Способ получения n,n,n-триметил-2-оксиэтиламмоний-[1-этил-6- фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3- карбоксилата]

 

Изобретение относится к способу получения новой соли 1-этил-4-оксо-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (норфлоксацин) - N, N, N -триметил-2-оксиэтиламмоний-[1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата] (формулу см. в описании), обладающей антибактериальной активностью. Цель изобретения - получение новой соли норфлоксацина, обладающей лучшей растворимостью в воде, чем структурный аналог. Для этого 1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с водно-спиртовым раствором N, N, N -триметил-2-оксиэтиламмонийгидроксида. 2 табл.

СООЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ .

РЕСПУБЛИН с

А3 (i9i SU (ii) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ пО иЗОБР1=тениям и ОТИРыГиям

ПРИ ГКНТ СССР (2) ) 4027365/23-04 (22) 29.04.86 (3) ) ) 634/85 (32) 29.04.85 (33) HU (46) 07. 02. 90. Бюл. )1"- 5 (7) ) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT (HU) (72) Тамаш Сютш, Петер Сентмиклоши, Йожеф Лендьел, Иштван Хермец, Лелле Вашвари, Агнеш Хорват, Геза Керестури, Габор Ковач, Габор Хорват и Каталин Иармароши (HU) (53) 547 .861.3.07(088.8) (56) Европейский патент 11- 0049593, кл. С 07 D 215/56,.опублик. 1982.

Европейский патент )I- 0067666, кл. С 07 D 215/56, опублик. 1982.

Европейский патент 11 0084011, кл. С 07 D 215/56, опублик. 1983.

Изобретение относится к способу получения новой соли 1-этил-4-оксо-6-фтор-7-(1 -пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (Нор флоксацин)- N,N,N-триметил-2-оксиэтиламмоний-(1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата) формулы

Г СОО Ие3ЫСН СН ОН

l N 2 5 (т) (51)5 С 07 D 401/10// A 61 К 31/495

2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N,N,N-ТРИЖТИЛ-2-OKCH3THSIAY_#_OHHA-(1-ЭТИЛ-6-ФТОР-4-ОКСО-7-(I-ПИПЕРАЗИНИЛ)-1,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-3-КАРБОКСИЛАТА ) (57) Изобретение относится к cvoсобу получения новой соли 1 -этил-4-оксо-б-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты(Норфлоксацин) -N,N,N-триметил-2-оксиэтиламмоний-t1 — этил-6-фтор-4-оксо-1 †(1-пиперазинил)-1«4 дигидрохинолин-3-карбоксилата1, обладающей антибактериальной активностью.

Цель изобретения — получение новой соли норфлоксацина, обладающей лучшей растворимостью в воде, чем структурный аналог. Для этого 1 ýòèë-б-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту . подвергают взаимодействию с водноспиртовым раствором N„N,N-триметил †2-оксиэтиламмонийгидроксида.2 табл. где Me — СН, обладающей антибактериальной активностью.

Цель изобретения — получение новой соли норфлоксацина, обладающей лучшей растворимостью в воде.

Пример 1 . Получение N,N,N-триметил-2-оксиэтиламмоний-(1-этил.-6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-, -дигидрохинолин — 3-карбоксилата) .

В круглодонной стеклянной колбе емкостью 1000 мл 20 г 1-этил-4-оксо-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3 — карбоновой кислоты суспендируют в смеси 150 мл метанола с 50 мл

1542416 где Ме — -СН

Таблица 1

Способ к растворению ммоль/мл . .мг/мл

Соединение ммоль/мл мл/мл

Норфлоксацин

Гуанядинкарбонатяый комплекс

Соединение формулы

0,20

0,63

0,20

0,63

30,6

9,8

15,3

12,5

2360

753

2360, l 000 дистиллированной воды. Из капельной воронки при комнатной температуре и при постоянном перемешивании к суспензии прикапывают раствор 18 мл

N, N, N-триметил-2-оксиаммоний гидроксида (холин — основание в 50 -ном метаноле). Получается прозрачный, светло-желтый раствор. Водно-метанольный раствор концентрируют при !р использовании 40 С водяной бали в о вакууме. Таким образом полученный желтого цвета клейкий материал суспендируют в 200 мл ацетона и добавляют до кипения и при кипении прика- 15 пывают язопропанол (36 мл) до тех пор, пока суспензяи полностью не растворится. Раствор медленно охлаждают, выпавший в осадок материал отфильтровывают в вакууме на стеклянном фяльт- 20 ре С-4 и промывают. Мокрый вес после фильтрации 27,4 r.

Мокрое вещество высушивают в течение 20 ч в вакуум-эксикаторе над

Py0g. Сухой, вес 24,6 г, т.пл, 102- 25

104 С.

Для того, чтобы удалить остаточный изопропанол, вещество высушивают в течение 3 ч пря ?О С в сушильной шкафу.

Выход 23,9 r (90,4X), т.пл. 130- 30

l 32 С .

Вычислено,, С 59,56, Н 8,62, N l3,23, Г 4,49

С, Н„И О,F

Найдено, : 59, 72, 7, 54, 1 3, 36, 4,61.

Сравнение способности к растворению комплекса Норфтоксацина с гуанидинкарбонатом (2:1) и N„N,N-триметил-2-оксиэтиламмоний-(!-этил-6-фтор-4-оксо-7-(l-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата) в дистиллированной воде при 25 С дано в табл.!.

Пример 2. Минимальные подавляющие концентрации(М1С) против пере- численных в табл.2 штаммов установлены в нитротестах благодаря агаровому . диффузионному способу пря использовании метода серий разбавления.

Норфлоксацин применяют в диметилсульфоксиде, соль Норфлоксацина с ТНАв растворенной в воде форме.

Формула изобретения

Способ получения К,11,Н-триметил-2-ок сиз тиламмоний- (1- э тил-6-ф то р4-оксо-7- (! -пицеразинил) -1, 4-дигидрохинолин-3-карбоксила TaJ формулы о +

Г сОО иеД снгСн Он

I I

НЫ СгН5 отличающийся тем,что

1-этил-6-фтор-4-окса-7- (1-яиперазинил)-1,4-дигядрохинолин-З-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с водно-спиртовым раствором

N,N,N-тряметил-2-оксиэтяламйбний гидроксида.

1542416

Таблица 2

N1C значения, мкг/мл ..Соединение

Е.coli

0,25-0,5

0,25.П р и м е ч а н и е.. ТНА — N,N,N-триметил-2-оксиэтиламмоний.

:Редактор Н. Рогулич

Заказ 292

Тираж 332

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина, 1Р1

Норфлоксацин

Соль Норфлоксацина с ТНА

Pseudomonas .ggaphylococcus

aeruginosa aureus

0,25-0,5 0,5-0,75

0,06-0,25 0,25-0,5

Составитель Н. Капитонова

Техред Л. Олийнык Корректор М.,Кучерявая