ОРИ ГКНТ СССР (46) 07.05.91. Бюл. Р 17 (21) 4346862/04 .(22) 21.12.87 (71) Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения AH СССР (72) Л.А.Балтина, В.А.Давыдова, Т.ГоТолстикова, IO.ИеМуринов, Д,Н.Лазарева, Ф.В.Шарипова и Г.А.Толстиков (53) 547„689„6(088,8) (56) Насыров Х.М., Лазарева Д.H. Изучение противовоспалительной активности производных глицирризиновой кислоты. вЂ” Фармакол. и таксикол., il980 43, 119 4, 399, (54) ТРИАМИДЫ ПЕНТААЦЕТИЛГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯ1(31151Е ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУ10 АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение относится к произ-. водным глицирризиновой кислоты, в частности к N-дипропилтриамиду и Nбензилтриамиду пентаацетилглицирриэиновой кислоты, обладающим противоИзобретение относится к новым стероидоподобным соединениям, конкретно к три-(дипропиламино)- или три-(М-бенэиламино)пентаацетилглнцирризнламидам общей фбрмулы воспалительной активностью. ЦельвЂ” создание новых малотоксичных соединений указанного класса с улучшенными фармакологическими свойствами.

Синтез целевых веществ ведут реакцией трихлорангидрида пентаацетилглициррйзиновой кислоты с дипропиламином или бензиламином в среде сухого диоксана. Выход N-днпропилтриамида

88Х3 т,пл. 18е-)90 С, брутто-формула С „ НН И О,д, выход N-бенэиптриамида 90Х9 т.пл, 164-166 С, брутто-формула С,. Нчъиъ098 Испытания показывают, что противовоспалительное дейст,вие указанных амидов в дозах

100 мг/кг аналогично действию воль" тарена в дозе 8 мг/кг и глицирриэиновой кислоты в дозе 100 мг/кг. Указанные амиды являются практически нетоксичными соединениями. в дозах

0,5-8 r/êã не наблюдается токсического действия и гибели животных.

2 табл. проявляющим противовоспалнтельную активность (2) 1-0-(((3(л 20i)) "(1,30-лиоисо30"(дипропиламнно)-18Р-олеан-12-енЗ-ил)1-2-0-()-0-2, 3,((-три-О-ацетил6-оксо-6-дезоксн-6-(дипропиламино)глюкопираноэил-К-Э-3,4-дн-О-ацетил6-оксо-6-деэокси-6-(днпропиламино)-глюкопираноэид;

3 149990 (22) )-0- {((Э)),20)))-I I 30-дноксо30-(N-бензиламино)-11-оксо-18 -олеан12-ен"3-ил111-2-0" -0-2,3,4-три-О-ацетил-6-оксо-6-дезокси-6-(N-бензилами- но)-глюкопиранозил-<-0"3,4-ди-О-ацетил-6-оксо-6-дезокси-6-(N-бензиламино)-глюкопиранозид.

Цель изобретения - выявление новых производных глицирризиновой, кис- 10 лоты с улучшенными ..ротивовоспалнтельиыми свойствами по равнению с вольтареном и глицирризиновой кислотой.

Предлагаются триамиды пентаацетилглицирризиновой кислоты указанных 15

Формул I и XI, проявляющие противовоспалительную активность, Амиды I u II относятся к.практи" чески нетоксичным веществам: при

° введении соединений в дозах 0,57 г/кг токсического эффекта и гибели животных не наблюдалось. Согласно

Поставлению Госкомитета стандартов

СМ СССР от 10,03.76 N 579.данные амиды можно отнести к IV классу мало» 25 опасных веществ, Пр 2тивовоспвллтальиое ДЕЙСТВИЕ амидов I u II изучено на двух моделях воспаления, вызванных каррагенииом и формалином, в сравнении с активностью широко применяемого в медицине эффективного антифлогистика вольтарена и структурного аналогавЂ” глицирриэиновой кислоты. установлено, то исследованные 35 соединения Е и II обладают выраженным противовоспалительным действием на обоих моделях воспаления.

Противовоспалительное действие амидов Е и П аналогично эффекту 40 вольтарена и глицирризиновой кислоты, но в отличие от последних данные соединения являются практически не" токсичными веществами.

Сущность изобретения иллюстриру- 45 ется следующими примерами.

Пример !. Методика испытаний противовоспалительной активности.

Противовоспалительная активность соединений I и ЕЕ изучена на мышах иа двух моделях воспаления, вызванных введением в апоневроз стопы зад" ней части лапки lg-ного раствора каррагенина и ЗЯ-ного раствора формалина, Предлагаемые соединения давали

)кивотным внутрь за 1 ч до воспроизведения воспаления и через 1 и 2 ч

2 4 после введения фло ro гена в доз е

100 мг/кг. Противовоспалительное дей.ствие амидов Е и II сравнивали с ак тивностью вольтарена и глицирризиноВоА кислоты, Антифлогистический эАфект соединеиич оценивали по проценту увеличения отека лапки. Результаты опытов приведены в табл. 1 н 2.

На модели Формалинового воспаления амиды I H II оказывают выраженное противовоспалительное действие, аналогичное действию вольтарена (р ( с; 0,002) и глицирризиновой кислоты.

На модели воспаления, вызванного каррагенином, антифлогистический эфФект изученных соединений I u II также аналогичен действию вольтарена (р CO 001), I

Пример 2. Методика получения амидов пентаацетилглицирризиновой кислоты I u II.

К 1,2 г трихлорангидрида пентаацетилглицирризиновой кислоты в

50 мл сухого диоксана добавляют

22л с) ежеперегнанного амина и кипятят с обратным холодильником ч.

Охлаждают смесь до комнатной температура н вливают при перемешивании в ледяную воду, подкисленную соляной кислотой до рН 2. Осадок отфильтровывают, проиивают холодной водой до нейтральной реакции и сзт))лт. Плученные амиды перекристаллизовывают из смеси хлороформа и гексана.

Амид Е вЂ” выход 1,14 г (887.); т.пл. 186-190„ (eQ> +68о (MeOH, с 0,26) ИК-спектр,ф, см: 36003300 (NH), 1740 (ОАс), 1640 (С О), !

230 (СО-N>, амид?Щ, 1040 (С-О-С). УФ-спектр) ф" »„" (lgg), нм: 247 (Зэ93),.3 ° 02 (Зэ52) е

Найдено, X: С 66,01; Н 8,40;

N 2,69

С » Ъ41 (0%

Вычислено, Х: С 66 39; Н 8,72;

Я Э,27.

Амид II - выход 1 б,г (907), т.пл. 164-166 С,I ðé) - +45 (МеОН), с0,22); R &,4 (бейзол! спирт =5:l, силуфол). ИК-спектр, 1, сй : 36003200 (NH), 1740 (ОАс), 1660 (С"-0), l54O (СОЙН), 1100-1050 (С-О-С), 750 (ph); уф-спектр, g 4I o„" (18 ), нм:

228 (4,24); 274 (3,61); 303 (3,76).

Найдено, Х: С 67,21; Н 7,39;

Я 3,03

«С 73 Нз НФф

149990"

Вычислено, 7: С 67,39; Н 1,22; к 3i23 сов, 0Ас АсО сн,-сн,-сн, сн -сн -сн

Кнсн саН где I. R>

II. К проявляющие противовоспалительную активность.

Таблица 1

Влияние амидов I u II на воспаление, вызванное формалином

Х увеличения отека, вызванного формалииом

Соединение До за, Количемг/кг ство животных

100

Амид I

Амид и

100

Глицирриэино- 100 вая кислота

Вольтарен 8

Контроль

Таблица 2

Влияние амидов I u II на воспаление, вызванное каррагеннном

Й увеличения отека, вызванного каррагенином

КоличеДоза, мг/кг

Соединение ство жн во тных

39,10+1,70

36,10+3,40

39,00+4,08

59,80+3,23

Контроль

Составитель И.Федосеева

Редактор Е,Хорниа Техред А.Кравчук

Корректор М.Максимивинег

Заказ 2298 Тираж 227 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ

113035, Москва, Ж-35,. Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Га.

Таким образом, предлагаемые соеди. нения обладают высокой протнвовоспалительной активностью н имеют незна чительную токсичность.

Формула изобретения

Триамиды пентаацетилглицирризиновой кислоты общей формулы

Амид I 100

Ад Р 100

Вольтарен " 8

42,60+2,89

40,5013,90

42,60+4,70

42э80+Зэ90

64,50+4,05 0,002

Г 0,002 (0,01 (0,02 а 0,ОО1 с 0,04 с 0,002

Триамиды пентаацетилглицирризиновой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность

Изобретение относится к производным глицирризиновой кислоты, в частности к (Зр, 20()-П ,з6-диоксо-30-(ХИНОЛИН-6-ИЛамино)-18А-олеан-12-ен-3-ил -2-П-(,3,4-три-0- ацетилглюкопирануронозил )-6t-D-3,4- ди-0-ацетилглюкопирануроноэиду овла дающему противовоспалительной и противоязвенной активностью Цель - создание нового более активного соединения указанного класса

Производные @ -амира-3-он-12-ен-28-овой кислоты, обладающие антибактериальной активностью по отношению к вас.suвrilis l- 2 и вас.cereus(var.аnтнrасоidеs)96 // 1325881

Изобретение относится к производным в(-амира-3-он-12-ен-28-овой кислоты общей формулы 1: % 1 соон R«t о где 1) R, ОН, R R4 Вг, Rj Н; 2) R, ОН, R, Br, Rj R3 H; 3) R, OH, R R R H; 4)

Способ получения 3-0-/ @ - @ -глюкуронпиранозил/- соясапогенола @ // 1190989

Способ получения пента-0-никотината глицирризиновой кислоты // 1069403

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения пента-О-никотината глицирризиновой кислоты формулы 1 представляющего интерес в качестве высокоактивного противовоспалительного средства

Способ получения рацемического 3-метилового эфира 18,d- бисгомоэстрадиола // 899573

Способ получения д-гомостероидов // 867316

Способ получения 3-метокси-18-нор13-этил- -гомо-1,3,5/10/8, 14-эстрапентаен-17а-она или 3-метокси-18-нор -гомо-1,3, 5/10/8,13-эстрапентаен17а-она // 722922

Производные d-гомо-8-азагонана, обладающие противовоспалительной, мембраностабилизирующей и антикоагуляционной активностью // 704083

Способ получения -гомостероидов или их 1,2- дегидропроизводных // 697054

Способ получения -гомостероидов // 689621

5-нитрофурфурилиденгидразид 5-бром-n-ацетилантраниловой кислоты, проявляющий анальгетическую и противостафилококковую активность // 1499890

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, р-частности к 5-нитрофурфурил1аденгидразиду 5-бром-Ы-ацетилантраниловой кислоты , проявляющему анальгетическую и противостафилококковую активность, что позволяет предполагать возможность его применения в медицине

Дихлоргидрат 2,4-бис-(п-трет-бутиланилино)-5-окси-6- метилпиримидина, обладающий анальгетической и противовоспалительной активностью // 1499883

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к дихлоргидрату 2,4-бис-(п-трет-бутиланилино)-5-окси-6-метилпиримидина, который обладает анальгетической и противовоспалительной активностью

Способ получения кристаллической формы моноэтаноламиновой соли n-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2н-1,2-бензотиазин-3- карбоксамида 1,1-диоксида-полиморфа @ // 1491339

Производные 2,3,4,9-тетрагидро-1н-карбазол-1-уксусной кислоты, проявляющие болеутоляющее и противовоспалительное действие и метиловый эфир 2,3,4,9-тетрагидро-1н-карбазол-1- уксусной кислоты как промежуточный продукт для синтеза производных 2,3,4,9-тетрагидро-1н-карбазол-1-уксусной кислоты, проявляющих болеутоляющее и противовоспалительное действие // 1482915

Способ получения триазолилхинолиновых производных или их солей присоединения кислот // 1477247

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению триазолилхинолиновых производных фор-лы @ , где R<SP POS="POST">1</SP> - H

Способ лечения острых неспецифических воспалительных заболеваний мягких тканей лица и шеи // 1438791

Аренсульфамиды 2-d(+)-глюкозилоксаминовой кислоты, обладающие анальгетической активностью // 1422617

Изобретение относится к амнно- cajtapaM, в частности к 3,5гдибром- 4-

Способ получения простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2- тиоэфиров, или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-n- оксидов (его варианты) // 1417796

2-аминотиазолиновые соли n-арилили n-(1-фенил-2,3- диметилпиразолон-5-ил-4)сукцинаминовой кислоты, обладающие анальгетической активностью // 1417423

Способ получения производных ароилбензофуран/тиофенил/уксусной или пропионовой кислоты или их сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей // 1409130