2-оксо-4-(о-дифторметилтиофенил)-5-метоксикарбонил-6-метил- 1,2,3,4-тетрагидропиримидин, обладающий коронарорасширяющим действием

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2-оксо-4-(о-дифторметилтиофенил)- -5-метоксикарбонил-6-метил-1,2,3,4- -тетрагидропиримидину (I), которьш обладает коронарорасширяющей активностью и может найти применение в биологии и медицине. Для выявления лучшей активности среди соединений указанного класса было получено новое соединение I. Его синтез ведут из о-дифторметилтиобензальдегида, метилового эфира ацетоуксусной кислоты, мочевины в среде этанола в присутствии НС1. Выход 52,1%, т.пл. 212- . Испытания соединения I показывают , что он проявляет лучшее по продолжительности (в 10 раз) коронарорасширяющее действие, чем папаверин, при меньшей (в/- 11 раз) токсичности и высокой активности (в 150 раз). 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3961946/31-04 (2%) 26.07.85 (46) 30.10.88. Бюл. Р 40 (71) Институт органического синтеза

АН ЛатвССР и Институт органической химии АЙ УССР (72) В.В.Кастрон, Р.О.Витолинь, Е.ЛеХанина, Г.Я.Дубур, А.А.Кименис, Н.В.Кондратенко, В.И.Попов, Л.N.ßãóпольский и А.А.Коломейцев (53) 547.854.3(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. M.: Медицина, 1984. т. t, с. 429 и 447. (54) 2-ОКСО-4-(о-ДИФТОРМЕТИЛТИОФЕНИЛ)-5-МЕТОКСИКАРБОИИЛ-6-МЕТИЛ-1,2, 3,4-ТЕТР ГИДРОПИРИМИДИН, ОБЛАДАИЩИЙ

КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности

„„Я0„„1433958 А 1 цд 4 С 07 D 239/22, А 61 К 31/505 к 2-оксо-4-(о-дифторметилтиофенил)-

-5-метоксикарбонил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидину (I), который обладает коронарорасширяющей активностью и может найти применение в биологии и медицине. Для выявления лучшей активности среди соединений указанного класса было получено новое соединение I. Fro синтез ведут из о-дифторметилтиобензальдегида, метилового эфира ацетоуксусной кислоты, мочевины в среде этанола в присутствии НС1. Выход 52, 17., т.пл. 212214 C. Испытания соединения I показывают, что он проявляет лучшее по продолжительности (в 10 раз) коронарорасширяющее действие, чем папаверин, нри меньшей (в 11 раз) токсичности и высокой активности (в 150 раз).

1 табл.

1433958

Изобретение относится к новому биологически активному соединению 2-оксо-4-(о-дифторметилтиофенил)-5.!-метоксикарбонил-Ь-метил-1,2,3,4-тет- 5 рагидропиримидину, обладающему коро.нарорасширяющей активностью и низкой токсичностью, которое может найти

;применение в биологии и медицине.

Цель изобретения — поиск новых со- 10 единений в ряду пиримидина, обладающих низкой токсичностью и более высокой коронарорасширяющий активнос" тью.

Пример. 2"Оксо-4-(о-дифторме- 15 тилтиофенил)-5-метоксикарбонил-6-метил-1,2,3,4-тетрагицропиримицин (I).

1,7 r (0,001 моль) о-дифторметилтиобензальдегида, 1,17 г (0,001 моль) метилового эфира ацетоуксусной кис- 20 лоты, 0,6 r (0,001 моль) мочевины растворяют в 10 мл этанола, прибав-, ляют 5 капель концентрированной соляной кислоты и оставляют на ночь, Осаок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,7 r

j(52 > i X) т. пл. 212-214 С, Rf. О, 77 (ацетон-гексан, 1:1) .

УФ спектр 3 макс нм (lpE) 227 (3, 98), 291 (9, 78) . 30

ИК-спектр, см ": 3229, 3102, 1710, 1700, 1664, 1650.

Спектр IIMP, с, м.д . CDCIЗ. 2,42 с (6-CH ); 3,54с (ОСН,); 5,47 с (NH); 6,1 д (4-Н), 6,36т (СНР2) .Т = 57 Гц;

l7,42м (ArH); 7,9с /(NH) .

Найдено, %: С 50,85; Н 4,66; !

Pl 8,26.

С <4Hù 11203 2 >

Вычислено, %: С 51,21; Н 4.30, N 8,53.

Фармакологическое изучение 2-оксо-4-(о-дифторметилтиофенил) -5-метоксикарбонип-б-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина (I) проведено в сравне- 45 нии с известными, широко применяемыми в клинике препаратами папаверином и

:коринфаром (нифедипином).

В опытах на наркотизированных собаках с открытой грудной полостью и 50 записью кровотока в нисходящей ветви левой коронарной артерии установлено, что соединение I, начиная с дозы 1

1 мкг/кг внутривенно, увеличивает кровоток в сосудах на 15-23% в течение 8-10 мин (таблица). Увеличение дозы до 0,01-0, 1 мг/кг (внутривенно) соответственно увеличивало коронарный кровоток (на 79-107% в течение 2560 мин). Эти дозы соединения I не изменяли системного артериального дав ления и минутный объем сердца. По силе коронарорасширяющего действия исследуемое соединение имеет примерно такую же активность, как препарат коринфар. При сравнении доз, вызывающих увеличение коронарного кровотока на 50%, видно, что соединение Х превосходит по активности папаверин в

150 раз. Кроме того, исследованное соединение превосходит известные препараты по продолжительности действия: коринфар в 1,7 раза, а папаверин бо- лее чем в 10 раз, Б опытах на спонтанно-гипертензивных крысах (СГК) линии Окамото-Аоки соединение I в дозе 10 мг/кг в желудок при одноразовом введении вызывал небольшое (на 8%) снижение систоли-ческого артериального давления.

Острую токсичность исследовали в опытах на белых мышах. Введение оединения I в дозе 2000 мг/кг внутрибрюшинно не вызывало смертельных исходов в течение срока наблюдения (2 недели) .

Проведенные фармакологические испытания показали, что предлагаемое соединение. существенно превосходит папаверин и.коринфар по коронарорасширяющей активности и практически нетоксично.

Формула из обретения

2-Оксо-4-(о-дифторметилтиофенил)—

-5-метоксикарбонил-б-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримкдин формулы

ЗСЩ

СООСН3 обладающий коронарорасширяющим действием.

1433958

Влияние соединения I на коронарный кроваток, системное артериальное давление и его острая токсичность

Увеличение коронарного кровотока в опытах на собаках

ИнСоединение

Доза, мг/кг

Доза, увелиГипотензивдекс широчиваюшая ко% продолжительность» мин ронарный логическровоток на

50% кого действия

Соединение I

0,006

2000 ЗЗЗЗЗЗ

60

Коринфар О, 01 78

0,06 0,007

185 26428 (1 19-287 ) Папав ерин О, 5 30

0,27 0,9 91 (82-100) 101

Составитель В.Волкова

Техред A.Êðàâ÷óê КоРРектоР С.Шекмар

Редактор Н.Киштулинец

Заказ 5515/27

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ултород» ул. Проектная, 4

0,001 19

0,01 79

0,1 107 ное действие, ЭД

3о мг/кг

ЛД-д, мг/кг внутрибрюшинно ты фармако