Способ получения фторсодержащих производных 1,2,4-триазола или их метансульфонатных солей

 

Изобретение касается замещенных триазола, в частности получения фторзамещенных производных 1,2,4„триазолов (ФТ) общей формулы N Ch-N CH-N-CH CX(ОН)-(CF)„CF , где п О или 1, или 2; X - 254-дифторфенил , 4-бром-2,5-дифторфенил, 4-три-- фторметилфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил , 2,4,6-трифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, или их метансульфонатных солей, которые могут быть использованы для лечения грибковых заболеваний у животных (может быть использовано в ветеринации). Их синтез ведут из соединений формулы На1-СН2 -СХ(ОК) (CF)CFj, где На1-С1 или Вг; X и п - указано выше, и 1,2,4-триазола в присутствии например, , (в среде орган1-1ческого растворителя) при нагревании (в случае необходимости до ) с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или метансульфонатной соли. Активность новых веществ против грибковых инфекций проявляется в дозе 0,1-0,3 мг/кг (перорально).3 табл. сг S fjffSKOt ЯВФ

СО!03 СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 4 С 07 D 249/08

3ЛКВЖЧ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3640802/23 — 04 (22) 12.08.83 (31) 8223459; 8231309 (32) 82; 02.1).82 (33) GB (46) 23.03.89. Бюл. N 11 (7!) Пфайзер Корпорейшн (PA) (72) Кеннет Ричардсон и I.итер Джон

Виттл (GB) (53) 547,495 07(088.8) (56) Merk Index, 10, nd Ed. n ° 4, р.762. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРСОДЕРЖА1РИХ

ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛА ИЛИ VX

МЕТАНСУЛЬФОНАТНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных триазола, в частности получения фторзамещенных производных 1,2 4,тоиааолоа (ФТ) общей формулы М

=Ch-N=Ch-N СН СХ(ОН)-(СЕ )„ СЕ, где пащ 0 или 1, или 2; Х вЂ” 2,4-дифтор—

Изобретение относится K способам получения фторсодержащих производных

1,2,4-триазола формулы

ОН !

И, СН2 С (СГ21ВСГ3 „у ° - ! = лт Х где п = О, 1 или 2;

Х вЂ” 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-бром-2,5-дифторфенил, 4-трифторметилфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,5-дифторфенил или 2-фтор-4-хлорфенил, фенил, 4-бром-2, 5-дифторфенил, 4-три.фторметилфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, или их метансульфонатных солей, которые могут быть использованы для лечения грибковых заболеваний у животных (может бы".ü использовано в ветеринации). Их синтез ведут из соединений формулы На1-СН -CX(0H)(CF ) СЕ где На1-С1 или Br; Х и п — указано выше, и 1,2,4-триазола в присутствии например, КбСО (в среде органического растворителя) при нагревании о (в случае необходимости до 180 С) с последующк выделением целевого продукта в виде основания или метансульфонатной сОли, АктивнОсть HoBbBi ве ществ против грибковых инфекций проявияется в дозе 0,1-0,3 мг/кг (перорально). 3 табл. фвЙ

2 ! ф или их метансульфонатных солей, обла- @ дающих противогрибковой активностью, Цель изобретения — разработка способа получения новых фторсодержащих производных 1,2,4-триазола, обладаю- (7 щих более высокой, по сравнению с известными препаратами, противогрибковой активностью.

Пример 1. Получение 2-12,4-дифторфенил-l-(1Н-1,2,4-триазолил— l)-3,3,3-трифторпропанола-2.

Гексановый раствор н-бутиллития (1,55 М, 8,6 мл, 14,9 ммоль) добавляют к 6 мл серного эфира и раствор

О охлаждают до -78 С. В течение 15 мин по каплям добавляют раствор 3,03 r!

468416 (15,7 ммоль) 2,4-дифторбромбензола в

100 мл серного эфира.. Смесь перемеп<ио, вают при -78 С в течение последующих

15 мин, По каплям в течение 15 мин добавляют раствор 2,4 г (12,6 ммоль)

1-бром-3, 3, 3-трифто рпропанола-2 в

100 мл серного эфира, и смесь перемео шинают при -78 С в течение последующих 30 мин, Добавляют раствор 2 мл 10 ледяной уксусной кислоты в 5 мл серного эфира, затем 15 мл воды, и смеси дают возможность нагреться до 0 С.

Отделяют водный слой и промывают серным эфиром (2х30 мл). Объединенные 15 экстракты в серном эфире сушат над сульфатом магния, упаривают в остаточное масло, растворяют в 40 мл диметилформамида. K раствору добавляют 2,5 r (36,2 ммоль) 1,2,4-триазола 20 и 10 r (72,5 ммоль) безводного карбоната калия. Смесь перемешивают при о

70 С в течение 18 ч. Смесь охлаждают, вливают в 150 мл воды и экстрагируют этилацетатом (Зх100 мл). Объе — 25 диненные этилацетатные экстракты промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток хроматографируют над сульфатом магния и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (230-400 мл) элюируют смесью этилацетата и гексана (60:40 об.), получают после однократной перекристаллизации из этилацетат-гексана целевое соединение в . количестве 1,7 г (47%) с т.пл. 1101!! C.

1-;айдено, %: углерод 45,16; водо— род 2,73; азот 14,56, С «1-gFgN+

Вычислено, %: углерод 45,05; водород 2,75; азо 14,33.

Пример и 2-7. Соединения в примерах 2-7 получают аналогично примеру l, используя соответствую- 45 щий ариллитий (примеры 2, 3, 5 и 6) или реагент Гриньяра (примеры 4 и 7).

В примерах 4 и 6 на конечной стадии реакции вместо диметилформамида применяют тетрагидрофуран, 5Î

Данные по примерам 1-7 сведены в табл.l, Пример 8. A. Получение 1— бром-3,3,4,4-пентанфторбутанона.

В концентрированной серной кислоте55 (10 мл) при комнатной температуре, используя охлаждаемый сухим льдом холодильник, перемешивают 3,9 г (0,02407 моль) метилпентафторэтилкетона (I ACS, 78, 2268-2270 (1956) .

При энергичном перемешивании медленно, в течение 2 ч добавляют 1,92 г (0„0l 2035 моль) брома. Смесь перемешивают в течение ч при комнато ной температуре и затеи при 50 С в течение 1 ч. Полученный янтарный раствор перегоняют при атмосферном давлении, получая одну основную фракцию 4,41 г (76%), т.кип. 94-97 С.

Насс-спектральный анализ подтвердил структуру, показав спаренные ионы при 240 и 242, соответствующую

С h ÂãF<;О (2 изотопа Br).

Б. Получение 2-(2,4-дифторфенил)—

3, 3, 4, 4-н-пентафтор- -(1Н- l, 2, 4-триазолил-l)бутанол-2. н-Бутиллитий (3,32 мл 1,5-молярного раствора в гексане 0,00498 моль). в серном эфире (5 мл) охлаждают и о . перемешивают при -78 С. Медленно в течение 15 мин добавляют раствор

1,0 г (0,00519 моль) 2,4-дифторбромбензола в 8 мл серного эфира. Реакционную смесь выдерживают 15 мин нри

-78 С. Затем в течение 15 мин добавляют при -78 С 1,0 г (0,004!5 моль)

l-бром-3,3,4,4-4-пентафторбутанола в 6 мл эфира. Смесь перемешивают

30 мин при -78 С. Добавляют 0,7 г укб сусной кислоты с 5 мл эфира, а затем

8 мл воды. Смеси позволяют принять комнатную температуру. Эфирный слой отделяют, и водный слой промывают дважды по 15 мл эфиром. Объединенные эфирные слои сушат над сульфатом магния и упаривают, получая масло, К маслу добавляют 0,86 г (0,01245 моль) 1,2,4-триазола, 5,73 r (0,0415 моль) оезводного карбоната калия и 15 мл безводного диметилформамида. Смесь нагревают и перемешивают при 80 С в течение 3,5 ч, охлажа дают до комнатной температуры и вливают в !50 мл воды. Затем смесь экстрагируют Зх60 мл метиленхлорида, и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, упаривают и остаточное коричневое масло хроматографируют, предварительно испаряя на силикагеле (230-400 меш).

Элюирование проводят смесью этилацетата и гексана (60:40 об,), получая целевое соединение в виде белого твердого вещества (400 мг, 28%).

T.ïë. 95-96 С после перекристаллизации из циклогексана.

5 14

Найдено, 7: углерод 41,8; водород

2,3; азот 12,0.

Вычислено, X: С 42, 0; Н 2, 3;

N 12,2.

Пример ы 9-13. Используя соответствующие исходные вещества, получают соединения (примеры 9-13) аналогично примеру 8, Данные по примерам 9-13 сведены в табл.2.

Пример !4. Получение 2-(2,4дифторфенил)-3,3,4,5,5,5 †гептафтор1-(1H 1,2,4-триазолил)-пентанола-2 °

К растору 0,5 г (0,017 моль) геп— тафторпропилйодида в 20 мл эфира, охлажденному до -78 С, по каплям добавляют фенилмагнийбромиц (5,6 мл

3-молярного раствора в эфире, 0,017 моль) с такой скоростью, что температура реакционной смеси не прео вышает -50 С. После добавления все.го фенилмагнийбромида. смесь перемешио ва ст при -50 С 30 мин и вновь охлаждают до -78 С. По каплям добавляют раствор 3,6 r (0,019 моль) 2-хлор-.

2,4-дифторацетофенона в 20 мл серного эфира с такой скоростью, чтобы о температура не поднялась выше -50 С.

После завершения добавпения реакцион †ной смеси дают возможность нагретьо ся до -20 С H при этой температуре перемешивают 2 ч. Добавляют раствор

3 мл ледяной уксусной кислоты в

5 мл серного эфира, а затем 15 мл . воды. Смеси дают возможность нагреться до температуры примерно 5 С, Водную фазу отделяют и экстрагируют сер— ным эфиром (2х50 мл). Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магния и упаривают, получая 6,7 г бледно-желтого масла, Полученное масло добавляют к смеси 5,87 г (0,085 моль) 1,2,4-триазола и 17,5 г (0,127 моль) безводного карбоната калия в 60 мл диметилформамида, и о смесь перемешивают при 80 С 3 ч. 3атем реакционную смесь охлаждают, выпаривают диметилформамид и остаток экстрагируют смесью воды (200 мл) и

150 мл этилацетата. Водный слой отделяют и экстрагируют трижды этилацетатом (Зх150 мл). Объединенные этилацетатные экстракты последовательно промывают водным бисульфитом натрия и водой, сушат над сульфатом магния, упаривают, и остаток хроматографируют при мгновенном испарении на сили68416 6 кагеле (230-400 меш), эгпоиру I смесью гексана и изопропилового спирта и

0,88 аммонийгHJIðoêcèäà (80: 20:

:! 5 об,). Выход целевого соединения после однократной перекристзлли— зации из гексана, дихлорметана 1:51 г (23ь). T.në. )28 С.

Найдено, Ж: углерод 39„8; вода1О род 2,0; азот 10,6.

С1э Ilà F9 -1„О

Вычислено, 7: углерод 39 7; водо,1, азот 10,7.

P. р и м е р 1 5 ° Аналогич lo приме-!

В ру 14 получают 2-(4-фторфенил)-3,3, 4,4,5,5,5-геп,:афтор-1 вЂ, 1Š†!,2-4-триазолил-1)-пентапол-2, используя соответствующBe исходные матepHaJIL!.

Выход 7/. Т.пл. пр"дуK Ea 126-127 С.

20 Найдено, I: углерод 41,9," водород

2,4; азот 11„3.

С Н3 =1з©

Вычислено, Х. "С 41,6; Н 2,4:

N 11,2 °

25 Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают те, которые получают из сильных кислот, дающих нетоксичные соли кислот, например хлористоводородная бромисЗО товодородная, серная, щавелевая и метансульфокислоты.

Соли получают ст ндартным способом, например, перемешивая растворы эквимолярных количество свободного oc3g нования и требуеMol". кислоты! целевой продукт отделяют фильтро".àíèåì, если соль нерастворима., HJIH выла! иванием растворителя.

Также можно применять coJIP шелоч40 Hblx металлов, полученные стандагтным способом.

Соединения формулы (=) и их фарма цевтически приемлемые соли являются

45 противогрибковыми препаратами, которые мсжно использовать для IIoDGB ления грибковой инфекции у животных, в том числе и у человека. Например, их можно применять для лечения местя0 ных грибковьгх заболеваний у человека вызванных среди прочих видами Candida, Trichophyton, Aicrosporum или

Epidermophyton, или грибковых заболеваний, вызванных Candida albicans (например, молочн эцы и вагинального кандидоза). Также возможно применение предлагаемых соединений для лечения системных грибковых заболеваний.

1468416 8

Для оценки ин-витро антифунгицидной активности соединений определяют минимальную подавляющую концентрацию (м.п,к.), равную концентрации испытуемого соединения в подходящей среде, при которой подавляется рост определенных микроорганизмов, На практике ряд агаровых пластин, содержащих испытуемое соединение в определенной концентрации, заражают стандартной культурой, например, Candida

albicans и каждую пластину выдерживают при 37 С 48 ч. Пластины затем проверяют на присутствие или отсут- 15 ствие роста грибков и определяют соответствующее значение минимальной подавляющей концентрации (м.п.к.), Оценку ин — виво соединений по изобретению осуществляют при разных дозах 20 внутрибрюшинных или внутривенных инъекций или перорального введейия на мышах, которые заражали штаммом Candida albicans Активность оценивают по выживаемости подвергнутой лечению группы мышей после смерти группы мышей, которых не лечили, и последующего наблюдения в течение 48 ч, Определяют дозу, при которой соединение обеспечивает 507-ную выживаемость: 30 при заражении (PD O ) °

В лечебной практике в дерматологии противогрибковые соединения формулы (Т) можно использовать одни, но обычно их применяют в смеси с фармацев- 35 тическим носителем, выбираемым в зависимости от принятой схемы лечения и существующей фармацевтической практики.

При пероральном или парентеральном введении человеку суточная доза противогрибковых соединений формулы (Т) составляет от 0,1 до 10 мг/кг (в отдельных дозировках) при пероральном введении, либо при парентеральном введении. Так, таблетки или капсулы будут содержать от 5 мг до 0,5 r активного соединения для приема по отдельности или сразу двух или нескольких, как это требуется. В любом случае действительную дозировку определяет состояние пациента и она зависит от возраста, веса и реакции конкретного пациента.. Указанные выше до- 55 зировки отвечают среднему значению; конечно, возможны отдельные случаи, когда выгоднее применять более высокие или более низкие дозировки.

Соединения формулы (Т) и их соли также активны против различных патогенных грибов растений, например, ржавчины, милдью и плесеней. Таким образом, предлагаемые соединения можно применять для обработки растений или семян с целью предотвращения или подавления таких заболеваний.

Оценку активности соединений против грибов, паразитирующих на растениях„ ин витро проводят по минимальной подавляющей концентрации соединений рассмотренным способом, за исключением того, что растения выдер" о живают при температуре 30 С в течение 48 ч или дольше перед их проверкой на наличие или отсутствие роста.

Результаты испытаний в виде величин PD, полученных при пероральном введении мышам против грибка

Candida albicans,.a также характеризующие токсичность величины ЛЭ р приведены в табл.3.

Как видно из табл.3 соединения, получаемые в соответствии с изобретением, обладают значительно более высокой противогрибковой активностью, чем наиболее эффективный среди применяемых в настоящее время препаратов — кетоконазол.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения фторсодержащих производных 1,2,4-триазола формулы где и = О, 1 или 2;

Х вЂ” дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-бром-2,5-дифторфенил, 4трифторметилфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2„4,6-трифторфенил, 2,5-дифторфенил или 2-фтор-4-хлорфенил, или их метансульфонатных солей, о тл и ч а ю шийся тем, что 1,2 4триазол в присутствии щелочного агента подвергают взаимодействию с соединением формулы!

1468416 мости до 30 С с пс следующим вы.>,е.чснкем целевого продукта и вцпе сгободного основания или метансульфонатпой соли

S о признака

Т а б "", и ц

"1

Пример

Элементный анализ (теоретический в скобках) ВыхОд Т . пл,, % С

67 148—

2.! 94-96

4-Бром-2,5дифторфенил

4-Трифторметилфенил

4-Фторфенил

23 134 — 6

2,4,6-Трифторфенил

2,5-Ди% фторфенил

2-Фтор-4хлорфенил!

О 89-9i

50 144—

147

0,4 95

Ф

В виде ме тан сульфон атно и соли .

Ф I

Та б "ица 2

Г

>

Элементный анализ (теоретические значения в скобках) > ! Вь>ход

Т.пл., С

Пример

109-10

19,4 168-70

108-110

95-97

14

12

13 4-Фторфенил 5, 9 95-97 где,., и п имеют указанные значения;

Hai хлор или бром, в среде органического растворителя при нагревании в случае необходиП р и о рите т и

14,08.82 при п=0;

02.1!.82 при n=l или

2,4-Дихлорфен ил

4-Бром-2, 5дифторфенил

4-Трифторметилфенил

2-Фтор!>енил

35, 90 (35,5i

44, 36 (44,32

47,78 (48, 00

42,77 (42.,46

37,19 (37, 02

43,4 (42,7

38,39 (38.32

34,32 (34,14

41,98 (41,61

44,3 (44,3

44,6 (44,3

1,93

1,90

2,76

2 ) 79

3,20

3,30

2,27

2, 27

3,04

2,7

2,6

2,12

2у 14.

i 67

1,67

2,42

2,42

2,7 а

2,8

ll,4"

11,29)

13,13 !

2,92)

i5,49

15,27)

13,88

13,50)

10,67

10,79)

13,0

1", 6) 11,12

ii,l7)

9,58

9,95)

11,16

ll,2G)

12,7 !

2 9)

13,3

12,9) 12

14б841 б

Таблиц а 3

PD, м /кт ЛР,мг/кг

Соединение по примеру

Болеее 750

620

Составитель О. Смирнова

Редактор Н.Тупица Техред JI.Сердюкова Корректор л Пилипенко

Заказ 1210/5Ь Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Ужгород, ул. Гагарина, 101

2

4

6

8

ll

12

13

14

Кетоконазол (известный препарат) 0,1

0,1

1,5

1,5

0,1

1,1

0,1

0,15

0,2

0,2

О,1

0,2

0,4

0,1

0,2