Способ получения производных 3-( @ -алкилсульфонилфенил) оксазолидинона или их фармацевтически приемлемых кислотно- аддитивных солей

Авторы патента:

A61P3/04 - анорексанты; средства против ожирения

A61K31/421 - 1,3-оксазолы, например пемолин, триметадион

Способ получения производных 3-(п-алкилсульфонилфенил)оксазолидинона общей формулы (1) Кгб(о)„ где h t или 2; метил, этил, дифторметил, трифторметил или тетрафторэтил X - азот хлора или группа OR при условии, что когда й метил или этил, X-группаORg где Куатом водорода или ацильный остаток янтарной или энантовой кислоты или L -ала Нина) или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Х ПАТЕНТУ

R|S 3 / х о

ВгS(o) к -о

Сл

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbITHA (21) 3426750/23-04 (22) 28.04.82 (46) 15.05.85. Бюл. N - 18 (72) Роберт Бенсон Фуджитт и Реймонд Уйлсон Луккенбоу (СИА) (71) Е.И.Дюпон де Немур энд

Компани (США) (53) 547.787.1.07(088.8) (56) 1. Патент США М 4128654, кл. 424-272, опублик. 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-(n-АЛКИЛСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ) ОКСАЗОЛИДИ

НОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-AggHTHBHbK СОЛЕЙ, (57) Способ получения производных

3-(n-алкилсульфонилфенил)оксазолидинона общей формулы (1) где ь = 1 или 2;

RÄ вЂ” метил, этил, дифторметил, трифторметил или тетрафторэтил,.

Х вЂ” азот хлора или группа ORz при условии, что когда метил илн этил, X -группами т

„„SU „„1156597 А

Ф(51) С 07 D 263/20 A 61 К 3 t/42 где R вЂ” атом водорода или ацильный остаток янтарной или энантовой кислоты или L -аланина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л ич а ю.шийся тем, что соединение общей формулы (11) где R, и Х имеют указанные значения, акисляют надкислотой в среде органического растворителя и при необходимости соединение общей формулы (1), где X вЂ” гидроксил, подвергают взаимодействию с ангидридом или хлор ангидридом янтарной или энантовой кислоты или с N -трет.бутилоксикарбонилаланином в присутствии конденсирующего агента и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно аддитивной соли.

3 1156597 2

Изобретение относится к способу который заключается в том, что соеполучения новых производных 3-(а-ал- динение общей формулы (11) килсульфонилфенил)оксазолидинона общей формулы (1) 1Е где и 1 или 2; к - метил, этил, дифторметил, трифторметил или тетрафторэтил, - атом хлора или группа OR> при условии, что когда

Р„. вЂ” метил или этил, Х вЂ” груп па Ой, где R2 вЂ” .атом водорода или ацильйый остаток янтарной или энантовой,кислоты или -аланина, или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных .солей, которые обладают антибактериальной активностью и могут найти применение в

2S медицине.

Известен способ получения производных общей формулы 4 < n) где < вЂ” хлор, бром или фтор, 3 >-з = О, 1 или 2, который заключается в том, что соединение общей формулы где Кз имеет указанные значения, окисляют надкислотой, такой как в-хлорнадбензойная или кадуксусная, в среде органического растворителя. (13.

Соединения общей формулы (111) обладают антигрибковым и антимикробным действием на растения.

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих 55 антибактериальной активностью.

Цель достигается способом получе ния соединений общей формулы (1), где к и Х имеют указанные значения, окисляют надкислотой в среде органического растворителя и при необходимости соединение общей формулы (1), где Х вЂ” гидроксил, подвергают взаимодействию с.ангидридом или хлорангидридом янтарной или энантовой кислоты или с М -трет.бутилоксикарбонилаланином в присутствии конденсирующего агента и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Пример 1, 5-Хлорметил-3- (4-трифторметилсульфонилфенил)-2-оксаэолидинон.

4.5 г (0,22 моль) 85Х-ной е-хлорнадбензойной кислоты добавляют к сме си 2,9 г (0,01 моль) 5-хлорметил-3-(4-трифторметилтиофенил)-2-оксазолидинона и 50 мл хлористого метилена; После нагревания смеси с обратным холодильником в течение

5 ч растворитель отгоняют, концентрируя смесь, а оставанйся твердый осадок растирают с эфиром и фильтруют получая 2,3 г целевого продукта, т.пш. 121-123" С.

Анализ на С„.:1„С1ГзИО БВычислено: С: 38,32, Н: 2,92, Б 4,06.

Найдено: С: 38,47„ Н: 2,72; .N 3,84.

Пример ы 2-4. Аналогично способу описанному в примере 1, получают соединения, представленные в табл. 1.

Пример 5. 5-Гидроксиметил-3-(4- метилсульфонилфенил)-2-оксаэолидинон.

К раствору 50 r (0,21 моль) 5-гидроксиметил-3-(4-метилтиофенил)-2-оксаэолидинона в 600 мл хлористого метилена добавляют 93. г (0,46 моль)

85Х-ного раствора а-хлорнадбензойной кислоты (по частям нри охлаждении). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре

15 мин. Полученную смесь концентрируют, удаляя хлорнстый метилен, и растирают полученный твердый остаток

35 з if56 с эфиром. Твердый продукт собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 48 г (выход 85Х) целевого продукта.

Т.пл. 177-180 0 .

Пример ы 6-8. Аналогично способу описанному в примере 5, полу- чают соединения, представленные в табл. 2.

Пример 9. 5-Гидроксиметил-3-(4-метилсульфонилфенил)-2-оксазолидинон.

Смесь 23,9 г (О,f моль) 5-гидроксиметил-3-(4-метилтиофенил)-2-оксазолидинона в 200 мп дихлорметана нагревают с обратным холодильником и добавляют при перемешивании

21,6 r ЦО-90Х-ной .ц.-хлорнадбензойной кислоты. Нагревание с обратным холодильником продолжают 1 ч. Исследования методом тонкослойной хроматографии показывают, что в смеси остается некоторое количество исходного продукта, поэтому к смеси добавляют дополнительно 5,3 г 80-90Х-ной ю-хлорнадбензойной кислоты и продолжают нагревание с обратным холодильником еще 8 ч. Полученную смесь концентрируют, перемешивают с эфиром, фильтруют и тщательно промы, вают эфиром. Полученный продукт

30 растворяют в воде, добавляют к нему бикарбонат калия и экстрагируют водный раствор тетрагидрофураном.

Экстракт затем концентрируют, получая 6,8 г продукта.

Полученный продукт пропускают через 2 колонки, наполненные силикагелем, используя в .качестве растворителя смесь 70Х дихлорметана и

30Х ацетонитрила. При этом получают 4О широкий пик, однако разделение на два диастереомера достигается недостаточно. Отбирают 6 фракций, имеющих температуру плавления в пределах 143 вЂ” 153ОС, и концентри вЂ” 45 руют,.их. Все фракции дают вещество, . обладающее одинаковой антибактериаль ной активностью.

Полученный продукт представляет собой смесь диастереомеров целевого 50 продукта.

П р и и е р 10. Мононатриевая соль моноэфира(дл)-3-(4-метилсульфонилфенил).-2-оксооксазолидия-5-илметил-1,4-этандикарбоновой кислоты. . Раствор 22 r (0,081 моль) 3-(4-метилсульфонилфенил)-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона в 110 мл пири597 4 дина перемешивают и добавляют к нему при перемешивании 8,5 r ангидрида янтарной кислоты. Раствор выдерживают при 50 С в течение 2 ч. При стоянии из раствора выпадают кристаллы. Реакционную смесь выпивают в воду и добавляют к ней соляную кислоту до достижения рН 1 или менее.

Продукт фильтруют и промывают водой.

Выход 24,2 г, т.пл. 159-162 С. После перекристаллизации из нитрометана получают 22,6 r продукта, имеющего т.пл. 167-168 С.

Суспензию 22,3 г указанной кислоты в 250 мл дистиллированной воды перемешивают и добавляют к ней твердого бикарбоната натрия до тех пор, пока вся твердая кислота не растворится и рН не достигнет значения 8,3. Раствор фильтруют через целитный аналитический фильтр. Раствор концентрируют в вакууме, добавляют к нему этиловый спирт и удаляют

его в вакууме. Затем к остатку добавляют ксилол и удаляют его при пониженном давлении. Из твердого остатка готовят взвесь в ксилоле, фильтруют ее и промывают эфиром, получая

32 г целевого продукта в виде моногидрата.

П р и и е р 11. Соль трифторуксусной кислоты 5-L-аланилоксиметил-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-оксазолидинона..

Раствор 4,5 г (О,02 моль) N,N -дициклогексилк рбодиимида в хлористом метилене добавляют к раствору 5,4 r

{0,02 моль) 5-гидроксиметил-3-(4-метилсульфонил)Ьенил-2-оксазолидинона, 3,8 г (0,02 моль) N-трет.бутилоксикарбонил-L-àëàíèíà и f 2 r пиридина в 100 мл хлористого метилена. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч, после чего выделяющийся осадок отделяют фильтрованием. Фильтрат последовательно промывают

1 M раствором бисульфата калия, водой и разбавленным раствором бикарбоната натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Твердый остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая целевой продукт.

2,2 г этого соединения добавляют к 15 мл охлажденной до 0 С трифторуксусной кислоты. Пос. е перемешивао ния при 0 С в течение 1:5 мин раствор выпивают в эфир. Твердый осадок соби

1156597.рают фильтрованием и сушат, получая целевой продукт.

Пример 12. Эфир энантовой кислоты.

К раствору 1,3 г L-5-оксиметил-3- 5

-(4-метилсульфонилфенил)-2-оксаэолидинона и 0,6 r триэтиламина в

20.мл 1,2-диметоксиэтана добавляют при 0 С раствор 0,8 г н -гептаноилхлорида в 10 мл 1,2-диметоксиэтана. Носле перемешивания,реакционной смеси в течение 1,5 ч дополнительно вводят еще 0,3 r >». -гептаноилхлорида. После перемешивания в течение l ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду и отделяют твердую фракцию фильтрованием. Твердый продукт перекристаллизовывают из этанола, получая 1,6 r целевого продукта с т .пл. 138-140 С. М

Анализ на С,Н N06S.

Вычислено: С 56,4, Н 6,6; N 3,7

Найдено : C 57,0; Н 6,8, N 3„7.

П р и и е р 13. Мононатриевая соль моноэфира 1-3-(4-метилсулъфоиилфенил) 25

-2-оксазолидин-5-илметил-1,4 этандикарбоновой кислоты.

Смесь 5,0 r (0,0184 моль) 1-3-(4-метилсуль»1>о»»илфе»»ил) -5-гидроксиметил-2-оксаэолидинона в 110 мл пири-Зр дина перемешивают и добавляют при еремешивании 2, 1 г, ангидрида янтарной кислоты. Раствор вьдерживают при 50 С в течение 4 ч, затем охлаждают, выливают в 300 мл воды и доводят до кислой реакции, добавляя к нему концентрированную соляную кислоту. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат; выход 4,32 г, т,пл. 155-16(> С,. Этот продукт перекристаллизовывают из 20 мл нитрометана, получая 3,48 г вещества с т.пл. 163-164,2 С. Часть продукта массой 3,042 r суспендируют в 50 мл воды, добавляют к суспензии небольшое количество этанола для облегчения смачивания и вводят в суспензию раствор гидрата окиси натрия до .рН 7,5. Водчый раствор концентрируют, получая 3,21 r твердого вещества @ бел< го цвета. () = вЂ” 51,8 + 0,5 (С = 1,0 в воде) .

Новые химические соединения общей формулы (1) являются биолсгически 55 активными in vi го по отношению к широкому кругу бактерий, включая гра мотрицательные энтеробактерии, стафилококки, продуцирующие бета-лактамазу и анаэробные бактерии.

Перечисленные в табл. 3 соединения были испытаны на антибактериальную активность in vivo u in vitro. Для этих соединений определялн.минималь" ную ингибирующую концентрацию (МИК) за 24 ч in vitro I»p испытаниях на культуре $йар} .«pid«rmidis с ис1 пользованием стандартных способов микроразбавления и питательной среды по Мюллеру-Хинтону.

Антибактериальную активность соединений ir> vivo определяли следующим способом.

Культуры Staph. aureus или Е.0oli выращивали иэ замороженных штаммов в триптикаэном соевом питательном; бульоне (BBL) при перемешивании до увеличения оптической плотности, вызываемой мутностью раствдра при

650 мк, равной 0,4-0,5. Полученные культуры подвергали центрифугированию и вновь суспендировали либо в

507. желудочном соке свинец (культура Staph. aureus), либо в солевом физиологическом растворе (культура

Е.Coli). Укаэанные суспензии вводили внутрибрюшинно при разбавлении, выэываюшем 90-1007-ную смертность в течение 7 сут мышей из контрольных групп.

Исследуемые препараты вводили мышам перорально методом интубации в момент внесения инфекции, а также спустя 4 ч. Регистрировали смертность до окончания опыта. Из полученных данных рассчитывали эффективную дозу (ЭЛ-50).

В табл. 3 представлена антибактериальная активность производных

2-оксаэолидинона.

Антибактериальная активность in

vitro для L-5-гидроксиметил-3-(4-метилсульфонил)-фенил-2-оксазолидинона, определенная методом разбавления

arapa, приведена в табл. 4. Методика определения следующая: готовили чашки Петри, содержащие исследуемые соединения в двойной концентрации (1,0 вЂ” 128 мкг/мл), помещенные в агаровую среду по Мюллеру-Хинтону.

Чашки с агаром инокулировали порциями по 0,001 мл из калиброванного устройства прививочным материалом, разбавленным .таким образом чтобы он содер6

У жал 5х10 единиц, образующих колонии (CFU) в 1 мл. МИК регистрировали как наименьшую концентрацию соединения, 1156597 эробным бактериям определяли по методу разбавления агара. Из данных, приведенных в табл. 5, следует, что указанные соединения представляют собой хорошие ингибиторы роста анаэробных бактерий.

В табл. 5 представлена восприимчивость in vitro анаэробных клинических бактериальных изолятов IIo

1 отношению к названным соединениям.

Таблица 1

Целевые продукты

Пример,й

Исходные продукты

Анализ на С Н, CIF NO+8

Вычислено: С 40, 56; Н 3, 09; Н 4, 30

Найдено: С 40,61, Н 3,23; М 4,17

5-Хлорметил-3-14-(1, 1,2,2-тетрафторэтилтио)фенил)-2-оксазолидинои

Анализ на С Н рС1Р ЫО S

Вычислено: С 38,36; Н 2,68; N 3,73

Найдено: С 38,39; Н 2,79,. N 3,56

5-Хлорметил-3-(4-метилтиофенил)-2-оксазолидинон

5-Хлорметил-3-(4-метилсульфонилфенил)-2-оксазолидинон, т.пл. 172-173 С

Таблица 2

Целевые продукты ходные продукты

5-Гидроксиметил-3-(4-трифторметилсульфонилфенил)-2-оксазолидинон, т. пл. 133-135 С

Анализ на C,„Í, Г ИО S

Вычислено: С 40, 62;, Н 3, 10; N 4,31

Найдено . С 40,97; Н 3,30; N 4,04

Анализ на С Н„Р ЯО S .Вычислено: С 42, 99; Н 3,61; N 4,56

Найдено: С 43, 16; Н 3,70; N 4,91 которая ингибирует наблюдаемый под микроскопом рост. бактерий в течение о

24 ч при 35 С. Испытуемые микроорганизмы включали два грамположительных и девять грамотрицательных видов.

Ингибирующая активность 5-хлорметил вЂ” 3-(4-дифторметилсульфонил)-фенил-2-оксазолидинона и (L)-5-гидроксиметил-3-(4-метилсульфонил)-фенил-2-оксазолидинона по отношению к ана5-Хлорметил-3-(4-дифторметилтиофенил)-2-оксазолидинон

5-Гидрокс;.метил-3-(4-трифторметилтиофенил)-2-оксазолидинои

5-Гидроксиметил-3-(4-дифторметилтиофенил)-2-оксазолидинон

5-Хлорметил-3-(4-дифторметилсульфонилфенил)-2-оксазолидинон, т,пл. 127-129 С

5-Хлорметил-3-1 4-(1, 1, 2, 2-тетрафторэтилсульфонил) фе-. нил 1-2-оксазолидинон, т.пл. 123-125 С

5-Гидр окс иметил-3- (4-дифторметилсульфонилфенил)-2-оксазолидинон, т.пл. 126-129 С

1156597

Продолжение табл. 2

Таблица 3

n vitro

МИК, мкг/

Соединение

12,5

100

5-Гидроксиметил-3- (4-(1, t, 2, 2-тетрафторэтилтио)фенил )-2-оксазолидинон

Анализ на C Í „Ð NOgS

Вычислено: С 40,34; Н 3,10, N.,3,92

Найдено: С 40, 50, Н 3, 18„ N 3, 91

5-Хлорметил-3- (4-метилсульфинил)-фенил-2-оксазолидинон

5-Хлорметнл-3-(4-метилсульфонил)-фенил-2-оксазолидинон

5-Гидроксиметил-3-(4-метилсуль% финил)-фенил-2-оксазолидинон

5-Гщроксиметил-3-(4-метилсульфонил)-фенил-2-оксазолидинон

?.â€” 5-гидроксиметил-3- (4-метилсульфонил)-фенил-2-оксазолидинон 12,5

5-Ацетоксиметил-3-(4-метилсульфонил)-Ьенил-2-оксазолидинон

DL-моно(3) -4-(метилсульфонил):вЂ”

-феиил-2-оксооксазолидин-5-илметиловый эфир этандикарбоновой кислоты (мононатриевая соль) L-моно (3) -4- (метилсульфонил)вЂ”

-фенил-2-оксооксазолидин-5-илметкловый эфир этандикарбоновой кислоты (мононатриевая соль) 5-Ь-алаиилоксиметил-3-(4-метнлсульфоннл)-фенил-2-.оксазолидинон (соль, трифторуксусной кислоты) 5-Хлорметкл-3- (4-этилсульфоннл) -фенил-2-оксазолидинон

5-Гндроксиметил-3-t4-(1, 1, 2, 2-тетрафторэтилсульфонил)фенил -2-оксазолидинон,т.пл. 130-132 С

1I56597

Продолжение табл. 3

2,5

3-(4-Дифторметилсульфонил-фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон 3, 1

105

12 5

12,5

108, Продолжение табл. 4

Таблица 4

Среднее значение ИИК, мкг/мл

30 . _#_eisseria sp.