Амидофосфорные кислоты, обладающие бактерицидной активностью

 

Изобретение касается производных амидофосфорных кислот, в частности соединений общей формулы I СН2Х n-N02C6H4CHCHNHP(p)(OH)2 где X и Х(ОН или С1, обладающих бактерицидной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией PClgc (п-нитрофенил)-1,3- пропандиол-2-амином с последующим гидролизом с муравьиной или уксусной кислотой и превращением полученных |дихлорангидридов амидофосфорных кислот с помощью обработки 2 или 3 моль воды в среде ацетона в целевой продукт . Выход, %: т,пл.вС; брутто - ф-ла: а) 69; 184-186; CqH N207P; б) 63; 155-158; С,Н С1М206Р; в) 68; 162-163; С9Н, ClgNjOjP. Новые соединения , т.е. имеющие хлор, более активны ,чем соответствующая амндофосфорная кислота. Бактерицидный эффект наблюдается по отношению к золотистому стафилоккоку (80, 99,9 и 99,99% при воздействии 0,5%-ного раствора . препарата с 10, 30 и 60-минутной экспозицией воздействия). Кроме того, наблюдается выраженный антимикробный эффект по отношению к кишечной палочке . Токсичность ЛДзо выше 1000 мг/кг. 2 табл. (Л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

PECflYSЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

fl0 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 ,(21) 2579456/04 (22) 08, 12. 77 (46) 30.09.91. Бюл. Р 36 (71) Киевский научно-исследовательский институт эпидемиологии, микробиоло.гии и паразитологии (72) В.П.Рудавский, А.И.Христич, Н.К.Болелая, Е.Ф.Пакрьпп, Л.Д.Бойко, И.Л.Михно, В.В.Таран.и В.В.Цуцарин (53} 547. 26 1 18.07(088.8) (56) Мельников Н.Н. Химия и техноло, гия пестицидов. М.: Химия, 1975, с.436. Патент СССР Р 347975, кл. А 01 N 9/Зб, 1971 °

Патент СССР ? 355764, кл. А 01 N Я/36, 1971. (54) АМИДОФОСФОРНЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАКЩИЕ БАКТЕРИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение касается производных амидофосфорных кислот, в частности соединений общей формулы I

Снх !

" — N 0 > С gH HACH CHNHP (0) (ОН) 1

Х

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новым амидофосфорным кислотам общей формулы

Сн Х

I и-NO CgHgCHCHNHP(0)(OH)

Х1

„„SU ÄÄ 1680702 А1 (р1)5 С 07 F 9/22, А 01 N 57/26

2 где Х и Х» =ОН или С1, обладающих бактерицидной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель— создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией РС15с (n-нитрофенил)-1,Зпропандиол-2-амином с последующим гидролизом с муравьиной или уксусной кислотой и превращением полученных

l дихлорангидридов амидофосфорных кислот с помощью обработки 2 или 3 моль воды в среде ацетона в целевой продукт. Выход, Ж: т.пл. С; бруттоф-ла: a) 69; 184-186; С, H„>N О Р; б) 63; 155-158 СзН». C1N O Р; в) 68;

162-163; С Н»» С4 N205P. Йовые соединения, т.е. имеющие хлор, более активны,чем соответствующая амидофосфорная кислота. Бактерицидный эффект наблюдается по отношению к золотисто-му стафилоккоку (80, 99,9 и 99,99Х при воздействии 0,57.-ного раствора препарата с 10, 30 и 60-минутной экспозицией воздействия). Кроме того, наблюдается выраженный антимикробный эффект по отношению к кишечной палочке. Токсичность ЛД 0 Выше

1000 мг/кг. 2 табл. где Х и Х» — гидроксил или хлор, обладающим бактерицидной активностью,. которые могут найти применение в медицине.

Известно использование в качест" ве бактерицида хлорамина.

Из фосфорорганических соединений, обладанмцих бактерицидными свойствами, 1 680702

О 1О ll СХ

)р о Я

В 2

Поставленная цель достигается предлагаемыми соединениями формулы I обладающими бактерицидной активностью.

Предлагаемые амидофосфорные кисло10 ты получают из доступного и дешевого сырья — пятихлористого фосфора и продукта отхода производства при получении,левомицетина — 1-(и-нитрофенил)-1,3-пропандиол-2-амина. действием пятихлористого фосфора на 1-(n-нитрофенил)-1,3-пропандиол-2-амин получают трихлорфосфазоуглеводороды, которые с водой, муравьиной или уксусной кислотами дают дихлорангидриды амидофосфорных кислот, а последние с 2 моль воды в ацетоне превращаются в амидофосфорные кислоты (пример 1): Бф ! A@2()

A-но сбн снснжР(О1с1

2 6

Х, (. Н2Х !

- вй+ < мо с н снснмнР(о)(он

СНф и-Nо cgн@cноннpcl

m,о

Xg

CHgX ! — ноь+ п-то,e,н,снснннг(о) (он), — 50

Пример i. Получение 1-(и-нит= рофенил)-1,3-пропандиол-2-амидофосфорной кислоты.

В чашку Петри емкостью 50 мл помещают 0,01 r-моль дихлорангидрида

55 амидофосфорной кислоты в 15 мл ацетона. При постоянном перемешивании по" степенно прибавляют 0,02 г-моль воды..

Реакционную смесь оставляют стоять известны эфиры тиофосфорной кислоты общей формулы где R1 алкил С,1-С6, циклоалкил, низший алкил, замещенный хлором или фенил;

R< — метил или этил;

7 -. водород или галоген, а также диалкилцианфенилфосфаты общей формулы где R — метил или этил;

R — алкил С -С, У вЂ” водород или галоген.

Удобным способом получения амидофосфорных кислот является реакция

Белью из об ре т ения я вля е т ся из ыск а" ние новых фосфорорганических соединений, обладающих высокой бактерицидной активностью.,)

1 трихлорфосфазоуглеводородов с 3 моль воды в ацетоне (пример 2): на 24 ч при 20оС. Выделиво иеся . кристаллы Отсасывают,, сушат и кристаллизуют. Константы и выход продукта представлены в табл.1.

Пример 2. Получение i-(n-нит-. рофенил)-1-окси-3-хлорпропан-2-амидофосфорной кислоты.

В чашку Петри емкостью 50 мл помещают 0,01 г-моль трихлорфосфазоуглеб

Бактерицидный эффект по отношению к золотистому стафилококку при 10-мин воздействия на него 0,57-ного раствора препарата наступает в 99,997. случаев. Результаты испытаний представлены в табл.2

Амидофо .. ;с эные кислоты более ак— тивны по отнсшеним к кишечной палочке, чем к стафилококку, однако по своим антимикробным свойствам они менее эффективны, чем хлорамин (эталонный препарат), который в 0,5Х-ной концентрации при 10-минутной экспозиции вызывает 1007->. ую гибель кишечкой палочки и 99,99Х случаев гибели золотистого стаф::.лококка.

Таким образом, испытанные амидофосфорные кислоты обладают выраженными антимикробными свойствами по отношению с кишечной палочке и золотистому стафилококку.

В остром опыте по отношению к теплокровным исследуют токсичность

1-(г;нитрофенил)-1,3-пропандиол-2амидофосфорной кислоты. Определяют ее ЛД-50 дня белых мышей при пероральном введении водных растворов препарата в желудок животных.

В результате проведенных испытаний препарата на токсичность по отношению к теплокровным установлено, что ЦЦ-50 1-(n-нитрофенил)-1,3-пропандиол-2-амидофосфорной кислоты для белых мышей в остром опыте составляет 4960 568,67 мг на 1 кг веса животного.

Таким образом,, указанная амидофосфорная кислота по своей токсичности по отношению к белым мышам отно5 168070 водорода в 20 мл ацетона. При постоянном перемешивании постепенно прибавляют 0,03 г-моль воды. Реакционную смесь оставляют стоять на 24 ч при о 5

20 С. Выделившиеся кристаллы отсасывают, сушат и кристаллизуют. Выход

63Х Константы целевого продукта и

1-(n-нитрофенил)-1,3-дихлорпропан-2амидофосфорной кислоты, полученного аналогично, представлены в табл.1, Испытание антимикробных свойств препаратов производят методом обеззараживания батистовых тест-объектов и суспензионным методом. 15

Антимикробные свойства определяют по отношению к эталонным музейным штаммам кишечной палочки (штамм 1257) и золотистого стафилоккока (штамм 906) .

Опыты проводят без белковой и с на- 20 личием белковой нагрузки.

В результате исследований установлено, что 1-(n-нитрофенил)-1,3-пропандиол-2-амидофосфорная кислота в !

0,5 . -ной концентрации вызывает гибель. 25 кишечной палочки в 90,90 ; 99,907 ,и 99,99Х случаев при 10-, 30- и ! ,60-минутной экспозиции соответственно.

При этих же воздействиях препарата на золотистый стафилококк, последний погибает в 607, 70% и 807 случаев соответственно. Активность кислоты возрастает при замене атома водорода на атом хлора. Так, 1-(n-нитрофенил)-1-хлор-3-оксопропан-2-амидофосфорная кислота в 0,57-ной концентра35 ции при 10-минутной экспозиции вызывает гибель кишечной палочки в 99,907 случаев. При увеличении экспозиции до 30 и 60 мин воздействия препарата гибель Е.coli наступает в 99,99Х случаев. Бактерицидный эффект по отношенйю к золотистому стафилококку на-. блюдается в 807., 99,907. и 99,99% случаев при 10- 30- и 60-минутном возУ 45Формула из о брет ения действии на него 0,57.-ного раствора препарата. Наиболее выраженной

Амидофосфорные кислоты общей антимикробной активностью обладает рмулы

1-(п-нитрофенил)-1,3-дихлорпропан-22

I амидофосфорная кислота. Этот препарат 50 и-МО С Н вЂ” СНСН%1Р(О) (OH) в 0,5Х-ной концентрации при 10-минут2 б 4 ной экспозиции вызывает гибель кишечной палочки в 99,99Х случаев, а при

30-минутной экспозиции — 1007 гибель. сится к разряду малоток сичных препаратов, ее ЛД-50 для теплокровных выше 1000 мг на 1 кг веса животного. где Х и Х,1 — гидроксил или хлор, обладающие бактерицидной активностью.

* 1680702

Таблица1 рутто-формула Вычислено, Х

Найдено, Х

Соединения

Температура плавления, С

Выход, Ж

N 9,58! . и-NOgC6H4CH(ОН) СН(СН ОН) NHP (О) (ОН) 69

184" 186

С Нц Нео экв.2,00

2 и-НО С-Н СН(ОН)СН(СН g CI) NHP(O) (OH)g 63 155-158

С Н CIN O

3, и-NO

N 9,0 экв. 2,0

С Ни CIgN205P

1 62-1 63

j Н р и м е ч а н и е. Амидофосфорные кислоты кристаллиэуются в виде приэм иэ ацетона.

Та блица 2

Эффективность действия препаратов,Х, при экспозиции, мин

Концентрация, %

Соединение

Золотистый стафилококк

1 f«

Кишечная палочка зо (60 . 10

10

99,99 60,0

99,99 80,0

100,0 99,99

80,0

99,99

99,99

70,0, 99,90

99,99

99,90

99,99

100,0

90, 90

99,90

99,99

0 5

0,5

0,5

100,0 99,99 99,99 99,99

1009 0

100,0

0,5

Корректор Т.Малец

Техред N..Ìîðãåíòàë

Редактор М.Циткина

Заказ 3282 Тираж Подписное

БЙИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.уигород, ул. Гагарина, 101

2

Хлорамин (эталон) N 9,21

8,74 экв.

2, 14

1,96

С1 11,2 .

10,9

N 8,63

8,91 экв. 2,07

2,04

Cl 21,0

20,7

N 8,64

8,22

P 9,3

8,97:, экв.2,03

2,10

Cl 21,5

N 8,48

Р 9,42

: экв.2,00