Способ получения производных 5-замещенного оксазолидин-2,4- диона или их фармацевтически приемлемых солей

Авторы патента:

A61P3/10 - для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

A61K31/421 - 1,3-оксазолы, например пемолин, триметадион

Способ получения производных 5-заме1ценного оксазолидин-2,4-диона общей формулы 3 СТ J тг-л. где R, ацетил , этоксикарбонил или метилкарбамоил; Ro - С -Сл-алкоксил или метилтиорадикал; R - хлор или фтор, или их фармацевтически приемлемых солей, когда R, - водород, о т л ичающийс я тем, что соединение общей формулы Г) где Ra имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с метанолом , этанолом или метилмеркаптаном в присутствии основания и целевой продукт, где R2 - водород, выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, или при необходимости соединение общей формулы 1, где RI - водород, ацилируют уксусным ангидридом, метилСО . изоцианатомили этилфхлорформиатом с получением соединения общей формулы 00 4 СХ) 1, где - ацетил, этоксикарбонил .или метилкарбамоил.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ (i> }

Л 0

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3463765/23-04 (62) 3312604/23-04 (22) 12.07.82 (31) 222202 (32) 02.01.81 (33) США. (46) 23.06.84 Бюл. У 23 (72) Родни Каугер Шнур (США) (71) Пфайзер Инк (США)

i (53) 547.787.1.07 (088.8) (56) 1. Патент США 9 2721197,,кл. 260-239. 1, опублик ° 1955. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

5-ЗАИЕЩЕ ННОГО ОКСАЗОЛИДИН-2, 4-ДИОНА

ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕИЫХ

СОЛЕЙ (57) Способ получения производных

5-замещенного оксазолидин-2,4-диона общей формулы З где R1 вЂ” водород, аыетил, этоксикарбонил или метилкарбамоил;

Д1б11 С 07 D 263/44 // A 61 К 31/42

R вЂ” С -С -алкоксил или метилтио2 1 2 радикал;

R3 вЂ” хлор или фтор, или их фармацевтически приемлемых солей, когда R< вЂ” водород, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы где R имеет указанные значения, подвер гают взаимодействию с мет ано лом, этанолом или метилмеркаптаном

s присутствии основания и целевой продукт, где R2 вЂ” водород, выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, или при необходимости соединение общей формулы 1, где R вЂ” водород, ацилнруют уксусным ангидридом, метил,изоцианатомили этилфхлорформиатом с получением соединения общей формулы

1, где 1 1 вЂ” ацетил, этоксикарбонил .или метилкарбамоил.

1099843

Изобретение относится к способу получения новых производных 5-эамещенного оксаэолидин-2,4-диона общей формулы Х где Р, вЂ” водород, ацетил, этоксикарбонил или метилкарбамоил;

Р вЂ” С -С -алкоксил или метил-, 2 15 тиорадикал;

R > вЂ” хлор или фтор, или их фармацевтически приемлемых солей.

Соединения общей формулы 1 обладают

20 активностью в качестве гипогликемических агентов и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 3-карбоксиметил-5-феннл-2 4-оксазолидиндио-"

9 25 на, который заключается в том, что натриевую соль 5-фенил-2,4-оксаэолидиндиона подвергают взаимодействию с трет.бутиловым эфиром бромуксусной кислоты в среде диметилформамида и образующийся 3-карбо-трет. бутоксиме-ЗО тил-5-фенил-2, 4-оксазолидиндион гидролизуют с помощью сухого хлористого водорода в среде безводного диоксана {1) .

3-Кар б оксиметил-5-фенил-2, 4 -окс азолидиндион обладает бактерицидной активностью.

Цель изобретения вЂ” получение новых производных оксазолидин-2,4-дионов, которые могут найти приме" кение в медицине в качестве гипогликемических средств.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений общей формулы 1 соединение общей формулы (T. где К имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с метано55 лом, этанолом или метилмеркаптаном в присутствии основания и целевой продукт, где R вЂ” водород, выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, или при необходимости соединение общей формулы 1, где R < вЂ” водород, ацилируют уксусным ангидридом, метилиэоцианатом или этилхлорформиатом с получением соединения общей формулы I где R< вЂ” ацетил, этоксикарбонил или метилкарбамоил.

Пример 1. 5-(2-Хлор-6-метоксифенил)оксаэолидин-2,4-дион.

К 22 г (0,096 моль) 5-(2-хлор-б-фторфенил)оксазолидин-2,4-диона добавляют 100 мл диметилсульфоксида и 31,5 мп метанола. К смеси добавляют в течение 4 мин 10,8 r (0,2 моль метилата натрия причем во время введения его температура смеси повышается до 57 С. Для удобства реако ционную смесь оставляют на 16 ч при комнатной температуре, после чего нагревают при 106ОС в течение 5 ч.

После охлаждения до 65 С реакционную смесь гасят выпиванием ее в

450 мл смеси воды со льдом, обрабатывают активированным углем, фильтруют и подкисляют до сильнокислой реакции концентрированной соляной кислотой. Осажденный продукт отделяют фильтрованием и готовят суспензию из влажного остатка в 100 мп толуола.

Воду удаляют путем аэеотропной разгонки в вакууме. Получающийся при этом остаток переводят в раствор путем добавления 100 мл ацетона и нагревания смеси. После осветления ацетон удаляют отгонкой в вакууме (до конечного объема 70 мл). После фильтрования получают очищенный

5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион (20,3 г, т .пл . 199вЂ”

202 С) . в

Вторая порция продукта, имеющая пониженную температуру плавления, извлекается из маточного раствора (G,9 г).

Пример 2. 5-(2-Фтор-6-метоксифенил)-оксаэолидин-2,4-дион.

2,0 r (9,4 ммоль) 5-(2,6-дифторфенил)оксазолидин-2,4-диона растворяют в 50 мп диметилсульфоксида. К реакционной смеси добавляют 5 мп метанола и затеи 2,11 r (18,8 моль) трет-бутилата калия, после чего реакционную смесь нагревают на масляной бане при 155 С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпивают в

200 мл 1 н. соляной кислоты и экстра1099843

2,4 диона.

При нагревании до 35 С 22,6 г (0,098 ммоль) .5-(2-хлор-6-метоксифенил) оксазолидин-2,4-диона растворяют в 300 мл этилацетата и 200 мл тетрагидрофурана и осветляют полученный раствор фильтрованием, применяя 35 мл тетрагидрофурана для переноса на фильтр и промывки. Маточгируют тремя порциями этилацетата.

Объединенные органические экстрак ты промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения твердого остатка. Указанный остаток извлекают 1 н. раствором гидрата.оки си натрия и промывают полученный раствор тремя порциями этилацетата, после чего подкисляют 1 н. раствором 10 соляной кислОты, осаждая в результате очищенный 5-(2-фтор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диод(1,32 г; выход 62Х, т.пл . 138-142 С) . Для количественного анализа продукт 15 перекристаллизовывают из толуола (930 мг т.пл. 139-141 С).

Найдено, 7.: С 53,17; Н 3 54;

N 6,14.

С10Н g 04NP 20

Вычислено,7:С 53,34, Н 3,58, N 6,22.

Пример 3. 5-(2-хлор-6-метилтиофенил) оксазолидин-2,4-дион.

234 мг (2,1 ммоль) трет-бутилата 25 калия растворяют в 2,0 мл диметилсульфоксида. 6,16 r (146 мг, 3,0 ммоль) метилмеркаптана конденсируют и добавляют к реакционной смеси. Затем к ней добавляют 229 мг (1,0 ммоль) gp

5-(2-хлор-б-фтор)-оксазолидин-2,4-диона, после чего реакционную смесь нагревают в течение 16 ч при 1000С охлаждают до коинатной теипературы, выливают в 10 мл 1н. раствора соля35 ной кислоты и экстрагируют тремя пор. циями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают двумя порциями воды и одной порцией рассола, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель до получения масла (223 мг).

После кристаллизации из смеси изопропилового спирта и гексана получают очищенный 5-(2-хлор-6-метилтио45 фенил) оксазолидин-2,4-дион (58 мг, т. пл. 136-138оС) .

Пример 4. Натриевая соль

5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксаэолидин1 кую жидкость разбавляют при комнатной температуре 100 мл этилацетата и добавляют 5,06 r (0,094 моль) метилата натрия в 25 мл метанола.

К реакционной смеси добавляют воду (4,8 мл) и проводят кристаллизацию, вызываемую введением зародышей или постукиванием по стенкам сосуда.

После гранулирования в течение 4 ч в результате, фильтрования получают

21 r соли. После вторичного размешивания в смеси 200 мл этилацетат и

5 мл воды получают очищенную соль натрия 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксаз мидин-2,4-диона (19,6 r; т.пл.

96 98оС

Найдено,X: С 39,92; Н 3,89;

N 4,75; Na 7,81, CE 11,59, HO 11,69.

С1о H 04NClNa 2 Н20

Вычислено,X:С 40,08, . Н 3,70, N 4,67, Na 7,67; СХ 11,83, Н О 12,02.

Воду удаляют сушкой в вакууме в течение 3 ч при 60 С. о

Пример 5. 3-Ацетил-5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион.

1,21 г (5 ммоль) 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и добавляют к полученному раствору

613 мг (0,57 мп, 6 миоль) уксусного ангидрида, после чего перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 44 ч. Реакционную смесь, концентрируют до маслообразного остатка и распределяют его между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Слой в хлороформе промывают свежей порцИей бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, Фильтруют и концентрируют до получения сухого остатка. После повторного

1 взбалтывания остатка с 50 мл эфира получают 3-ацетил-5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион (790 мг, выход 56X, т.пл . 132

135 С, т/е = 285/283).

П р и и е р 6. 5-(2-Хлор-Ь-метоксифенил) -3-метилкарбамоилоксазолидин-2,4-дион.

1,21 г (5 ммоль) 5-(2-хлор вЂ” 6-метоксифенил) оксазолидин-2,4-диона суспендируют в 25 мп 1,2-дихлорэтана. К смеси добавляют 1 каплю триэтиламина и 285 мг (0,28 мл, 5 ммоль) метилизоцианата, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при ком1099843 натной температуре, в ре" óëüòате чего получается раствор, Реакционную смесь разбавляют 50 мл 1,2-дихлорэтана, промывают двумя порциями насыщенного раствора бикарбоната натрия и рассо- 5 лом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая желаемый продукт. После перекристаллизации из смеси хлороформа с гексаном получают очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил) вЂ” 3-метилкарбамо. илоксазолидин-2,4-дион (1,04 г; выход 70Х; т.пл. 124- 127 С (с разложением), (е 300/298).

Пример 7. 5-(2-Хлор-6-меток"- 15 сифенил)-3-этоксикарбонилоксазоли-днн 2, 4-дион

542 мг (2,06 ммоль) безводной соли натрия 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона, полученной 2О согласно примеру 4, и 29! мг (2;68 ммоль) этилхлорформиата смешивают с 20 мл толуола и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 3 ч, Затем ох- 25 лаждают ее до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 16. ч, после чего отгоняют растворитель досуха, получая остаток весом 415 мг

Остаток перекристаллизовывают из 30 толуола, получая в результате очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил)вЂ”

-3-зтоксикарбонилоксазолидин-2 4Р

-дион (212 мг; т.пл. 196-200 С) .

Гипог ликемическая активность, определенная для известных производных

5-арилоксазолидин-2,4-дионов, приведена в табл. 1.

Биологические методы, использованные для этой цели, описаны ниже. 4О

Следует указать, что базовые фенильные производные обладают хорошей активностью при дозе 25 мг/кг. Замещение в фенильном кольце в 4-положении на метоксигруппу приводит к прак ически полному исчезновению активности даже при дозах 100 мг/кг.

Далее, 2,4-диметокси- и 2,3-диметоксипроизводные также не обладают какой-либо активностью при испьггаяии их в дозах 10 мг/кг. Следователь. но, неожиданным является тот факт, что метоксигруппа, введенная в поло. жение 2 (одна или наряду с другими специфическими группами в 5- или

6-положении) приводит к проявлению высокой гипогликемической активности при дозах, при которых сами по себе фенильные производные и другие известные аналоги не обладают акти вн ос г ью

Соединения с оглас но изобр ет ению обладают гипо глик емич ес кой активностью, и их клиническая ценность определяется способностью понижать уровено содержания глюкозы в крови . млекопитающих, пораженных гиперглике мней, включая человека, до нормального значения. Они обладают свойством понижать уровень содержания глюкозы в крови до нормального значения без риска вызвать гипогликемический эффект. Предлагаемые соединения испытаны в отношении их гипогликемического (антигипергликемического) воздействия на крысах, с использованием так называемого теста на отклонение содержания глюКОЗЫ В КРОВИ.

Как следует из табл. 2, все соединения согласно изобретению обладают активностью при дозе 5 мг/кг или менее, " å. при дозе, при которой все известные соединения, включая основное фенильное производное, являются неактивными.

1099843

Та бли ца 1

Гипогликемическая активность известных производных оксазолидин-2,4-дионов

I при испытании отклонений в содержании глюкозы в крови у крыс

Понижение содержания глюкозы в крови крыс, X,÷åðåý

Доза, кгlкг

Значение Ar

0,5 ч

1 ч

Бензил

100

4-Метоксифенил