грязно-белого цвета осадок, который отфильтровывают, кристаллизируют изопропанола (200 мл) и получают продукт в виде бесцветного твердого вещества, выход 9,7 r (87,8X), т.пл. 210 †2 С.

Стадия 7. 5,6-Диметокси-4-метил-2(1Н) — хиназолинон.

Перманганат калия (25,6 г,162,38 ммоль) добавляют в раствор 3,4-дигидро-5,6-диметокси-4-метил-2(1Н)-хиназолинона (18,04 r, 81,19 ммоль) в ацетоне (5,0 л) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота с защитой от света алюминиевой фольгой в течение

96 ч. Образовавшийся коричневый оса-. док отфильтровывают, промывают ацетоном (500 мл) и частично растворяют в кипящей воде (1000 мЛ).Горячий водный раствор (после фильтрования) нейтрализуют в помощью 10Х-ного водного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют СНС1 (4х250 мл) и смесью 107-ного изопропилового спирта с этилацетатом (4х250 мл).Голученные экстракты сушат над NgSO», отфильтровывают и концентрируют до

500 мл, образуется твердое вещество которое отфильтровывают.фильтрат еще раз концентрируют в вакууме и получают 3,25 r желтовато-коричневого твердого вещества, которое хроматографируют на силикаре, приготовленном в СНС1> (500 мл фракции).После элюирования смесью 0,5 метанол/

/хлороформ получают желтое твердое вещество (1,92 r), иэ которого после перекристаллизации иэ изопропанола (75 мл) получают целевой продукт в виде желтого твердого вещества, выход 0,940 г (5,3X), т.пл. 230232о C.

Кардиотонические исследования.

Подготовка анестезированной собаки с открытой грудной клеткой.

Нечистокровные собаки любого пола (8-20 кг) подвергались анестезии при помощи пентобарбитала натрия (нембутала), 45 мг/кг вводимого внутрибрюшинно, и искусственному дыханию комнатным воздухом через эндотрахеальную трубку с манжетой,используя респиратор Гарварда. В бедренную артерию и вену поместили полиэтиленовые катетеры для записи среднего артериального кровяного давления

4246

6 и была открыта околосердечная сумка. Дуга герметичного тензодатчика с внешней калибровкой фирмы "Уолтон

Броди" была пришита к свободной стенке правого желудочка и она удлинялась примерно на 30% от ее замкнутого положения для измерения изменений в силе сокращения (Cr).Реакция непрерывно наблюдалась на динографе

Р612 фирмы "Бекман" или самописце

2800 фирмы "Боулд".

В табл. 1 иллюстрируются сравнительные данные внутривенной эффективности и активности ÎRF 16600 и его диметоксиароматических позиционных изомеров.

Т а б л и ц а 1

Соединение : R кэ

Группа

Доза

ORF ° 16600 СНЗО CH) О Н

ОКЕ 14558 Н СН О СН О Н

ORF 16046

ORF 16340

ORF 16421

ORF 16317

ORF 16280

Н Н сно н

СН,О СН,О сно н

Н сно н сн. о

НО НО

Н

5 134 (NAP) и ввода лекарства. Датчик давления с катетером на конце типа 1 иллар РС 370" вводился в левый желудочек через левую сонную артерию для измерения давления в левом желудочке (1.ЧР), Импульсы давления использовались для запуска кардиотахометра фирмы "Бекман" для определения частоты ударов сердца (НР) и форму сигналов давления. в левом желудочке дифференцируют,используя устройство связи типа 8758 фирмы "Бекман" для получения LV dP/dt макс (dP/dt), индекса сокращаемости миокарда. Правая тарокотомия была выполнена в четвертом межреберном пространстве

3 0,875

1 0,875

5 0,875

3 8,75

3 8,75

2 8,75

3 8,75

2 8,75

3 8,75

1 8,75

1344246

Продолжение табл.1

Активность, Ж от контрольных

Соединение

dP/dt

Среднее артериальное давление

MAP

Сила сокращений

Частота ударов сердца

ORF 16600 +88

-14

+30

+19

+62

+100

-16

+20+45

+114 ORF 14558

-35

+36

+90

+46

-23

+31

+95

+44

ORF 16046

ORF 16340

ORF 16421

ORF 16317

ORF 16280

+16

+54

-40

+25

+93

+13

+32

+60

+13

+45

+54

+26

+39

Данные табл. 1 показывают,что эффективность ORF 16600 примерно в

10 раз больше, чем у любого аналога.

Переход от 5,6- к 6,7- и 7,8-диметоксиизомерам приводит как к потере эффективности,так и положительной инотропной активности. Диокси-известный ORF 16600 (например,16280) обладает маргинальной активностью.Данные четко показывают отличие ORF

16600 от его позиционных изомеров.

Величина LC показывает относительную способность соединения подавлять фермент. Чем ниже величина, тем более эффективно соединение.

В табл. 2 сопоставлены относительные эффективности ORF 16600 и

ОКР 14558, используя данные по силе сокращения, определенные экспериментально доза-реакция. Если ORF 16600 обладает относительной эффективностью 1, ORF 14558 — менее чем 1!10 эффективности ORF 16600.

Подавление циклофосфодиэстераз сердечно-сосудистых циклических AMP

LCso UM показано в табл. 3.

Данные в табл. 3 иллюстрируют, 35 что ORF 1 6600 также более эффективен (в 4-6 раэ) как ингибитор сердечнососудистой активности фосфодиэстеразы по сравнению с ORF 14558. Поскольку подавление этой активности

4О фермента может представлять собой биохимический, механизм для повышения силы сокращения сердца и понижения

after load (артериального кровяного давления), эти данные в сочетании

4 с экспериментами 1п vivo демонски рируют,что ORF 16600 обладает неожиданно высокой кардиотонической ак тивностью по сравнению с его изомерами.

5 6-Диметокси-4-метил-2 (1Н) -хиназолинон (ORF 16600) показал неожиданно высокую активность и эффективность in vivo no сравнению со всеми другими диметоксиароматическими позиционными изомерами и обладает примерно в 10 раз более высокой эффективностью чем любой из его изомеров как положительный инотропный агент (увеличивает силу сокращений).

1344246 н<)ньш)ение эффективности также

) аблк)дается п vivo так как ОКГ 16600) как было найдено, более чем в пять раз б)олпе эффективен как ингибитор кардио)) активности фосфодиэстеразы,чем 6,7изомер. Результаты показь)вают) что благодаря его превосходной invivo u in vitro эффективности и активности ORF

16600 обладает превосходными кардиото— ническими свойствами и пригоден для клинической практики для лечения конгестивной сердечной недостаточности.

ОВ1 ОС 4 осн

СН! о

ОР1 ОСИь

В,О сн

ОСН, МЯ

Таблица2

Соединение

ORF 16600

ORF 14558

О, 09 (0,05-0, 15) с1с Ó

О осин

Таблица3

25 в среде растворителя, образующийся

2,3-диалкокси-б-этоксикарбониламинобензальдегидэтиленкеталь общей фор70+6

300+25

140+12

800+70

0RF 16600 о

ORF 14558 мулы

QB1 с 0 Н

1, 0

ЯБСФ ос,н, 30 где В, — низший алкил, подвергают взаимодействию с соляной кислотой, образующийся 2,3-диалкокси-6-этоксикарбониламинобензальдегид

40 общей формулы

ОВ1 В1

В10

OQ1 р,о сно! О2

1 где R„ — низший алкил, подвергают взаимодействию с этиленгликолем в присутствии п-толуолOR, 810 -1 -Ж

- о

Н сульфокислоты в среде растворителя

55 нри температуре кипения реакционной м >ассы, образующийся 2,3-диалкокси-6-нитробензальдегидэтиленкеталь обин и формулы

Относительная эффективность

Соединение Сердце Сосуды

Формул а изобретения

Способ получения замещенных хиназолинонов-2 общей формулы

Н где R — низший алкил, отличающийся тем,что соединение общей формулы где R, — низший алкил, гидрируют водородом на окиси платины, образующийся 2,3-диалкокси-б-аминобензальдегидэтиленкеталь общей формулы где R, — низший алкил, подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом формулы

81

В1О

1ЯнсФ

Ос,и, где R „— низший алкил, подвергают взаимодействию с аммиаком в среде растворителя, образующийся хиназолинон общей формулы где R, — низший алкил, подвергают взаимодействию с алкил0Ri Bi

RiO 4щ

Составитель Г.Жукова

Техред И. Попович

Редактор Н.Гунько

Корректор Л.Патай

Заказ 4839/58 Тираж 371

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4!! 1344246 !

2 магнийбромидом в среде растворителя, где R — низший алкил, образующийся хиназолинон общей форму- подвергают взаимодействию с пермангалы натом калия в среде растворителя.