Способ получения 2-оксооксазолидинилбензолсульфонамидов

Авторы патента:

C07D263/24 - с углеводородными радикалами, замещенными атомами кислорода, связанными с другими атомами углерода кольца

A61P3/04 - анорексанты; средства против ожирения

A61K31/421 - 1,3-оксазолы, например пемолин, триметадион

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ОКСООКСАЗОПИДИНИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДОВ общей формулы Q «rOiS- , U) : ORS где RJ - группа ,, где RjRj, один независимо от другого атом водорода, С-С -алкил, циклопропил, или группа NHOR, где R4-C -C4-алкил, или группа N, NHNHg, NX или NXNa, где X - атом хлора или брома, или группа (R4)2, 4 имбет указанные значения; R 5 атом водорода или группа -CORft, где R 5 - низший ал , кил или группа (, отличаю щ-ийся тем, что соединение общей формулы где Hal - атом галогена, подвергают взаимодействию с соответствующим амином формулы HNR2R3 гидроксиламином формулы , где R-, R и R4 имеют указанные значения, азрвдом или грщразином с получением соединения общей формулы О где X имеет указанные значения, в случае необходимости соединение общей формулы (IV) подвергают взаимодействию с дополнительным количеством гипогалогенидав нейтральной. или слабокислой среде с получением соединения общей формулы X.NOjW/J

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

/ О (И)

on 1-ОР / ц

ОЯ

О х,мо

2 2 (Hat вЂ” 0, о (п1

С 3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3519552/23-04 (22) 03.12.82 (31) 327.583, 417.569 . (32) 04. 1 2. 81, 15.09. 82 (33) US (46) 23.11.85. Бюл. 9 43 (71) Е.И. Дюпон де Немур энд Компани (VS) (72) Вальтер Лдельман Грегори (US) (53) 547 . 787 . 1 . 07 (088. 8) (56) Патент CHIA )(412654, кл. 424-.

-272, опублик. 1979. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ОКСООКСАЗОЛИДИНИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНА(1ИДОВ общей формулы где К1 вЂ” группа NRzR>, где R>R>, один независимо от другого атом водорода, С„-С4-алкил, циклопропил, или группа

NH0R4, где R4-Ñ1-С4 -алкил, группа N»)» NHNH2» NXz или NXNa, где Х вЂ” атом хло" ра или брома, или группа

44 "де 4 указанные значения;

R q вЂ” атом водорода или группа

-CORD где R о вЂ” низший ал,кил или группа (СН ) СООН, отличающийся тем, что соединение общей формулы

1 1) g С 07 D 263/24//А 61 К 31/42 где Наl вЂ” атом галогена, подвергают взаимодействию с соответствующим амином формулы HNR R 3, гидроксиламином формулы HzNOR<, где

К, R> и R4 имеют указанные значения, азидом или гидразином с получением соединения общей формулы где К„- группа 1 1 R » NHOR, N или NHNH<, Где Р <, R > и R 4 Ймеют указанные значения, в случае необходимости соединение общей формулы (ill), где R) вЂ” группа

NH<, подвергают взаимодействию с гипогалогенидом или галогеном и основанием с получением соединения общей формулы

Жа о о (д1 х он где Х имеет указанные значения, в случае необходимос ги соединение общей формулы (ТЧ) подвергают взаимодействию с дополнительным количеством гипогалогенида- в нейтральной или слабокислой среде с получением соединения общей формулы

1) 94274 лы г;и Х имеет указанные значения, и. п1 с пиалкилсульфидом формулы

s (R4) с получением соединения общей формуО. (R„)2 4, (Ч1 )

0Н где R имеет указанные значения, в случае необходимости соединения общих формул (III) или (IV) подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты общей формулы

R,СО С1, (ЧХ?) Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных Р -ок-. сооксазолидинилбензолсульфонамидов,. обладающих антибактериальным действием, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - получение новых производных Р -оксооксаэолиди нилбенэолсульфонамидов, обладающих антибактериальный действием.

Пример 1 4-f5-(Оксиметил)-2-о ксооксазолидин-3-ил) бензолсульфонамид (R<=NH<, К -Н) .

Раствор из 247,3 г (!,00 моль)

N-фенил-4-метилбензолсульфонамида, содержащего 20 г 1,4-диаэабицикло (2,2,21октана (ДАБПО) в 950 мл диметилформамида (ДМФ), перемешивают и нагревают в атмосфере азота с добавлением раствора 70 мл свеже перегнанного глицидного спирта в

70 мл ДИФ в течение 2 ч. Нагревание продолжают l ч 40 мин, после чего добавляют в течение 1 ч 35 мл глицидного спирта в 35 мл ДМФ и опять продолжают нагревание в течение 5 ч 30 мин, После этого реакционную массу выливают в 4 л холодной воды (с незначительным количеством льда), в результате . .l о Ilblb ри..таллизовывается N-(2,3или ангидр щом кислоты общей формулы

Ь )7 (Ч111) где R ь имеет указанные значения.

Приоритет по приз накам

04. 12.81 при R вЂ” NR Кэ, R< или R> один независимо от другого вЂ” атом водорода или С1 вЂ” С4-алкил, или

R <-r pynna N >, R < имеет указанные значения;

15.09.82 при R -NR Rg, R и Rэ один независимо от другого вЂ” атом водорода, С -С4-алкил или циклопропил, или R ãðóïïà NHOR4, NHNH 1 е а или 8(®4)2 1 4 имеют указанные значения.

-диоксипропил) -4-метил-И-фенилбенэолсульфонамид, который фильтруют и хорошо промывают холодной водой с получением 348 r продукта с т.пл. 91-94 С, последний перекристаллиэовывают из 700 мл толуола и получают 312 r продукта с т.нл.

108,5-109,5 С. 250 r 407.-ной дисперсии натрия в минеральном масле

10 добавляют к раствору 600 г нафталина в 1,8 л 1,2-диметоксиэтана (глиме), после чего перемешивают в атмосфере азота и выдерживают при 2030 С. После добавления всего количеО ства натрия перемешивают смесь 20 мин после чего через насыпную воронку добавляют 305 г N-(2,3-диоксипропил)вЂ”

-4-метил-N-фенилбенэолсульфонамида с выдерживанием температуры реакци211 онной массы ниже 35 С. После добавления всего количества твердых веществ смесь .перемешивают 1 ч. Затем к смеси, окрашенной в темно-зеленый или черный цвет, добавляют воду до

25 изменения ее окраски в желтый цвет.

В целях сильного подкисления раствора добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту. Полученную смесь два раза экстрагируют толуолом, а затем три раза гексаном.

Для удаления гексана смесь обрызгивают азотом, насыщают хлористым натрием и подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония. Полученный продукт экстрагируют дихлорметаном и экстракт высушивают карбонатом калия. Затем отфильтрованный дихлорметан концентрируют с получением 132,3 r З-фениламино-1,2-пропандиола, представляющего собой слабо-желтое масло.

Смесь из 83,6 г (0,5 моль) 3-фениламино-1,2- пропандиола, 250 мл

1,2-диметоксиметана и 61 мл диэтилкарбоната нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Потом добавляют около 0,15 г твердого метилата натрия и продолжают нагревание с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Полученную смесь охлаждают, перемешивают с водой и фильтруют с получением 41,1 г 5-(оксиметил) -3-фенил-2-оксазолидинона

О с т.пл. 122-124 С, который после перекристаллизации из 100 мл абсолютного этанола дает 38,0 r в продукта с т.пл. 125-126 С. Еще одну фрако цию продукта 25,3 r (т.пл. 124-125 С получают из водного фильтрата путем концентрирования и перекристаллизации из этанола.

Смесь из 25,3 г 5-(оксиметил)-3-фенил-2-оксазолидинона и 100 г трифторуксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч, После перехода всего количества твердых веществ в раствор смесь концентрируют под пониженным давлением с получением 41 r масла, которое выкристаллизовывается после выдерживания. Полученный продукт можно непосредственно использовать для дальнейшей обработки без очистки.

Около 250 мл хлорсульфоновой кислоты хорошо перемешивают в колбе в атмосфере азота с добавлением полученного продукта в течение 15 мин.

Смесь не охлаждают и температуру выдерживают в пределах 30-40 С. о

При этом твердое вещество переходит в раствор с выделением тепла и хлористого водорода. Затем перемешивают смесь при комнатной температуре

1 ч 20 мин и резко охлаждают на льду." Полученный продукт (dl)-4вЂ” (5-(трифторацетометил) -2-оксоок сазолидин-3-ил| бензолсульфонилхлорид выкристаллизовывают, фильтруют хорошо промывают холодной водой

1194274 4 и высушивают в потоке азота. Потом его растворяют в тетрагидрофуране и перемешивают на ледяной бане с добавлением 18 мл концентрированной гидроокиси аммония и выдерживанием температуры в пределах 2025 С. Путем концентрирования и о фильтрования получают 24 г указано ного соединения с т,пл. 154-156 С, 10 которое перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 15,8 г продукта с т.пл. 167-168 С. о

Пример 2. 6-4-(5-(Оксиметил) -2-оксо оксаз олидин-3-ил) б ен зол15 сульфонамид (К1=БН2; К =Н) .

300 г никеля Ранея в качестве катализатора с перемешиванием добавляют к раствору 40,4 г (0,169 моле} )-3 вЂ” (4 вЂ” метилтио}Феиил1.

20 -5-оксиметил2-оксазолидинона в

500 мл абс. этанола и полученную смесь нагревают с обратным холодильником l ч. ЯИР-анализ пробы реакционной массы показывает удаление

25 группы вЂ” SCH . Затем раствор фильтруют и реакционную массу несколько раз экстрагируют кипящим этанолом.

Спиртовые экстракты собирают и концентрируют с получением 32,5 r

30 1, -5-оксиметил-3-фенил-2-оксазолидинона с т.пл. 134-136 С, который перекристаллизовывают из ll 5 мл абс. этанола с получением 32,5 г белых кристаллов с т.пл. 138о

139,5 С. Этот продукт еще раз пере35 кристаллизовывают из 106 мл абс. этанола с получением 28,9 г продуко та с т.пл. 139 вЂ 1 С.

Смесь 28,7 г (0,148 моль) 8-5-оксиметил-3-фенил-2-оксазолидинона в 100 мл ангидрида трифторуксусной кислоты нагревают с обратным холо1 дильником до растворения всего твердого вещества. Эту смесь концентрируют под пониженным давлением и получаемое таким образом масло добавляют к 200 мл хлорсчл фоновой::::слоты с выдерживанием температуры ниже 30 С. о

Затем эту смесь перемешивают при комнатной температуре 135 мин и выливают на лед. Полученный продукт

E вЂ” 4- (5- (трифторацетоксиметил) -2-оксооксазолидин-3-ил)бензолсульфонилхлорид после кристаллизации фильтруют и промывают водой, а затем добавляют к смеси 60 мл концентрированного аммиака в 300 мл ТГФ с выдерживанием о температуры -10-0 С. Полученную смесь

1194274 перемешивают 15 мин при О С и еще

30 мин беэ внешнего охлаждения. Эту смесь концентрируют под пониженным давлением для удаления ТГФ и разбав5 ляют водой. Полученный продукт промывают водой и фильтруют до получения 32,1 г целевого соединения с т.пл. 182-184 С (при 158 С нао о блюдается изменение формы кристаллов). Целевой продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 25,5 г продукта с тепл. 184,5185 С.

Пример 3. (df) N,N-Диметил и (d f) -N-метил-4- ) 5- (оксиметил) -2-.

-оксооксазолидин-3-ил)бенэолсульфонамид (Р)=И(СН ) или.NHCH, К =Н).

Раствор 2, 72 г (О, 01 моль) (d t)â€” вЂ” )5-(оксиметил-2-оксооксазолидин-3- 2О

-ил бензолсульфонамида в 50 мл сухого ДМФ, содержащего 5 г безводного карбоната калия, перемешивают при

60 С с добавлением 0,62 мл йодметана в 10 мл ДМФ. Затем смесь выдержи- 25 о 1 вают при 60 С в течение 1 ч, после чего ее концентрируют под йониженным давлением в целях отгонки ДИФ.

Полученный остаток 3,7 r поглощают в диметилсульфоксиде и хроматографируют на силикагеле с получением первой фракции 0,65 r (d 1).-N,N-диметил-4-)5-(оксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил) бенэолсульфонамида с т.пл. 174-176 С, и второй фракции

1,05 г (6). ) -N-метил-4- t5- (оксиметил) -2-оксооксазолидин-3-ил) бензолсульфонамида с т.пл. 164-)66 С.

Пример 4. (dt,)-4-)5-(Оксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил|бензолсульфонилазиды (R =Б ; R =Н).

Раствор 10 r азида натрия в 20 мл воды добавляют к 200 мл высокосортного ацетона и.охлаждают до -5 С.

19 r (df)-4- (9-(трифтарацетексиметил)-2"оксооксазолидин-3-ил)бензолсульфонилхлорида, полученного по примеру 1, добавляют к раствору с выдерживанием температуры смеси ниже O C. После перемешивания смеси в течение 1 ч ее выдерживают в течение ночи. После этого под пониженным давпением удаляют ацетон, добавляют воду, фильтруют, промывают водой и получают 12,8 г проптчктя с т.п.л. 108-)10 С. Полученный

Прпдунт П1 В1тn1C1VИВяЮт С 250 МЛ ацЕтОо, 11и гр11.1я 11ри 25 (: и фильтруют с цевЂ” лью удален. я нерастворимых веществ.

Концентрируют ацетонитрил и выкристаллизовывают отфильтрованный продукт с выходом 12,3 r. Этот продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 6,0 г целевого соединения с т.пл. 112-113 С.

Пример 5. f-4-)5 вЂ (Оксиметил)вЂ”

-2-окаооксазолидин-3-ил)бензолсульфонилазид (Р |=И.); К =Н) .

Раствор 5 r азида натрия в IO мл воды добавляют к 100 мл высокосорто ного ацетона и охлаждают до -5 С.

7 г f-4- ts- (трифторацетоксиметил)вЂ”

-2-оксооксазолидин-3-HJIj бенэолсульфонилхлорида, полученного по примеру 2, добавляют к раствору с выдервЂ” живанием температуры смеси -5-0 С.

После перемешивания смеси в течение о

1 ч при О С ее выдерживают в течение ночи. Затем под пониженным давлением удаляют ацетон, добавляют воду и твердое вещество фильтруют и промывают водой. Получают продукт с выходом 4,8 г с т.пл. 136-138 С.

Твердое вещество перекристаллиэовывают из зтилацетата и получают

4 r целевого соединения с т.пл.

137-138 С.

Пример 6. f-4-(5-(Оксиметил)-2-оксооксаэолидин-3-ил).-N-метилбензолсульфонамид (R =NHCH

RW=H) .

Раствор 10 мл метиламина в 20 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) перемешивают с добавлением 6,3 r 1-45- (трифторацетоксиметил) -2-оксооксазолидин-3-ил)бенэолсульфонилхлорида, причем выдерживают температуру -)О С или ниже. После этоо

ro с перемешиванием смеси в течение ночи ее охлаждают до комнатной температуры. После удаления ТГФ под пониженным давлением добавляют воду. Полученное таким образом белое твердое вещество отфильтровывают и промывают водой с получением

4,41 г продукта с т.пл. 137-142 С.

Перекристаллизацией из ацетонитрила получают 3,83 г целевого соединения с т.пл. 137-138 С. о

П р и и е р 7. Аналогично примеру

6 г)олучают (Й)-4-)5-(оксиметил)-2-oKc0oKc.азолидин-3-ил) -Б-и-бутилбензолсульфонамид (R<=NH-n-С4Н>, R =Н), если использовать 4 мл и-бутиляминя вместо метипячиня.

7 1

Пример 8. Аналогично примеру

6 получают (8)-N,N-п-дибутил-4-(5вЂ (оксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил) бензолсульфонамид (Р =N (п-С Н,)

R =H), если использовать 5,5 мл ди5

-и-бутиламина вместо метиламина.

Пример 9. 8-4-(5-(Оксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-N-циклопропилбензолсульфонамид (R =NH- CJ;

R =H).

Раствор. 6 мл циклопропиламина в

50 мл тетрагидрофурана перемешивают в ледяной бане с выдерживанием темо пературы ниже 30 С и добавлением

9,3 г 8-4- 5-(трифторацетоксиметил)-2-оксооКсазолидин-3-ил)бензилсульфонилхлорида (см. пример 2). Затем смесь перемешивают 1 ч, удаляют тетрагидрофуран под пониженным давлением, полученный остаток разбав- ляют водой и подкисляют разбавленной хлористо-водородной кислотой.

Полученное твердое вещество фильтруют, промывают водой, и высушив ают и получают 7, 06 г цел ево го о соединения с т.пл. 129-147 С, которое выкристаллизовывают иэ 30 мл ацетонитрила с получением 2,0 г продукта с т.пл. 161,8-163,4 С.

Пример 10. f-4- 15- Оксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-И-метаксибензолсульфонамид (К =NHOCH>, к =н).

Раствор 3 мл метоксиамина (О-метилоксиламина ) в 50 мл ТГФ перемешивают и охлаждают до -5-10 С о с доЬавлением раствора 4,4 г 1-4вЂ” (5- (трифторацетоксиме тил) -2-оксоок с а з олидин-3-ил) бе н з ол с ульфо нилхлорида (см, пример 2) в 20 мл ТГФ в течение 15 мин, потом отделяют полученное белое вещество. Смесь нагревают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют с получением бесцветного резинообразного вещества (4,5 г), которое хроматографируют с применением Mater Co.

Prep-500 и смеси растворителейвЂ” ацетонитрила и 557 дихлорметана.

Пятую фракцию (1,8 г) выкристалли- зовывают из этилацетата с получением

l,04 r. целевого соединения т.пл.

129,6-131,5 С, Последнее кипятят о с 13 мл этилацетата, охлаждают и фильтруют с получением 0,73 г продукта с т.пл. 130-132,5 С.

II р и м е р 11. (dE)-N,N-Дихлор-4-)5-(оксиметил)-2-аксооксазолидин194274 8

-3-ил1бензолсульфонамид (R =NC l

R5=H) .

2 r (d Р) -4-(5- (оксиметил) -2-оксаоксазолидин-.З-ил1 бензолсульфонамиja в смеси 10 мл воды и 50 мл дихлорметана перемешивают в ледяной бане и добавляют 27 мл 5,25Х-нога гипохларита натрия (хлорокс). Все количество твердого вещества пере1О,ходит в раствор и образуется осадок.

Отфильтрованный дихлорметан отделяют, высушивают и выпаривают с получением 1,54 г целевого соедине.ния с т.пл. 121,5-123 С (с разл.).

Другая фракция (124 г) также оказывается нерастворимым твердым веществом, обладающим той же характеристикой ИК-анализа, что и упомянутая проба, Ю Пример 12. (E)-N,N-Дихлор-4- (5-(оксиметил)-2-оксооксазолидин+ вЂ, 3-ил бензолсульфонамид.

Суспенэию 1,00 г (М)-4-15-(оксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил1бен2S ° золсульфонамида в 1 мл воды перемешивают в ледяной бане 1и добавляют

13,5 мл 5,257-ного гипохлорита натрия. Раствор затем слегка подкисляют добавлением уксусной кислоты.

Зб Полученный продукт отделяют в виде белых кристаллов (1,24 г) с т.пл.

124,5-125,5 С.

Пример 13. Натриевая соль (dL)-N-хлора-4-(5 вЂ (оксиметил)-235 -оксооксаэолидин-3-ил)бензолсульфон амида (R=NClNa„ К .=Н).

2,0 r (df) -4-(5-(оксиметил) -2-оксооксазолидин-3-ил|бензолсульфонамида в 10 мл воды перемешивают в ледяной бане с добавлением 13 5 мл

5,25_#_-ного гипохлорита натрия. Твер- дое вещество и полученные кристаллы отделяют, фильтруют, промывают незначительным количеством теплой во45 ды и высушивают с получением целевого соединения .1,97 г (с разложением при нагревании выше 138 C)

Пример 14. Натриевая соль (6)-N-хлора-4- Р5-(оксиметил)-2-.оксо. оксаэолидин-3-ил)бенэолсульфонамида.

l г (1,)-4-f5-(оксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил|бенэолсульфонамида в 1 мл воды перемешивают в ледяной бане и добавляют 6,5 мл

5,25Х.-ного гипохлорита натрия. Твердое вещество растворяют и полученные белые кристаллы фильтруют и промывают один раэ незначительным коли1194274

10 чеством ледяной воды (1,15 г) с т.нл. 165-167 С (с разл.).

П р и и е р 15. (dt)-N-f4-(5-(0ксиметил)-2-оксооксазолццин-35

-ил)-фенилсульфонил)-S,S-диметилсульфилимин (R< =N=S (CH ) <, Е,=Н) .

Суспензию 2,00 r (с11,)-4-15-(ок. симе тил) -2-оксооксазолидин-3-mr) бензолсульфонамида в 10 мл воды перемешивают и добавляют 11,5 мл

5, 257.вЂ” ного гипохлорита натрия. Поч ти все исходное твердое вещество переходит в раствор.

Полученный раствор фильтруют и добавляют сначала 25 мл этанола, а затем 10 мл диметилсульфида. Полученную смесь хорошо перемешивают

30 мин и концентрируют с получением бесцветного стеклообразного вещества, о которое растворяют в ацетонитриле и хроматографируют с применением

Haters Prep-500 НрЬс. В результате. получают 1,74 r чистого целевого

0 соединения с т.пл. 162,5-164,5 С 7 Q+) ( превращение кристаллов наблюдается при 136 C) .

Пример 16. (дг, )-3-14-(гидраэинсульфонил) фенил)-5 вЂ” (оксиметил- .

-2-оксаэолидин-2-он (Р 1= THNH ; R<=H), o

30 г (df)-4-P-(трифторацетоксиметил -2-оксооксазолидин-3-ил) бснзолсульфонилхлорида добавляют к раствору 5 мл гидразингидрата в 300 мл ТГФ при -10-0 С. После перемешивания. в о 35 течение 30 мин полученную смесь нагревают до комнатной температуры.

ТГФ упаривают в потоке азота и остаток разбавляют водой и фипьтруют.

Полученный продукт (11,81 г) с. т.пл.

172-174 С (с разл.) очищают растворением в 30 мл диметилсульфоксида, раствор фильтруют и разбавляют мета.нолом с получением 8,8 г целевого

Q 45 соединения с т.пл. 173 С (с разл.).

Пример 17. (df)-4-15-(Ацеток симе тил) -2-оксооксазолидин вЂ” 3 вЂ” ил)вЂ”

-бенэолсульфонамид (R <=NH >, R<=COCH>) .

Смесь 19,3 т (0,10 моль) (с1г)-5-(оксиметил-3-фенил-2-оксазолидинона, 50 мл ацетонитрила, 11 мл ацетангидрида и 0 1 г диметиламинопириди на нагревают с обратным холодильником

30 мин. Полученную смесь концентри- руют под пониженным давлением с образованием еырого масла, которое по дан ням НК- и ЯМР-анализа содержит (d() 5-(ок.иметил)-3-фенил-2-оксооксазолидинонагцетат.

Это масло добавляют к 130 мл хлорсульфоновой кислоты, перемешивают при комнатной температуре и выливают все на 3 л льда. Масло экстрагируют метиленхлоридом и высушивают сульфатом натрия. Затем концентрируют метивЂ” ленхлорид и остающееся масло (10,9 г) добавляют к смеси 300 мл

ТГФ и 60 мл концентрированной ЫН ОН, охлажденной до -10-0 С. ТГФ удаляют

О ! под пониженным давлением, остаток разбавляют водой и фильтруют с получением 8,8 г продукта с т.пл. 196,5197 С. Перекристаллизацией ацетонитрила получают 6,3 r целевого соединения с т.пл. 199-200 С. о

Пример 18. f-5-Оксиметил-З-фенип-2-оксазолидинон, А. Смесь 37,1 г (0,15 моль)

11-фенил-4-метилбензолсульфонамида в 150 мл сухого ДМФ перемешивают с добавлением сначала 17 r т-бутоксида калия, а затем 55 г тоэилата.

Смесь нaãpåâàþò до 95-100 С в течео ние 15 ч, выливают на лед/воду и продукт экстрагируют эфиром. Про-, дукт промывают водой и высушивают сульфатом натрия с получением 57,1 продукта. Данные ТСХ на силикагеле свидетепьствуют о наличии трех компонентов и определенного количества исходного сульфанилида. Продукт (57,! г) растворяют в 1 5 л эфира, перемешивают с 100 мл 257.-ной водной NaOH и фильтруют через слой

Ce1ite в качестве фильтровального вспомогательного средства. Затем эфирный продукт концентрируют с получением 32,7 г масла, которое хроматографируют на силикагеле с элюированием 90%-ным толуолом:

10%-ным этилацетатом в,цвух проходах с получением 17,02 г твердого о продукта с т.пл. 88-99 С, который представляет собой 4-метил 11-фенил j2-окси-3-(фенилметокси) пропил)вЂ” бензолсульфонамид.

Раствор 16,5 r 1,0,049 моль) 4-метил-М вЂ” фенил 12-окси-3-(фенилметокси) пропил)бензолсульфонамида в

100 мл сухого 1,2-диметоксиэтана перемешивают в атмосфере азота с добавлением раствора авиона нафталинового. радикала натрия, полученного добавпением 20 мл 40%-ной дисперсии

1194274

12 натрия в минеральном масле к раствору 40 r, нафталина в 100 мл сухого

I 2-диметоксиэтана с выдерживанием

Э о смеси при 25-40 С в атмосфере азота.

Продолжают добавление до изменения цвета смеси от темно-зеленого в черное ° По окончании процесса добаво ления повышают температуру до 40 С.

После перемешивания в течение

30 мин добавляют 20 мл воды и потом tO еще 125 мл 207-ной Н S0 . В течение подкисления выдерживают темпео ратуру 30-40 С. Потом удаляют 1,2-диметоксиэтан путем вакуумной перегонки. -Воду и остаток шесть 15 раз экстрагируют толуолом, два раза метиленхлоридом, после чего для удаления метиленхлорида смесь обрызгивают азотом. Потом воду насыщают хлористым натрием и пять раз экстра- 20 гируют метиленхлоридом. Полученные экстракты высушивают безводным карбонатом"калия, фильтруют и концентрируют с получением 6,0 r бесцветного масла. Этот продукт представляет собой й-3-фениламино-1,2-пропандиол.

6,0 r (0,,036 моль) d-3-фениламино-1,2-пропандиола соединяют с 10 мл

l 2-диметоксиэтана и 5 мл диэтил-. карбоната и нагревают с обратным холодильником. К кипящему раствору добавляют 0,1 г метилата натрия. Через 10 мин отделяют образовавшееся. твердое вещество и добавляют 5 мл . 35

1,2-диметоксизтана. Потом продолжают

1 нагревать с обратньм холодильником еще 30 мин, после чего добавляют 1 мл уксусной кислоты, концентрируют смесь под пониженным давлением и получают 7,2 r твердого вещества.

Последнее экстрагируют горячим ацетонитрилом, который затем концентрируют с получением 1,8 г целевого о соединения с т.пл. 136,5-138 С. Оп- 25 тическое вращение продукта fg)

67,1 (С=l в ацетонитриле)

Б. 1820 мл анилина нагревают с перемешиванием в атмосфере Nz до

80-85 С. К нему медленно добавляют

265 мл свежеперегнанного глицидного спирта со скоростью, обеспечивающей. о выдерживание температуры 85-90 С.

После добавления первой порции глицидного спирта (40-100 мл) удаляют SS источник внешнего нагрева, после чего температуру реакции регулируют посредством скорости добавления и охлаждения время от времени. По окончании процесса добавления нагревают смесь в целях поддержания темо пературы на уровне 80-90 С в течение 2 ч. (dl)-3-Фениламино-1,3-пропандиол перегоняют через короткую колонку под давлением 4,0-4,5 мм для удаления анилина, который перегоняется при 50-55оС (получают

1,5- f). Продукт перегоняется под давлением 0,05 мм, температура кипения

132-135 С; получают 588 г бесцветного вязкого масла.

Перемешивают раствор 1201. r (7,!8 моль), (й8)-3-фениламино-1,3-пропандиола в 1,9 г хлороформа и добавляют 600,1 г (3,95 моль): 1-миндальной кислоты. Полученную смесь нагревают ;с обратным холодильником в целях растворения твердого вещества. Затем смесь медленно охлаждают, причем соль выделяется в виде кристаллов. По достижении комнатной температуры фильтруют твердое вещество и промывают три раза с перемешиванием хлороформом. После высушивания получают 868 г (d)-3-фениламино-1,2-пропандиол-(f)-соли мино дальной кислоты с т.пл. 86-87 С, которую перекристаллизовывают с нагреванием с обратным холодильником с 2,8 л хлороформа, медленным охлаждением, фильтрованием и трехкратным промыванием хлороформом, чем получают 754 г продукта с т.пл. 87-88 С.

Суспензию 845 г (й)-3-фениламино- l, 2-пропандиол- (8) -соли миндальной кислоты в 300 мл воды перемешивают в ледяной бане с добавлением холодного раствора 108 г NaOH в

300 мл воды. Раствор насыщают хлористым натрием и непрерывно экстрагируют дихлорметаном. Экстракт концентрируют под вакуумом и получают

446,9 г (d)-3-фениламино-1,2-про пандиола бесцветное масло ° Оптическое вращение продукта fg)

+21 (С=l в этаноле, отсчет в трубке длиной 200 см).

Смесь 441,15 г (2,60 моль) (d)-З-фениламино-1,2-пропандиола, 300 мл 1,2-ди-метоксиэтана, 40 r карбоната калия, 1 метилата натрия нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч с добавлением

20 г карбоната калия. Через 3,5 ч прибавляют 50 мл диэтилкарбоната

l3, 1194 и продолжают нагревание с обратным холодильником в течение 15 ч. Данные ТСХ показывают завершение реакции. После удаления около половины растворителя поц вакуумом получают 5

500 мл воды и 40 мл уксусной кислоты. Белое вещество фильтруют, промывают водой, 70Х.-ным этанолом и получают 401,7 r целевого соединения с т.пл. 137,5-138,5 С, которое вы- 10 о кристаллизовывают из 1 л 95Х-ного этанола, чем получают 368,1 г про- . дукта с т,пл. 138,6-139,1 С. Этот продукт перекристаллизовывают из

700 мл ацетонитрила и получают 15

330,4 г продукта с т.пл. 138,5о

139,5 С. Оптическое вращение продукта (М) :-72,0 (C=l в ацетонитриле) .

Пример 19. (df)-4-f5-(бен- 20 зоилоксиметил}-2токсооксазолидин-3-ил)-бензолсульфонамид (R1=НН

СОС6Н6) .

Раств ор 5, 0 r (18, 3 ммоль) (83) -4- (5= (оксиметил-2-оксооксазо- Q5 лидин-3-ил) бензолсульфонамида в

50 мл сухого пиридина перемешивают с охлажцением при -8-0 С и медлено ным добавлением 2,34 мл бензолхлорида, причем наблюдается слегка экзотермическая реакция ° По завершении о добавления смесь нагревают до 25 С и перемешивают еще 2 ч. Затем прибавляют 0,2 мл бензоилхлорида и выдерживают смесь в течение ночи.

Полученную смесь. выливают на лед и продукт выкристаллизовывают, фильтруют, хорошо промывают водой, высушивают и получают 6,72 г продукта, который перекристаллизовывают растворением в горячем простом диметиловом эфире диэтиленгликоля, концентрированием до половины объема и выцерживанием. Выход 3,55 г, т.пл. 233"234 С.

Пример 20. (d2)-4-(5-(пропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-бензосульфонамид (Е =Ин, к,=сос,н,).

Раствор 5,0 r (18,3 моль) (dt)-4- (5-(оксиметил) -2-оксооксазолидин-3-ил) бензолсульфонамида в 50 мл сухого пнридина перемешивают в ледяной бане с добавлением 1,60 мл пропионилхлорида. Смесь нагревают до комнатной температуры и выдерживают .н течение ночи-. Потом ее выливают н 200 мл смеси воды со льдом, причем

274 подкисляют HCl с охлаждением. Кристаллический продукт фильтруют, промывают холодной водой и получают

3,60 г продукта с т.пл. 211-212,5 С.

Этот продукт Iråðåêðèñòàëëèçîâûâàþò из нитрометана и получают 3,32 r продукта с т.пл. 212-213,5 С.

Пример 21. Моноэфир (Й1)-бутадионной кислоты с 4- 15-(оксиметил) -2-оксооксазолидин-3-ил)бензосульфонамидом (Г =NH К =С(0) сн сн соон).

Раствор 5,0 r (18,3 ммо. ь) (dЙ)вЂ”

-4-(5-(оксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)бензолсульфонамида в 50 мл пиридина и 2,02 г янтарного ангидрида перемешивают и нагревают 2 ч при о

60 С. Реакционную смесь выливают в

100 мл смеси воды со льдом и значение рН доводят до 3 концентрированным HCl с охлаждением. Раствор насыщают NaC1 и экстрагируют ТГФ. Экстракт высушивают сульфатом натрия, концентрируют и получают 7,96 г кристаллов. Вещество перемешивают в

50 мл воды и добавляют 20Х-ный би- карбонат калия до достижения рН 10, Затем продукт фильтруют, фильтрат доводят до рН 2 с помощью HCI и получают 4,80 г с т.пл. 167-170 C.

Пример 22. Ь-аланиновый эфир с f-f5-(оксиметил)-2-оксооксаэолидин.вЂ”

-3-ил бензолсульфонамидом (К„=ИН, R =cocH(NH )сн..

Раствор 4,5 r (0 02 моль) N N-дициклогексилкарбодиимида в метиленхлориде добавляют к раствору

5,4 г (0,02 моль) f-)5-(оксиметил)

-2-ок с оок с а з ол иди н-3-ил) 6ен э ол с ульфонамида и 3,8 r (0,02 моль) N-t-бутоксикарбонил-L-аланина, 1,2 r пиридина и 100 мл дихлорметана.

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение суток. Образовавшийся твердый осадок отфильтровывают. Полученный фильтрат подряд промывают одномолярным бисульфатом калия, водой, разбавленным бикарбонатом натрия и высушивают сульфатом натрия. Растворитель концентрируют и остаток перекристаллизовывают из соответствующего растворителя.

Твердое вещество растворяют в о трифторуксусной кислоте при 0 С, перемешивают 15 мин и выливают в эфир. Образовавшийся твердый остаток фильтруют и промывают эфиром.

1б

1194274

Таблица

Пример R, 1 мкг соединения/ ,/1 мл бульона

S.epidermiЙ з

Е. Со1i

100

1 NH

2 НН

3а 1(СН )

3Ь ИНСН

4 N)

1т

) 200

4,2

12,5

2,4

Полученный продукт представляет собой трифторацетат желаемого сложного L-аланилового эфира.

В табл. приведены известные соединения, показывающие in Vitro антибактериальное действие. Минимальную бактериостатическую концентрацию (МБК) предлагаемых соединений относительно штаммов Staphy?ococcus epidermidis и Е, Coli после суточной инкубации определяют с помощью метода последовательных разведений.

В табл. 2 показан антибактериальный спектр in vitro (1,)-4-(5-(оксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)бензол сульфонамида. МБК относительно тестизолятов аэробных и факультативно. анаэробных бактерий (два грамположительных и одиннадцать грамотрицательных родов) определяют посредством стандартного метода разбавления агара, заключающегося в следующем.

Сначала готовят пластинки агара

Мюллера-Хинтона, содержащие двухкратную концентрацию соединения в пределах от 128 мкг/мл до 1,0 г/мл, для установления чувствительности отдельных штаммов бактерий за исключением Neisseria gonorrhola u

Hemophilus sp. Последние испытывают с использованием ГЦ-агара, содержащего 1Х Bacto-Supplement С (Difco Laboratories, Detroit, Nichigan, и инкубируют в атмосфере 6Х-ного

СО . Затем агаровые пластинки заz сеивают откалиброванной петлей (О 001 мл) его суспензией бактерий, у

6 разбавленной до содержания 5 ф10 образующих колонию единиц (CPU) на

1 мл. После суточной инкубации при

35 С получают МБК соединения, ингибирующую макроскопический видимый

10 рост бактерий °

Дря определения ингибирующей активности (1,)-4-(5-(оксиметил)-2-оксооксазолииин-3-ил)бензолсульфонамида относительно анаэробных бактерий применяют метод повторных разбавлений агара.

Активность соединений общей формулы (1} в тестах на подопытных животных показана в табл. 3. Ее определя20 ли путем внутрибрюшинного заражения мышей культурой разбавленных тесторганиэмов, обусловливающего у контрольных животных 90-100Х летальность в течение 7 дней. В качестве разба25 вителей в случае заражения бактериями Е. Coli Proteus sp. u Pseudomonas aeruginosa использовали триптиказо-соевый бульон, а в случае Staphylococcus auieus вЂ” 5Х-ный свиной

30 желудочный муции. Растворенные или взвешенные в 0,25Х-ной водной метилцеллюлозе соединения вводят перорально путем интубирования в момент заражения и еще раз через 4 сут.

З5. Летальность животных регистрируют ежедневно до окончания теста и дозу

50Х-ной эффективности ЭД вычисляют по методу Reed-Muench.

11.94274

Продолжение табл.!

1 мкг соединения/

/! мл бульона

Пример R q

S ° ep idermid s

Е. Со1i

) 200

62,5

6 NHCH