Способ получения 1-н-азол-1-этанолов
Изобретение касается гетероцикличес ких веществ, в частности соединений общей ф-лы C-n-C H -CR(OR2), где R - С.-С -алкил С/2-е j-алкенил,, циклопропил, циклопропил-С 1-е д-алкил; R - Е, , Rj-H, алкил или фенил; Az - 1,2-триазол-1- -ил или имидазол-1-ил, которые дают активностью против фитопатогенных грибков. Цель изобретения - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Их синтез ведут из оксилана ф-лы RjСН С-п-С Н4-tR ,-СН -6, где R, и Rj указаны, и 1,2,4-триазола или имидазола в среде инертного растворителя в присутствий кислотосвязывающего агента () при нагревании (90°С) в последующей (при необходимости ) обработкой С,-С4-алкилиодидом. Новые вещества активны против бобовой ржавчины, мучнистой росы на пшенице, ячмене, яблонях, в инограде, а также могут быть использованы для обработки семян. Степень подавления развития фитопатогенных грибков достигает 90%. 3 табл. а У
СОЮЗ СО8ЕТСНИХ
СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН (51)4 С 07 D 249/08, 233/60, А 01 N 43/64
ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К@ду,„,, I R
Н „ ф
Н ПАТЕНТУ (21) 3785904/23-04 (22) 31.08.84 (31) 8323412 (32) 01.09.83 (33) СВ (46) 30.05.88. Бюл. ¹ 20 (71) Сандос АГ (СН) (72) Фритц Шауб (СН) и Руперт
Шнайдер (DE) (53) 547.792.07 (088.8) (56) Патент Великобритании № 1522657, кл. С 07 D 249/08, опублик. 1975.
Европейский патент № 0015756, кл. С 07 D 249/08, опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-Н-АЗОЛ-1—
-ЭТАНОЛОВ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности соединений общей ф-лы Rg-С =
Б С-и-С Н -СК„(ОК )-СН Аг, где R „С 1-С -алкил; С -С -алкенил;; циклопропил, циклопропил-С,-С -алкил;
„„SU „„1400506 А Ъ к — Н, С1-С -алкил; R з-Н, С,-С фалкил или фенил, Az — 1,2-триазол-1-ил или имидазол-1-ил, которые обладают активностью против фитопатогенных грибков. Цель изобретения— создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Их синтез ведут из оксилана ф-лы К C=C-n-С Н -Ы,-СЙО где R
3 Ф 1 и R> указаны, и 1,2,4-триазола или имидазола в среде инертного растворителя в присутствии кислотосвязывающего агента (К
1400506
Изобретение относится к способу получения новых 1-Н-азол-1-этанолов общей формулы
ОК2
l 3 с=с © с СН2 ê !
Rl
10 где R, — С, -алкил, С < < -алкенил, циклопропил или циклопропил-(С, q)-алкил;
К1 водород С1 Ф -алкил
15 водород, С -алкил или фе- н ил;
Az — 1,2,4-триазол-1-ил или имидазол-1-ил, обладающих активностью в отношении фи- 20 топатогенных грибков.
Пелью изобретения являются новые производные 1-Н-азол-1-этанолов, обладающие более высоким уровнем активности и меньшей токсичностью по срав- 25 нению со структурными аналогами— пропиконазолом - (+) - 1-(2-(2,4-дихлорфенил)-4-пропил-1,3-диоксолан+2-ил-метился-1Н-1,2,4-триазол- и флу° ° риафолом-2-(триазол-1-ил)-1-(2-фтор-30 енил) — 1-(4-фторфенил)этанол.
Пример 1. 2-(4-Этинилфенил)3,3-диметил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-бутан-2-ол.
17,2 г Додецилдиметилсульфонийметилсульфата добавляют при комнатной температуре к раствору 6,5 r 1-(4-1этинилфенил) -2,2-диметилпропан-1-она 80 мл абсолютного толуола. Смесь г еремешивают в течение 15 мин, за- 40
Тем добавляют 3,8 г распыленного КОН
И смесь перемешивают далее в течение
22 ч при 35 С. Реакционную смесь сливают на лед, доводят до рН 7 при помощи 6NH 2-(4-этинилфенил)-2-(1,1-диметил-этил)-оксиран, подвергают дальнейшему взаимодействию без очистки. Остаток добавляют по каплям в течение 10 мин и при 90 к суспензии, состоящей из 4 r 1,2,4-триазола и 14,5 г К СО в 80 мл абсолютного диметилформамида и перемешивают в течение 4 ч при 90 . Реакционную смесь затем охлаждают, сливают на лед и эк-, страгируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток перемешивают с гексаном, нерастворимый твердый продукт фильтруют и перекристаллизовывают из системы гексан/толуол. Указанное соединение получают в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 101 (Rf = 0,35 этилацетат/гексан 6:4). Пример 2. Соединения форму„лы I (табл.1 и 2). получаемые из соответствующих оксиранов формулы II, полученных в свою очередь из соответствующих кетонов. Пример 7. 2- 4-(Фенилэтинил)фенил1-3-метил-1-(1Н,1,2,4-триазол-!-ил) -бутан-2-ол метиловый эфир. NaH (1,6 r, 807) перемешивают в 60 мл абсолютного диметилформамида и затем добавляют по каплям в течение 6О мин к раствору соединения по опыту 2.4 (16.6 r) в 60 мл диметилформамида при комнатной температуре, смеси перемешивают в течение 30 мин. К ней добавляют метилйодид (7,4 r). Смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре и разбавляют водой, твердый остаток отсасывают, промывают водой и сушат с получением соединения, указанного в названии, т.пл. 181 (петролейный эфир; бесцветные кристаллы), Rf = 0,6 (СНС1 /СН ОН 95:5) . Соединения I могут применяться в качестве фунгицидов для борьбы с фитопатогенными грибками, Их положительная фунгицидная активность проявляется в тестах in vivo при концентрациях от 0,0008 до 0,05Х против Urom»ces appendiculatus (бобовая ржавчина) или фасоли коловой, против других грибков ржавчины (таких как Hemileia, Puccinia) на кофе, пшенице, пеларгонии, львином зеве, против Krysiphe cichoraceanum на огурцах или против других грибков настоящей мучнистой росы (Е.praminis f. sp. tritice, Е.praminis f.sp. hordei, Родовfhaera leucotricha, Uncinula necatir) на пшенице, ячмене, яблонях, виног раде, Другие интересные активности наблюдаются в стекле in vitro против Ustilapo шаудв и in vivo против Rhi Zoctonia solani. Многие соединения формулы I хорошо переносятся растениями и имеют хорошее систематическое действие . Поэтому соединения Т рекомендуются для обработки растений, 1400506 семян и почвы для борьбы с фитопатогенными грибками, например с Basidiomycetes порядка Uredihales (ржавчина), таких как РисеЖ1а зрр., Hemi- leia spp., Uramyces spp., Aseomycetes порядка Erysiphales (настоящая мучнистая роса), таких как Fr»siphe spp., Podospnaera spp., и Uncinula spp., а также Phoma, Rhizoctonia, 10 Helminthosporium, Pyricularia, Pellecularia (=Corticium), + hie laviopsis u stereum spp. Количество соединения I которое надо нанести, будет зависеть от раз- 15 личных факторов, таких как применяемое соединение,.предмет обработки (растение, почва, семена), типа обработки (например, дождевание, обрызгивание, разбрызгивание, распыле- 20 ние, протравливание), от цели обработки (профилактика или лечение), от типа грибков, которые надо обработать и от времени нанесения. Обычно удовлетворительные результаты получают, если соединения Т наносят в количестве примерно от 0,005 до 2,0 предпочтительно примерно от. 0,01 до 1 кг/га в случае растений или почвы, которые обрабатывают, нап- 30 ример 0,04 до 0,125 кг/ активного ингредиента (а.и.) на га, засеянные зерновыми, такими как пшеница, или при концентрациях от 1 до 5 г активного ингредиента на га, занятое куль- З5 турой, такой как фрукты, виноград и овощи при объеме нанесения от 300 до 1000 л/га в зависимости от размера объема листа культуры, что эквивалентно степени нанесения примерно 40 10-50 r/ãà. Обработку можно повторить, например, при интервалах от 8 до 30 дней. Когда соединения I используют для . обработки семян, удовлетворительные 45 результаты обычно получают, если соединения используют в количестве от 0 05 до 0 5 и предпочтительно от 0 1 до 0,3 г/кг семян. Термин почвы, который здесь используется охватывает любую известную среду для роста, естественную или искусственную. Соединения I могут использоваться для большего числа культур, таких как 5В соевые бобы, кофе, декоративные растения (например, пеларгонии, розы), овощи (например, горох, огурцы, сельдерей. салатный, помидоры и бобовые), свекла, сахарныи тростник, хлопок, лен, кукуруза, виноград, яблоки, косточковые плоды (например, яблоки, персики, слива), и злаковые (например, пшеница, овес, ячмень, рис). Ввиду того, что они хорошо переносятся культурами, многие соединения I особенно рекомендуются для фунгицидной обработки там, где требуется хорошая переносимость культурами, например для яблок. Предлагаемые соединения, например соединения опыта 2,3, обладают также положительной лечебной активностью. Также предлагаются Аунгицидные композиции, включающие в качестве фунгицида соединения I в свободной форме, или в виде соли, пригодной для борьбы с фунгицидами или в виде кояплекса в сочетании с фунгицидно приемлемым разбавителем, Их получают известными способами, например путем смещения соединения I с разбавителем и возможно дополнительными ингредиентами, такими как поверхностно активные вещества. Термин разбавителя, используемый здесь, означает жидкий или твердый фунгицидно приемлемый материал, который можно добавлять к активному ингредиенту для того, чтобы привести его к тому виду, который легче или лучше применять соответственно для разбавления активного ингредиента до полезной или нужной силы активности. Примерами таких разбавителей являются тальк, каолин, диатомная земля, ксилен, вода, Композиции, используемые в виде спрея (диспергируемые в воде концентраты или смачивающиеся порошки), могут содержать поверхностно-актив-, ные вещества такие как смачивающие и диспергирующие агенты, например продукт конденсации формальдегида с наЬталинсульфонатом, алкиларилсульфонатом, лигнинсульфонатом, жирным алкилсульфатом, этоксилированным алкилфенолом и этоксилированным жирным спиртом. Обычно композиции включают 0,0190 вес. активного ингредиента О-20 фунгицидно приемлемого поверхностно активного вещества и 10 — 99,99 . разбавителя. Концентрированные формы композиций, например эмульсионные концентраты, содержат в общем 2-90, предпочтительно 2-70 вес. активного ингредиента. Наносимые формы компо5 : 400506 зиций содержат в общем 0,0005-10 вес.Л предлагаемого соединения в качестве активного ингредиента. Типичные суспензии для разбрызгивания могут, например содержать 0,0005-0,05 предпочтительно 0,00 1-0,02%, например 0,001, 0,002 или 0,005 вес.% активного ингредиента. Дополнительно к обычным разбави- 10 телям и поверхностно-активным веществам композиции могут содержать другие добавки для специальных целей, например, стабилизаторы, дезактива-оры (для твердый композиций или но- 15 сители с активной поверхностью), агенты для улучшения адгезии к растениям, ин -ибиторы коррозии, пеногасящие агенты и колоранты. После этого в композициях могут содержаться 20 другие фунгициды с подобной или дополняющей фунгицидной активностью, например сера, хлорталонил, дитиокарбаматы такие как манкоцеб, манеб, цинеб, пропинеб, трихлорметан-сульфе- 2В нилфталимиды и аналоги такие как каптан, каптафол и фолпет, бензимидазолы такие как беномил или другие положительно активные материалы, такие как инсектициды. 30 Примерами фунгицицных композиций для растений являются следующие. Смачиваемые порошки. 1А частей соединения Т смешивают и измельчают с 4 частями синтетичес::ой тонко измельченной окиси кремния, 3 частями натрий лаурилсульфата, 7 частями натрий лигнинсульфоната и бб частями тонко измельченногG каолнна и 10 частями диатомарной земли 40 до тех пор, пока средний размер часгиц ранен примерно S мкн. Полученный смачиваемьй порошок разбавляют водой перед использованием в разбрызгиваюмои на листву, а также дождеванием корней. Гранулы. На 94,5 вес. частей кварцевого песка в барабанном миксере разбрызгивают 0,5 вес.частей связующего (не ионного) и все это тщательно перемешивают). Затем добавляют 5 частей соединения I и продолжают тщательное перемешивание с получением гранули-- 5 рованной композиции с размером частиц в диапазоне 0,3-0,7 мм. Гранулы можно наносить путем введения в почву вблизи обрабатываемых растений„ Концентрированные эмульсии. 25 вес.частей соединения I смеши— вают с 10 вес, частями эмульгатора и б5 вес.частями ксилена. Концентрат разбавляют водой до нужной концентрации. Протравливание семян. 45 частей соединения I смешивают с t,5 частями аддукта окиси этилена и диамил фенолдекагликолевого простого эфира, 2 частями веретяного масла, 51 частью тонко измельченного талька и 0,5 частями колоранта роданина В. Смесь измельчают на контраплексной мельнице при скорости 10000 об/мин до тех пор, пока средний размер частиц не достигнет менее, чем 20 мкн. Полученный сухой порошок обладает хорошей сцепляемостью и может быть нанесен на семена, например, путем смешения в течение 2-5 мин в медленно вращающемся сосуде. Для демонстрации биологической активности соединений I проведены следующие испытания. Растения опрыскивали жидким препаратом, содержащим исследуемые соединения в различных концентрациях. После высушивания растения инокулировали и затем инкубировали в инкубационной камере в течение 7 дней при б0100%-ной относительной влажности и температуре 21-30 С. Зффективность ,цействия при каждой концентрации активного ингредиента определялась сравнением степени фунгицидного поражения с необработанным, аналогично инокулированным образцом растения. Результаты, полученные при различных концентрациях, дают возможность рассчитать ЕС 90, т.е. концентрацию, при которой достигается 90% фунгицидного поражения. Эту величину получают экстраполяцией получаемой кривой доза/активность. Полученные, таким образом, величины ЕС 90 предлагаемых соединений, даны для различных пар грибок/растение. Стандартом 1 является пропиконазол. Стандартом 2 является соединение, имеющее торговое название флутриафол", имеющееся в продаже под названием Рмпакт Соединения I хорошо переносятся сельскохозяиственными культурами. Зто иллюстрируется, например, опытами по определению концентрации соединений,, оказывающей 10%-ный ущерб испытуемьца растениям (ЕС-10). Для 1400506 0 Ит) 3= = — Т а б л и ц а 1 Характеристики оксиранов формулы II к R I . Характеристика Н трет — С Н 3 3 1 Ы = 0,45 (в толуоле) (в смеси толуола в соотношении Ы=0,25 и гексана 4:6) Rf = 0,25 6:4) Rf 0,35 1:1) Rf 0,25 4 6) (толуол:гексан (толуол:гексан (толуол:гексан Сь Н5 изо — СЭН7 С Н5 трет — С Н СН, трет — С Н всех соединений, перечисленны: в табл.4, значение ЕС 10 в случае огурцов выше 999,4 пропиконазола и флутриазола значение ЕС 10 составляет соответственно 85 и 120, т.е. эти последние два соединения более чем в 8 раз токсичнее (при использовании их для обработки огурцов), чем соединения I. Пример. Фунгнцидное применение. Борьба с мучнистой росой на пшенице. Пшеницу, зараженную Eri siphe Нга- 15 minis обрабатывают жидким спреем, включающим соединение по примеру 2.4 в качестве активного ингредиента при концентрации 300 мг активного ингредиента на 1 л жидкого спрея (раз- 20 брызгивателя). Наносят разбрызгиватель в объеме 500 л/га. Обработка позволяет проводить эффективную обработку с мучнистой росой. Борьба с ржавчиной на пшенице. Пшеницу-, зараженную Puccinia striiformis (желтая ржавчина) Об-. рабатывают жидким разбрызгивателем, включающим соединение из примера 2.4 30 при концентрации, равной 100 мг активного ингредиента на 1 л жидкого разбрызгивателя. Рзабрызгиватель наносят в объеме 1000 л/га. Обработка позволяет проводить эффективную борьбу с инфекцией ржавчины. Формула изобретения Способ получения 1-Н-азол-1-этанолов общей формулы OR2 3 = С 2 Rq . (I) где R 1 — С 1-С -алкил, С -С -алкенил, ЦИКЛОПРОПИЛк ЦИКЛОПРОПИЛ -(С -С )-алкил. 1 3 У R — водород, С -С -алкил, К вЂ” водород, С,-С -алкил или фенил; Az 1,2,4-триазол-1-ил или имидазол-f-ил, отличающийся тем, что оксилан общей формулы где R и R< имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с 1,2,4-триазолом или имидазолом в среде растворителя, инертного в условиях проведения реакции, например диметилформамида, в присутствии кислотосвязывающего агента, например углекислого калия, при нагревании, например при 90 С, с последующей, в случае необходимости, обработкой полученнь|х соеЦинений С>-С4. алкилиОДидОм, j0 1400506 Продолжение табл.1 С Н Циклопропил т.пл. 72 С, Rf = 0,45 (гексан:эфир 9:1) С<Н -С(СНЭ) -СН-СН=СН Rf = 0,45 (гексан!эфир 9:1) Таблица 2 Характеристики соединений формулы I полученных по примеру 2 (К, = Н) 1 Аг Rf, т пл. С Опыт 98-99 С 180ОС 2.2 СН 2.3 СНЭ 71 С 2,4 С,Н, Rf = 0,35 (этилацетат:гексан 6:4) Тр 2.6 С Н,, 99 С Тр Снз трет С4Н9 2.8 268-269 2. 30 Трет-С Н трет С нз Тр 2.33 С Н СН(СН ) 2.37 С Н Тр 126 С тр кг =. 0,35 (этилацетат:гексан т 6:4) Н-С„Н 2.39 Тр Rf. = 0,45 (толуол: этилапетат 6:4) т,пл, 58-60 С С Н -С (СН Э ) -СН -СН вЂ” СН Тр 2.40 + — триазол-1-ил, ++- имидазол-1-ил, +"+- диастереомерная смесь, разделенная при помоци ТСХ. Диастереомер R : Rf = О (этилацетат:гексан 6:4) т.пл. 91-92 С, l Таблица 3 ЕС 90 Стандарт Стандарт Соединение Опыт. Грибок/растение Erysiphe/ячмень 6 2,3. 2 2 2 2 Uncinula/âHHîãðàä Puccinia gram/ паеница P0ccinia trit/ пшеница изо-СЭН изо-С ЗН7 изо-С 3 Н7 трет-С Н9 1 2 2 2 4 2 6 2 8 3 1400506 Таблица 4 ЕС 90 Соединение Пример Опыт 2 3 3.33 2 37 . 2 39 .2 40 Грибок/растение Erysiphe/огурцы Podosphaera/ÿáëîíè Erysiphe/ïøåHèöû 10 с1 с1 30 9 с1 Uncinula/âèHîãðaä 10 с1 Uromyces/áoáû Puccinia trit/ïøåíèöà с1 22 Составитель Г.Коннова Техред Л.Сердюкова Редактор Ю.Середа Корректор В.Бутяга Подписное Заказ 2680/58 Тираж 370 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие,.r. Ужгород, ул, Проектная, 4
