Способ получения гидрохлоридов поли-4-аминопиррол-2- карбоксамидопроизводных

Авторы патента:

C07D207/34 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению гидрохлоридов поли-4-амино-пиррол-2-карбоксамидопроизводных ф-лы @ где N - 0,1 или 2

R-группа пропионамидина, диметил-аминопропила или 2-имидазола, при условии, что, когда N-1, R -не является группой пропионамидина, обладающих противовирусной и противоопухолевой активностью. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут реакцией соответствующего дигидрохлорида амина с этиленоксидом ф-лы @ с последующим хлорированием полученного при этом гидрохлорида 2-оксиэтиленамина. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)з С 07 D 207/34

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

С1- СН1СН1 N

С1- СН -СН3

1 Р-g-N-Q

СН3

Н Л.g-К-Ц

СН3

С1-СН -СН1 К

Cl-СН -СН3 (21) 4203699/23-04 (62) 4027809/23-04 (22) 26.11.87 (23) 15.07.86 (31) 8517922 (32) 16.07.85 (33) GB (46) 23.11.90. Бюл. N- 43 (71) Фармиталиа Карло Эрба, С. п.А, (IT) (72) Федерико Аркамоне, Никол Монджелли и Серджио Пенко (ГГ) (53) 547.749.07(088,8) (56) Nature, 1964, 203, р, 1064. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ ПОЛИ-4-АМИНОПИРРОЛ-2-КАРБОКСАМИДОПРОИЗВОДНЫХ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению гидрохлоридов поли-4-амино-пиррол-2-карбоксамидопроизводн ых ф-лы.Изобретение относится к области получения новых производных дистамицина

А1, а именно поли-4-аминопиррол-2-карбоксамидопроизводных общей формулы где и = 0,1 или 2;

R вЂ” группа пропионамидина, диметиламинопропила или 2-имидазола, при условии, что, когда п=1, R не является группой пропионамидина, в форме соли с хлористоводородной кислотой, обладающих противовирусной и противоопухолевой an.ивностью.

„„Я „„1609445 А3

3 где и вЂ” 0,1 или 2; R вЂ” группа пропионамидина, диметиламинопропила или 2-имидазола, при условии, что, когда п-1,R не является группой пропионамидина, обладающих противовирусной и противоопухолевой активностью. Цель вЂ” разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут реакцией соответствующего дигидрохлорида амина с этиленоксидом ф-лы; > / с .СН - Н

0 последующим хлорированием полученного при этом гидрохлорида 2-оксиэтиленамина.

1 табл.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. Гидрохлорид/3-(N-метил-4(-N-метил-4-нитропиррол-2-карбоксамидо) пиррол-2-карбоксамидо1-пропионамидина (900 мг), растворенный в 150 мл этанола, 75 мл воды и 9 мл 2н, соляной кислоты, гидрируют в аппарате Парра в течение

45 мин при давлении водорода 45 фунт/кв. дюйм при комнатной температуре над палладиевым катализатором (107,, на угле). Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме и получают 930 мг

1609445

1О

20 неочищенного дигидрохлорида ЯК-метил4-(-К-метил-4-аминопи ррол-2-ка рбоксамидо-)пиррол-2-карбоксамидо) пропионамидина. Остаток растворяют в метиловом спирте (60 мл), охлаждают до -20 С и обрабатывают с 12 мл этилен оксида. Через 15 мин дают повыситься температуре и смесь оставляют при комнатной температуре на ночь. Раствор выпаривают досуха и получают после хроматографии на $10, промытом соляной кислотой, 800 мг чистого гидрохлор и да Р-(К-метил-4-(-N-метил-4-(К,К-бис-(2оксиэтиламино))пиррол-2-карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо)-пропионамидина, Аналогично получают гидрохлорид, Nдеформил-К-(N-метил-4-(-N, N-бис-(2-оксиэтиламино))пиррол-2-карбоксамидо)-дистамицина А.

Пример 2, Перемешиваемый раствор г и д р о хл о р и да Р-(К-метил-4-(N-метил-4(N, N-бис-(2-оксизтила мин о))п и ррол-2-карбоксамидо)-пиррол-2-карбоксамидо)-пропионамидина (717 мг) в сухом пиридине (10 мл) охлаждают на ледяной бане, обрабатывают в атмосфере азота раствором метансульфонилхлорида в пиридине (1,27 моль, 2,7 мл) и перемешивают при 5 С в течение 45 мин, После охлаждения метиловым спиртом смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и выпаривают досуха, Сырой продукт хроматографируют на диоксиде кремния и получают 440 мг гидрохлорида

ЯК-метил-4-(N-метил-4-(К, N-бис-(2-хл орэтиламино))пиррол-2-ка рбоксамидо)-пи ррол-2-карбоксамидо)-пропионамидина.

Аналогично получают следующие сое. динения: гидрохлорид К-деформил-К-(К-мегил4-(N,N-бис-(2-хлорэтиламино))пиррол-2-карбоксамидо)дистамицина А; гидрохлорид N-деформил-N-(N-метил4-(К-метил-4-(N, N-бис-(2-хлор эти лам и но))пиррол-2-карбоксамидо)-пиррол-2-карбоксамидо)дистамицина А; гидрохлорид 3-(N-метил-4-I N-метил-4(N-метил-4-(N, N-бис-(2-хло рзтил а мино))п иррол-2-карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо) пропилдиметиламина;

P-(N-метил-4-(N-метил-4-(N-метил-4-(Nметил-4-(N, N-б и с-(2-хл о р эт ил а м и н о)) и и ррол-2-карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидопи1 рол-2-карбоксамидо)пиррол-2- карбо- ксамидо)атил-(2-имидазола))гидрохлорид;

P-N-метил-4-(N-метил-4-(К-метил-4-(Кметил-4-(N, N-бис-(2-хлорэтилами но)пи ррол-2-карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо) пиррол-2-ка рбоксамидо)пиррол-2-,ар25

55 боксамидо)этил-(2-(2-имидазолина)) гидрохлорид; гидрохлорид 3-(К-метил-4-(N-метил-4(N-метил-4-(N-метил-4-(К, N-бис-(2-хлорэтиламино))пиррол-2-карбоксамидо)пиррол-2карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо)пирр ол-2-карбоксамидо)пропилдиметиламина;

ЯК-метил-4-(К-метил-4-(К-метил-4-(Nметил-4-(К,N-бис-(2-хлорэтиламино))- пиррол-2-карбоксамидо)-пиррол-2- карбоксамидо)-пиррол-2-карбоксамидо)пиррол-2- карбоксамидо)этил(2-(3,4,5,6- тетрагидропиримидина))гидрохлорид.

Пример 3, Газообразный хлористый водород пробулькивают в этанольный раствор N-деформил-N-(К-метил-4-(N, N-бис-(2хлорэтиламино))-пиррол-2-ка рбоксамидо) дистамицина А (100 мг) при внешнем охлаждении на ванне льда с водой. Спустя полчаса осадок отфильтровывают в атмосфере азота и полученное твердое вещество сушат в вакууме с получением 80 мг N-деформил(N-метил-4-(N,N-бис-(2-хлорэтиламино)) пиррол-2-карбоксамидо)-дистамицина А гидрохлорида.

Предлагаемые соединения. проявляют значительную эффективность в подавлении репродуктивной активности патогенных вирусов и в защите клеток ткани от вирусной инфекции, Они проявляют активность против ДНК-вирусов, например вирусов лишая, вирусов простого лишая и опоясывающего лишая, и аденовирусов, а также против ретровирусов, например вирусов саркомы и лейкемии. Так, например, вирусы лишая, респираторно-синцитиальные вирусы испытывают в жидкой среде. Последовательные двукратные разбавления соединений от 200 до 1,5 мкг/мл распределяют (по два) в количестве 0,1 мл/лунку в 96 микропластинках с лунками для культуры ткани.

Суспензии клеток (2х10 кл/мл) вЂ” неза5 ра>кенных, для проверки питотоксичности, или зараженных в количестве приблизительно 5х10 TCI Dgp вируса/клетку были

-з сразу же добавлены в количестве 0,1 мл/лунку. После инкубации в течение 3 вЂ” 5 дн. при

37 С в атмосфере 5% СО2 культуру клеток оценивали путем микроскопического наблюдения и определяли максимальную толерантную дозу (МксТД), а также минимальную подавляющую концентрацию (МПК). МксТД вЂ” максимальная концентрация соединения, допускающая рост монослоев, аналогичный контрольным по плотности и морфологии. МПК вЂ” минимальная концентрация, при которой наблюдается понижение цитопатического действия по сравнению с инфицированными контрольными культурами.

1609445

N ц Ч

Ч-N-Q

91з о-сн;сн, н и-си;сн, Н

С-N-Д ц 0

15 41

СН3

0>4

СН,вЂ” С(-(2

Н н

С-M-P ! (4

С14

30 Н0-СН,- СН, N

НО-СН -CH) 1 1

СН3 (0

Ctl3 этиламино)пиррол-2-карбоксамидо)-пиррол-2-карбоксамидо)дистамицина А гидрохлорид;

FCE 24661: N-деформил-N-(N-метил-4 (N,N-бис вЂ” (2-хлорэтиламино)) пиррол-2-карбоксамидо)дистамицина А гидрохлорид;

FCE 25603: P-(N-метил-4-(К-метил-4-(МЛ-бис-(2-хлорэтиламино))пиррол-2-карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо)гпропионамидина гидрохлорид;

FCE 25550: хлоргидрат 3-(N-метил-4-(N-метил-4-(N-метил-4-(N-метил-4-(M,N-бис-(2-хлорэтиламино))-пи ррол-2-карбоксамидо)пиррол-2карбоксамидо) пиррол-2-карбоксамидо)пирролдиметиламина;

FCE 25486; хлоргидрат,В (N-метил-4-(N-метил-4 (N-метил-4-(N-метил-4-(N, К-бис-(2-хлорэтила ми но))п и ррол-2-кар бокса мидо)п и р рол-2-ка рбоксамидо)пиррол-2- карбоксамидо )этил-2-имидазола.

Соединения считались активными, если их показатель активности, вычисленный отношением МксТД/МП, был ) 2.

Соединения согласно изобретению также проявляют цитостатические свойства по отношению к опухолевым клеткам, в результате чего их можно использовать для подавления роста различных опухолей.

В таблице приведены данные активности некоторых соединений (I), обозначенных внутренним кодом, в сравнении с наиболее близким и изученным известным соединением вЂ” дистамицином А, Приведенные в таблице соединения испытаны на цитотоксичность (которая является выражением противоопухолевой активности) в отношении клеток лейкемии L

1210 мышей.

Клетки выделены из опухолей in vivo u поддерживались в клеточной культуре.

Клетки использовались до десятого цикла размножения. Цитотоксичность определялась подсчетом выживших клеток после 4 ч воздействия препарата и 48 ч роста в безлекарственной среде. Процент роста клеток в обработанных культурах сравнивали с контролем. Значения LDgo (дозы, ингибирующие 50% клеточного роста относительно контроля) рассчитывали по кривым зависимости доза вЂ” ответная реакция, Формула изобретения

Способ получения гидрохлоридов поли4-аминопиррол-2-карбоксамидопроизводных общей формулы где п = О, 1 или 2;

R вЂ” группа пропионамидина, диметиламинопропила или 2-имидазола, при усло10 вии, что, когда п=1, R не является группой пропионамидина, отличающийся тем, что дигидрохлорид амина общей формулы

20 где и и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с этиленоксидом формулы

25 с последующим хлорированием полученного при этом гидрохлорида 2-оксиэтиленамина общей формулы

35 где R имеют указанные значения.

Способ получения гидрохлоридов поли-4-аминопиррол-2- карбоксамидопроизводных

Способ получения гидрохлорида n-деформил-n [n,n -бис(2- хлорэтил)]дистамицина а // 1538893

Способ получения гидрохлоридов производных дистамицина а // 1535378

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению новых производных дистамицина А ф-лы @ где R - группа а) -CON(NO)R<SB POS="POST">4</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, незамещенный или замещенный галогеном или б)-CO(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-R<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">2</SB> - галоген, оксиранил, метилоксиранил, азиридинил, циклопропил M=0,1 или 2, в форме соли с хлористоводородной кислотой, обладающих противовирусной и противоопухолевой активностью

Способ получения производных дистамицина а или их гидрохлоридов // 1528316

Способ получения производных пиррола // 1493103

Способ получения 3-(2,2-дифторбензодиоксол-4-ил)-4- цианопиррола // 1491334

Способ получения 3-нитрозо-2,4-диметил-5-карбэтоксипиррола // 1310391

Изобретение относится к гетеро- : циклическим соединениям, в частности к получению 3-нитрозо-2 4-диметил-5- карбэтоксипиррола (НП), который может найти применение для синтеза красителей

Способ получения производных 3-хлор-1-формил-4- фенилпирролов // 1299504

Способ получения сложных этиловых эфиров 1-метил-или 1,4- диметил-1 @ -пиррол-2-уксусной кислоты // 1179921

Способ получения моно-или бис-(2-амино-3,4-дициано-1,5- замещенных)-пирролов // 1178746

Новые производные пиррола // 2109012

Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола // 2124015

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения воспалительных заболеваний, например астмы, артрита и аллергии; страха; депрессии; синдрома усталости; головной боли; боли; рака; синдрома раздражения кишечника, в том числе болезни Крона, слизистого колита и синдрома раздражения ободочной кишки; разбалансирования иммунной системы; инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); нейровырожденных заболеваний, например болезни Альцгеймера; желудочно-кишечных заболеваний; нарушений аппетита, например анорексии на нервной почве; стресса, вызванного кровотечением; симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств; вызванных стрессом психотических состояний и проблем оплодотворения, содержащим вышеуказанное соединение формулы I в эффективном для лечения указанных заболеваний количестве и фармацевтически приемлемый носитель

Способ получения 1-(алкоксиметил)пиррольных соединений // 2137758

Способы получения производных транс-6-[2-замещенный-пиррол- 1-ил)алкил]-пиран-2-она, их дигидроксисодержащих кислот и солей, гидрокси- или 1,3-диоксан или пирролсодержащие карбоновые кислоты в качестве промежуточных продуктов для получения указанных производных пиран-2-она // 2138497

Производные гуанидина, способ их получения, способ ингибирования na+/h+ - обмена в клетках // 2141946

Изобретение относится к новым производным гуанидина и к их фармацевтически приемлемым солям, применимым в качестве лекарственных средств

Средство на основе биологически активных уреидопроизводных для лечения инфекции, вызванной лентивирусом // 2142798

Изобретение относится к области медицины

Новый способ получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-(2r, 4r)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4- фенил-1-h-пи ррол-3- карбоновой кислоты // 2244714

Изобретение относится к новому способу получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, который заключается в превращении метилцианоацетата в целевой продукт в восемь или менее стадий

Способ получения аморфного аторвастатина // 2247113

Изобретение относится к новому способу получения аторвастатина, известного под химическим названием геми-кальциевая соль [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фенилами-но)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, в аморфной форме

Синтезы ряда ламеллариновых соединений и аналогов // 2250209

Способ получения аморфного аторвастатина кальция // 2255932

Изобретение относится к улучшенному способу получения аморфного аторвастатина кальция растворением сырого аторвастатина кальция при нагревании в низшем спирте, содержащем 2-4 углеродных атома, или в смеси таких спиртов и выделением выпавшего после охлаждения аморфного аторвастатина кальция